CN104719910B - 具有热稳定性的egcg固体分散体组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供EGCG与糖醇类物质的固体分散体组合物，所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇、糊精、环糊精、羟丙基‑β‑环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙，并且糖醇类物质与EGCG以重量比为(12～80):1的比例组合，本发明还提供该固体分散体的制备方法和在制备不同剂型的制剂组合物中的应用；本发明固体分散体组合物有效提高了EGCG的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种健康品组合物，及其制备方法和应用，具体是EGCG的固体分散体的组合物，以及其制备方法和应用。本发明所述的健康品组合物，包括但不限于药物、营养健康品、医用食品、特殊膳食、保健食品或功能食品、普通食品等。
背景技术
EGCG，即表没食子儿茶素没食子酸酯，结构式如下，
，
EGCG是从绿茶中提取、分离得到的一种天然化合物，是茶多酚中最高效的活性单体成分，具有良好的安全性和广泛的生理活性作用，研究表明，EGCG具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、调节免疫、抗自由基损害、抗氧化、抗氧化应激、抗血栓形成、抗动脉硬化、保护神经系统、抗血管增生、保护心脑血管以及抗炎作用，对于人体健康十分重要。
然而，不利的是，EGCG的稳定性较差，易受到温度、水、pH等因素的影响，尤其在液体环境中存放7天，其水解/降解率达到17%以上，即使在固体状态下，虽然稳定性相对会提高，但是对于温度较敏感，会在热环境下逐步降解，严重影响产品品质和EGCG制剂/产品的开发，对于产品的制备、储存、流通等带来严重不良影响。
发明人在进一步的研究后发现，EGCG再固体状态下，对于热的不稳定性源自于固体粉末中自身含有少量的水或游离于空气中的水吸附在EGCG分子上，在热环境下，加速了EGCG的水解反应进程，因此，抑制EGCG在固体状态(如颗粒、粉末)下水解反应，是保护其稳定性的重要手段。
发明内容
发明人惊喜地发现，由于EGCG分子结构中含有较多的羟基，当EGCG与糖醇类物质混合时，EGCG分子会与糖醇类物质的分子形成氢键，具有分子间的范德华力，提高了EGCG的热稳定性；
即便如此，EGCG与糖醇类物质的混合体系所能提高EGCG的热稳定性程度，有时也较难达到制剂或产品在长期存放并保证产品质量的要求，因此发明人通过进一步创造性的研究发现，当EGCG与糖醇类物质达到一定配比的比例而形成混合体系，尤其是糖醇类物质与EGCG的重量配比大于12:1时，EGCG分子会被大量的糖醇类物质“淹没”或包围起来，糖醇类物质会分散作用于EGCG分子上的热能量，把热的能量作用从EGCG分子上疏导开来，从而提高了进一步提高了EGCG对热的稳定性。通过上述两方面的作用，能很好的提高EGCG的热稳定性。
基于以上的研究和实践,本发明提供了以下方面的技术内容:
第一方面,提供了EGCG与糖醇类物质的固体分散体、及其制备方法,组合物应用及制备；
第二方面,提供了一种EGCG与糖醇类物质和其它药用载体的固体分散体,以及它的制备方法、应用。
本发明所述EGCG的“固体分散体”是指将EGCG高度均匀分散于固体载体(分散体材料)，例如糖醇类物质中形成的一种以固体形式存在的分散系统,或者由分散系统进一步制成固体制剂的分散系统,后者如颗粒剂、粉剂；其目的是将EGCG与糖醇类物质充分接触、混合和分散。
第一方面,本发明的目的是提供一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体组合物，所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙，并且糖醇类物质与EGCG以重量比为(12～80):1的比例组合；
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～80):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～75):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～70):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～65):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(35～60):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(40～55):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～60):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～55):1的比例组合，
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优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～45):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(50～80):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(55～75):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(60～70):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～50):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～45):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～40):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～35):1的比例组合；
具体的，例如优选糖醇类物质与EGCG以重量比为12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1或80:1等比例组合。
本发明还提供了EGCG与糖醇类物质的固体分散体的三种制备方法：
方法一.干混法，该方法包括:分别取EGCG和糖醇类物质,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、烘干、整粒，视需要可进一步粉碎，而得到固体分散体,其中所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙；
方法二.湿法制粒法,该方法包括:将EGCG溶解于乙醇或乙醇-水溶液，将该溶液均匀喷洒于糖醇类物质，进行湿法制粒，制软材、制粒、干燥、整粒，视需要可进一步粉碎，即得到固体分散体,其中所述所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙；
方法三.溶剂法,该方法包括:取EGCG和糖醇类物质,加入溶剂,搅拌使EGCG和糖醇类物质溶解或分散于溶剂中,混合均匀后从该混合物中除去溶剂,并干燥、粉碎而得到固体分散体,其中所述所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙；所述溶剂选自乙醇、水(例如蒸馏水或纯化水)或乙醇水溶液。在上述制备中,除去溶剂和干燥的方法可采取旋转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干中的一种或几种。
本发明上述的制备方法均能将EGCG与所述糖醇类物质均匀分散,所得到的固体分散体,是高度分散的固体粉末或颗粒,EGCG高度分散在糖醇类物质中,在糖醇类物质的共混分散的状态下,GCG分子会与糖醇类物质的分子形成氢键，具有分子间的范德华力，提高了EGCG的热稳定性，另外，糖醇类物质与EGCG的重量配比大于12:1时，EGCG分子会被大量的糖醇类物质“淹没”或包围起来，糖醇类物质会分散作用于EGCG分子上的热能量，把热的能量作用从EGCG分子上疏导开来，从而提高了进一步提高了EGCG对热的稳定性。
本发明提供可以通过任意合适的途径给药本发明所述的EGCG与糖醇类物质的固体分散体,但通常通过口服途径。为了进行这类应用,EGCG与糖醇类物质的固体分散体可以通过添加适宜的药用载体制备为药剂学上可接受的任何药物剂型,不过,该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
进一步的，本发明还提供了上述EGCG与糖醇类物质的固体分散体的用途，即上述EGCG与糖醇类物质的固体分散体在制备不同剂型的制剂组合物中的应用。
第二方面,提供了一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体和其它药用载体的固体分散体组合物,以及它的制备方法；所述组合物的药物剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型；其中所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙，并且糖醇类物质与EGCG以重量比为(12～80):1的比例组合；
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～80):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～75):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～70):1的比例组合，
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优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～40):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～35):1的比例组合，
具体的，例如优选糖醇类物质与EGCG以重量比为12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1或80:1等比例组合；并且进一步的，使用相应的药用载体或辅料，采用不同的制备工艺可制成不同的复方药物制剂。应当理解的，复方制剂是指将EGCG与糖醇类物质的固体分散体作为药物活性成份而制成单独的制剂，可以是药剂学上能够接受的任何药物剂型，优选口服制剂，例如颗粒剂、粉剂、干混悬剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片，等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、干糖浆剂、散剂、口服溶液剂、口服混悬液、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，等等；也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的口服溶液剂、片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)。
通常可以以EGCG与糖醇类物质的固体分散体形式给予药物组合的活性组分，但优选以药用组合物形式给予。本发明药用组合物包含EGCG与糖醇类物质的固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的本发明的药物组合。这些载体必须是可接受的，即可与配方的其它组分相容，并对其接受者无毒；使用相应的、不同的药用载体和制备工艺，可以将本发明药物组合物制成不同的药物剂型。本领域内的技术人员可以理解到的是，这些药用载体是为了便于生产加工成各种剂型、确保药物的安全、有效与稳定等因素，以及根据不同的药物剂型和药物自身的理化性质来选用的。药用载体的选择使用是本发明领域内的技术人员熟知和显而易见的。
应当理解，对于口服剂，按照本领域熟知的方法，通常根据不同的药剂来选用或组合使用的药用载体，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、甘露醇、植脂末、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、氯化钠、山梨醇、葡萄糖、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、抗性糊精、果糖、水、丙二醇、甘油、环糊精、羟丙基-β-环糊精及其衍生物、咖啡、奶粉、植物蛋白粉，等等；对于口服固体制剂，还可以选择性的包括粘合剂，例如聚维酮( 聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、十二烷基硫酸钠，等等；还可选择性的包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，等等；还可选择性的包括表面活性剂或助溶剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80，等等；还可包括pH 值调节剂或缓冲剂或助溶剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、乳酸、碳酸钠、氢氧化钠，碱性有机化合物，如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇，等等；还可选择性的包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可选择性的包括稳定剂和抗氧剂，例如金属络合剂选用乙二胺四乙酸及其盐(依地酸钙钠、依地酸二钠) 等、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可选择性的包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(肠溶包衣材料)，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还可选择性的包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80 ；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。
本发明申请中，“组合物”是指EGCG与其它化学成分，例如生理上/药学上可接受的载体或赋形剂形成的混合物，药物组合物的目的是有利于药物的施用、携带、保存；这里所说的“给药”是指为了预防或者治疗疾病而向有机体（包括患者或健康人群）投送所述的化EGCG或其固体分散体。
进一步的，本发明还提供了含有EGCG与糖醇类物质的固体分散体的药物组合物的制备方法，它包括将EGCG与糖醇类物质的固体分散体和药学上可接受的药用载体混合而制成药剂学上可接受的任何药物制剂，例如EGCG与糖醇类物质的固体分散体和药用载体干粉混合、干法制粒混合(干法制粒机处理)、湿法制粒混合(以水或乙醇溶液湿法制粒)、液态或半固态混合(如软胶囊剂的内容物、滴丸滴液混合) 等，优选的药物剂型是颗粒剂、干混悬剂、片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、软胶囊剂、丸剂、微丸剂(包括肠溶微丸)、滴丸剂、以及口服的速释或缓释或控释等剂型，也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型,例如口服的分散片、缓释片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、胞腾颗粒,等等。特别地,按本领域已知方法制备,优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓控释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、口服溶液剂等。
优选的，本发明提供一种含有EGCG与糖醇类物质的固体分散体的颗粒剂，所述糖醇类物质与EGCG以重量比为(12～80):1的比例组合；
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～80):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～75):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～70):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～65):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(35～60):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(40～55):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～60):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～55):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～50):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～45):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(50～80):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(55～75):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(60～70):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(15～50):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(20～45):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(25～40):1的比例组合，
优选糖醇类物质与EGCG以重量比为(30～35):1的比例组合；
具体的，例如优选糖醇类物质与EGCG以重量比为12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1或80:1等比例组合；
其中所述所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、固体聚乙二醇（例如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-12000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-2000等）、糊精、环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙；
进一步的，其制备方法包括：将糖醇类物质分别过80目筛，优选过100目，按处方量称取后，混合均匀，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选溶解于75%乙醇溶液，将该溶液均匀喷洒于糖醇类物质的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：取EGCG、糖醇类物质,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
现已发现，本发明EGCG与糖醇类物质的固体分散体，通过两方面的因素提高EGCG的稳定性，一方面是EGCG与本发明所述的糖醇类物形成分子间氢键的范德华力，提高了EGCG的热稳定性，另一方面是EGCG与糖醇类物质达到一定配比的比例而形成混合体系，尤其是糖醇类物质与EGCG的重量配比大于12:1时，EGCG分子会被大量的糖醇类物质“淹没”或包围起来，糖醇类物质会分散作用于EGCG分子上的热能量，把热的能量作用从EGCG分子上疏导开来，从而提高了进一步提高了EGCG对热的稳定性。通过上述两方面的作用，能很好的提高EGCG的热稳定性；另外，本发明糖醇类物质与EGCG形成固体分散体，还能改善组合物在口服时EGCD带来的苦涩味，提高使用的适从性。
发明人通过实验研究，设计了对于EGCG纯粉末、糖醇类物质与EGCG分别按照重量配比为1:1、3:1、7:1、10:1、12:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1的比例制成固体分散体，每种固体分散体分别取样8个(n=8)，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，含量下降值越小，说明稳定性越高，数据用统计学软件处理，实验结果发现：1、EGCG与糖醇类物质的固体分散体中的EGCG的稳定性高于EGCG纯粉末，并且随着糖醇类物质与EGCG重量配比的增大，稳定性提高越明显；2、当糖醇类物质与EGCG的重量配比大于或等于12:1时，稳定性的提高显著高于糖醇类物质与EGCG的重量配为10:1时的固体分散体，且具有显著性差异（p<0.05）；3、并且当糖醇类物质与EGCG的重量配接近80:1时，其稳定性的提高幅度曲线趋于平缓，预示着当糖醇类物质与EGCG的重量配比大于80:1时，其稳定性基本不再提高。
以上研究，体现出本发明的创造性，这对于将EGCG在其制剂的制备、储存、流通等环节非常重要，对于产品质量或品质的提高十分有利。
具体实施方式 在本发明的实施过程中,本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明的应用等做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～10%，优选为3%，
果糖或木糖醇 90%～99%，优选为果糖97%；
其制备方法包括：将果糖或木糖醇分别过80目筛，优选过100目，按处方量称取，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于果糖或木糖醇中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、果糖或木糖醇,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为空白对照品，以及将果糖与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表1。
表1稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.50% |
| 参照品 | 1.79% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例2、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～10%，优选为2.5%，
低聚果糖 90%～99%，优选为97.5%；
其制备方法包括：将低聚果糖过80目筛，优选过100目，按处方量称取，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于低聚果糖中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、低聚果糖,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂，另外低聚果糖还具有一定的功能性，例如改善肠道菌群。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对空白照品，以及将低聚果糖与EGCG按照重量比为5:1配比用且相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表2。
表2稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.41% |
| 参照品 | 1.55% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对空白照样品和参照品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例3、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～5%，优选为盐2%，
低聚甘露糖或低聚木糖 5%～25%，优选为低聚甘露糖10%,
山梨糖醇 70%～94%，优选为88%；
其制备方法包括：将低聚甘露糖或低聚木糖、山梨糖醇分别过80目筛，优选过100目，混合均匀，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于低聚甘露糖或低聚木糖与山梨糖醇的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、低聚甘露糖或低聚木糖、山梨糖醇,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂，另外低聚甘露糖或低聚木糖还具有一定的功能性，例如改善肠道菌群。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对照品，以及按照本实施例中优选处方量的低聚甘露糖和山梨糖醇配比的混合物与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表3。
表3稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.44% |
| 参照品 | 1.60% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例4、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～6%，优选为3%，
异麦芽酮糖醇 85%～96%，优选为92%,
羧甲基淀粉钠 3%～10%，优选为5%；
其制备方法包括：将异麦芽酮糖醇、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，优选过100目，混合均匀，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于异麦芽酮糖醇与羧甲基淀粉钠的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、异麦芽酮糖醇、羧甲基淀粉钠,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对照品，以及按照本实施例中优选处方量配比的异麦芽酮糖醇和羧甲基淀粉钠的混合物与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表4。
表4稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.51% |
| 参照品 | 1.72% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例5、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 2%～10%，优选为6%，
蔗糖或葡萄糖 75%～95%，优选为蔗糖89%,
淀粉 2%～8%，优选为2%,
羧甲基淀粉钠 3%～10%，优选为3%；
其制备方法包括：将EGCG、蔗糖或葡萄糖、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，优选过100目，按处方量称取后，等量递增混合均匀，另将淀粉用纯化水制成淀粉浆，将该淀粉浆加入EGCG、蔗糖或葡萄糖、羧甲基淀粉钠的混合粉末中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥，整粒，装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：分别取EGCG、蔗糖或葡萄糖、淀粉、羧甲基淀粉钠,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对照品，以及按照本实施例中优选处方量配比的蔗糖、淀粉和羧甲基淀粉钠的混合物与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表5。
表5稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.62% |
| 参照品 | 1.83% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例6、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～10%，优选为2%，
甘露醇 45%～65%，优选为55%,
乳糖 35%～55%，优选为43%；
其制备方法包括：将甘露醇、乳糖分别过80目筛，优选过100目，按处方量称取后，混合均匀，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选溶解于75%乙醇溶液，将该溶液均匀喷洒于甘露醇与乳糖的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、甘露醇、乳糖,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对照品，以及按照本实施例中优选处方量配比的甘露醇和乳糖的混合物与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表6。
表6稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.57% |
| 参照品 | 1.73% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
实施例7、EGCG与糖醇类物质的固体分散体及其制备
处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 1%～5%，优选为盐3%，
聚乙二醇-4000 5%～25%，优选为10%,
山梨糖醇 70%～94%，优选为88%；
其制备方法包括：将聚乙二醇-4000、山梨糖醇分别过80目筛，优选过100目，混合均匀，另将EGCG溶解于乙醇-水溶液，优选75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于聚乙二醇-4000与山梨糖醇的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得；
或者，其制备方法包括：称取EGCG、聚乙二醇-4000、山梨糖醇,分别粉碎过80目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、45～70℃干燥、整粒，包装或装袋，密封，即得。
进一步的，视需要可将本实施例中的固体分散体制备为片剂，或灌装于空心胶囊壳中制成胶囊剂，另外聚乙二醇-4000还具有一定的功能性，例如改善便秘。
稳定性试验：取本实施例中的优选处方制得的固体分散体，另取EGCG纯粉末作为对照品，以及按照本实施例中优选处方量的聚乙二醇-4000和山梨糖醇配比的混合物与EGCG按照重量比为5:1配比且用相同方法制得的固体分散体作为参照品，每种样品各取样8个(n=8)，检测的数据结果取平均值，通过稳定性加速试验(在40℃、湿度75%条件下)放置2个月，取样检测，采用HPLC法检测各样品中EGCG的含量，并将结果与0天比较，得出2个月时间点EGCG的含量下降值，数据用统计学软件处理；检测方法：采用高效液相色谱法测定含量，以0.1磷酸和乙腈作为流动相，进样量20μL，柱温28℃，检测波长273nm，保留时间大于7min。试验结果见表7。
表7稳定性试验结果
| 样品（n=8，取平均值） | EGCG含量下降值 |
| 本实施例固体分散体 | 0.46% |
| 参照品 | 1.59% |
| 空白对照品 | 2.13% |
结果表明，本实施例制得的固体分散体，其EGCG的含量下降值低于对参照品和空白照样品，并且具有显著差异性，体现出本发明EGCG的固体分散体组合物具有显著的稳定性。
Claims (6)
1.一种EGCG与果糖的固体分散体组合物，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 3%，
果糖 97%；
其制备方法包括：将果糖过80目筛，按处方量称取，另将EGCG溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于果糖中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥，整粒，包装或装袋，密封，即得。
2.一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 2.5%，
低聚果糖 97.5%；
其制备方法包括：将低聚果糖过80目筛，按处方量称取，另将EGCG溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于低聚果糖中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得。
3.一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 2%，
低聚甘露糖 10%,
山梨糖醇 88%；
其制备方法包括：将低聚甘露糖、山梨糖醇分别过80目筛，混合均匀，另将EGCG溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于低聚甘露糖与山梨糖醇的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得。
4.一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 3%，
异麦芽酮糖醇 92%,
羧甲基淀粉钠 5%；
其制备方法包括：将异麦芽酮糖醇、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，混合均匀，另将EGCG溶解于75%乙醇溶液，将该溶液喷洒于异麦芽酮糖醇与羧甲基淀粉钠的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得。
5.一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 6%，
蔗糖 89%,
淀粉 2%,
羧甲基淀粉钠 3%；
其制备方法包括：将EGCG、蔗糖、羧甲基淀粉钠分别过80目筛，按处方量称取后，等量递增混合均匀，另将淀粉用纯化水制成淀粉浆，将该淀粉浆加入EGCG、蔗糖、羧甲基淀粉钠的混合粉末中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥，整粒，装袋，密封，即得。
6.一种EGCG与糖醇类物质的固体分散体，其处方量以重量百分比计，含有：
EGCG 2%，
甘露醇 55%,
乳糖 43%；
其制备方法包括：将甘露醇、乳糖分别过80目筛，按处方量称取后，混合均匀，另将EGCG溶解于75%乙醇溶液，将该溶液均匀喷洒于甘露醇与乳糖的混合物中制成软材，湿法制粒，45～70℃干燥,整粒，包装或装袋，密封，即得。
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