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CN107429066B - 含有胶原原纤维的生物制造材料 - Google Patents

含有胶原原纤维的生物制造材料 Download PDF

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CN107429066B
CN107429066B CN201780000331.7A CN201780000331A CN107429066B CN 107429066 B CN107429066 B CN 107429066B CN 201780000331 A CN201780000331 A CN 201780000331A CN 107429066 B CN107429066 B CN 107429066B
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gly
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leather
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Modern Meadow Inc
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Abstract

公开了一种含有交联胶原原纤维网络的生物制造材料。此材料主要由同样是天然皮革的主要组分的胶原组成，并且通过将胶原分子原纤化成原纤维、交联所述原纤维并且润滑所述交联的原纤维的方法来产生。与天然皮革不同，这种生物制造材料表现出非各向异性(并非方向依赖性)物理性质，例如生物制造材料片在不同方向上伸展或施加压力时能够具有基本上相同的弹性或拉伸强度。与天然皮革不同，所述生物制造材料具有有利于均匀吸收染料和涂层的均匀质地。在美学上，所述生物制造材料产生易于制造的均匀和一致的粒面。与天然皮革不同，所述生物制造材料在两侧上能够具有基本上相同的粒面、质地和其他美学性质，在所述天然皮革中所述粒面从一侧(例如，远侧表面)至另一侧(近侧内层)增加。

Description

含有胶原原纤维的生物制造材料
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年2月15日提交的美国临时申请号62/295,435的优先权，并且所述申请以引用的方式整体并入。本申请涉及题目为“ENGINEERED LEATHER AND METHODS OFMANUFACTURE THEREOF”并且于2013年3月28日提交的美国专利申请号13/853,001；题目为“ENGINEERED LEATHER AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF”并且于2015年12月11日提交的美国专利申请号14/967,173；以及题目为“REINFORCED ENGINEERED BIOMATERIALSAND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF”并且于2015年11月3日提交的PCT专利申请号PCT/US2015/058794。
发明背景
发明领域
本发明涉及由未捆绑和随机取向的三聚胶原原纤维组成的生物制造皮革材料，所述生物制造皮革材料与常规皮革产品相比表现出优越的强度、非各向异性性质以及均匀性，但所述生物制造皮革材料具有天然皮革的外观、感觉以及其他美学性质。与由塑料树脂组成的合成皮革产品不同，本发明的生物制造皮革基于皮革的天然组分胶原。
相关技术描述。
皮革。皮革被用于各种应用中，包括家具装饰材料、服装、鞋子、箱包、手袋及配件以及汽车应用。估计的皮革全球贸易价值大约为每年1000亿美元(Future Trends in theWorld Leather Products Industry and Trade,United Nations IndustrialDevelopment Organization,Vienna,2010)并且对皮革产品的需求在不断持续和增加。考虑到生产皮革的经济、环境和社会成本，需要满足这种需求的新方法。为了跟上技术和审美趋势，皮革产品的生产者和使用者寻求并入天然组分的表现出优越强度、均匀性、可加工性以及时尚和吸引人的美学性质的新材料。
天然皮革由需要畜牧的动物的皮肤生产。然而，畜牧需要大量的饲料、牧场、水以及化石燃料。畜牧还产生空气和河道污染，包括产生像甲烷这样的温室气体。美国的一些州诸如加利福尼亚可对污染物诸如由牲畜产生的甲烷的量进行赋税。因为畜牧的成本上涨，所以皮革的价格将上涨。
全球皮革工业每年屠宰多于10亿个动物。大多数皮革在从事于工业化农场经营、缺乏动物福利法或其中此类法律很大程度上或完全未执行的国家中生产。这种不人道条件下的屠宰令许多有社会意识的人反感。因此，从具有伦理、道德或宗教反对的消费者至天然皮革产品的使用，存在对没有虐待或屠宰动物的情况下人道生产或以使所屠宰的动物数量最小化的方式生产的产品的需要。
将动物皮肤处理和加工成皮革还带来健康风险，因为处理动物皮肤会使工人暴露于炭疽以及其他病原体和过敏原(诸如皮革灰尘中的那些)中。工业化农场经营动物促成流感(例如，“禽流感”)和其他可最终使人突变和感染的传染性疾病的传播。动物来源的产品还易受病毒和朊病毒(“疯牛病”)污染。对于心安的生产者和消费者，存在对不呈现这些风险的皮革产品的需要。
天然皮革通常为通过加工动物的生皮和皮肤(诸如牛生皮)而产生的耐用和柔软的材料。这种加工通常涉及三个主要部分：准备阶段、鞣制和复鞣。皮革还可被表面涂布或浮雕。
已知多种方法制备皮肤或生皮并且将它转变成皮革。这些方法包括盐渍或冷藏生皮或皮肤以保存它；在含有表面活性剂或其他化学品的水溶液中浸泡或再水合生皮以去除盐、污垢、碎片、血液以及多余的脂肪；从生皮中去肉或去除皮下物质；对生皮进行脱毛或拔毛以去除大部分毛发；对生皮撒石灰以使纤维松散并且打开胶原束从而允许它吸收化学品；将生皮分成两个或更多个层；对生皮进行脱石灰以去除碱并且降低其pH；软化生皮以完成脱石灰过程并且使粒面光滑；脱脂以去除多余的脂肪；卷曲；漂白；通过改变pH来酸洗；或脱酸，
一旦准备阶段完成，对皮革进行鞣制。与未处理的生皮相比，皮革被鞣制以增加其耐用性。鞣制将生皮或皮肤中的蛋白质转变成不会腐烂同时允许皮革材料保持柔软的稳定物质。在鞣制过程中，皮肤结构可以通过一些胶原与铬或其他鞣制剂的络合离子反应而稳定处于“打开”形式。取决于所使用的化合物，皮革的颜色和质地可变化。
鞣制通常被理解成处理动物皮肤以生产皮革的方法。鞣制可以任何数量的熟知方式进行，包括通过使皮肤或生皮与植物鞣制剂、铬化合物、醛、合成鞣剂、合成、半合成或天然树脂或聚合物或/和天然鞣制油或改性油接触。植物鞣剂包括基于焦棓酸或焦儿茶酚的鞣剂，诸如橡碗、含羞草、ten、塔拉、橡树、松木、漆树、白坚木以及栗树鞣剂；铬鞣制剂包括铬盐像硫酸铬；醛鞣制剂包括戊二醛和噁唑烷化合物；合成鞣剂包括芳香族聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、马来酸酐和苯乙烯的共聚物、甲醛与三聚氰胺或双氰胺的缩合产物、木质素以及天然面粉。
铬为最常用的鞣制材料。皮肤/生皮的pH可调节(例如，降低例如至pH 2.8-3.2)以允许鞣制剂渗透；渗透之后，pH可提高以固定鞣制剂(“碱化”至稍微较高的水平，例如对于铬为pH 3.8-4.2)。
鞣制之后，可对皮革进行复鞣。复鞣是指可以包括着色(染色)、变薄、干燥或水合等的鞣制后处理。复鞣技术的实例包括：鞣制、润湿(再水合)、均湿(干燥)、中和(将pH调节至酸性或碱性较低的状态)、染色、加脂、固定未结合的化学品、凝结(set)、调节、软化、抛光等。
可对鞣制的皮革产品进行机械或化学整饰。机械整饰可以抛光皮革以产生有光泽的表面，熨烫和电镀皮革以具有平坦、光滑的表面，浮雕皮革以提供三维印痕或图案，或翻腾皮革以提供更明显的粒面和光滑表面。化学整饰可涉及施加膜、天然或合成的涂层或其他皮革处理。这些可例如通过喷雾、淋涂或滚涂来施加。
在动物生皮中，在不同年龄或物种的动物中观察到纤维胶原组织的变化。这些差异影响生皮的物理性质和从生皮生产的皮革的差异。胶原组织的变化也发生在生皮的整个厚度中。生皮的上粒面侧由细小的胶原原纤维网络组成，而较深部分(真皮)由较大的纤维束组成(图2)。粒面层的较小原纤维组织产生软而光滑的皮革美感，而较深区域的较大纤维束组织产生粗糙而粗制的皮革美感。
生皮中的胶原多孔纤维组织允许施加的分子在皮革鞣制过程中渗透、稳定并且润滑它。生皮中的先天胶原组织和通过鞣制实现的改性的组合产生皮革的理想强度、垂坠和美学性质。
皮革的上粒面表面由于其光滑度和柔软质地通常被认为是最理想的。这种皮革粒面含有组织化的胶原原纤维的高度多孔网络。内源性胶原原纤维被组织成具有腔式区域和重叠区域；参见图1所描绘的胶原的分层组织。上粒面皮革中的原纤维强度、微型孔隙率和密度允许鞣制剂或加脂剂渗透它，从而稳定和润滑胶原原纤维，产生人们期望的柔软、光滑和牢固的皮革。
皮革生皮可被分开以获得大部分为上粒面的皮革。分开的生皮可被进一步打磨以减少分开侧上的粗粒度真皮，但总会存在一些残余的真皮和相关的粗糙外观。为了生产在两侧上具有光滑粒面的皮革，有必要面向真皮侧将两片粒面真皮侧合并，并且将它们缝在一起或使用粘合剂将它们层叠，其中光滑上粒面侧向外。存在对在其两侧上具有光滑上粒面样表面的皮革产品的需求，因为这将避免对分开并且将两个分开的皮革片缝纫或层叠在一起的需要。
对皮革最终性质的控制受限于不同动物生皮之间的胶原结构的天然变化。例如，山羊生皮中的粒面至真皮的相对厚度显著高于袋鼠生皮中的相对厚度。另外，袋鼠真皮中的胶原纤维束的编织角度更平行于生皮表面，而牛真皮中的纤维束取向于平行和垂直于生皮表面的取向。此外，取决于其解剖学位置，纤维束的密度在每种生皮内不同。取自臀部、腹部、肩部和颈部的生皮可以具有不同的组成和性质。动物年龄也影响其生皮的组成，例如，少年牛生皮含有比存在于成年牛生皮中的较大纤维束更小直径的纤维。
可以通过在鞣制和复鞣过程中将稳定分子和润滑分子并入生皮或皮肤中来将皮革的最终性质控制至一定程度，然而这些分子的选择受限于对渗透皮肤或生皮的致密结构的需要。像直径数微米大的颗粒已被并入皮革中用于增强润滑；然而，这些颗粒的施加受限于具有最大孔径的生皮。在整个生皮中均匀分布颗粒提出许多挑战。
胶原。胶原为皮革的组分。皮肤或动物生皮含有大量的胶原(纤维蛋白)。胶原为具有至少28个不同胶原类型的家族的通用术语；动物皮肤通常为I型胶原，虽然在形成皮革中可以使用其他类型的胶原，包括III型胶原。
胶原的特征在于氨基酸的重复三联体-(Gly-X-Y)n-，并且胶原中大约三分之一的氨基酸残基为甘氨酸。X通常为脯氨酸并且Y通常为羟基脯氨酸，虽然可以存在高达至400个可能的Gly-X-Y三联体。不同动物可以产生不同的胶原氨基酸组成，这可引起所得皮革的不同性质和差异。
胶原的结构可以由不同长度的三个缠结肽链组成。胶原三重螺旋(或单体)可以由约1,050个氨基酸长的α-链产生，以使得三重螺旋体采取约近似300nm长的棒状形式，其中直径近似为1.5nm。
在由成纤维细胞皮肤细胞产生细胞外基质中，可合成三重螺旋体单体并且单体可自组装成纤维形式。这些三重螺旋由静电相互作用结合在一起，所述静电相互作用包括盐桥、氢键键合、范德华相互作用、取向力、极化力、疏水性相互作用和/或共价键合。三重螺旋可以成束捆绑在一起称为原纤维，并且原纤维可以进一步组装以形成纤维和纤维束(图1)。
原纤维由于胶原单体的交错重叠而具有特征性带状外观。对于I型胶原，带之间的距离近似为67nm。原纤维和纤维通常在整个皮肤层分支并且彼此相互作用。原纤维和纤维的组织或交联的变化可为材料提供强度。
取决于动物生皮的类型，纤维可具有一系列直径。除了I型胶原以外，皮肤(生皮)也可包括其他类型的胶原，包括III型胶原(网硬蛋白)、IV型胶原和VII型胶原。
各种类型的胶原存在于整个哺乳动物身体中。例如，除了为皮肤和动物生皮的主要组分之外，I型胶原还存在于软骨、肌腱、血管结扎、器官、肌肉以及骨骼的有机部分中。已做出成功的努力将胶原从除了动物皮肤或生皮以外的各种哺乳动物身体区域中分离。数十年前，研究者发现在中性pH下，酸溶解的胶原自组装成由天然组织中观察到的相同横条纹图案组成的原纤维；Schmitt F.O.J.Cell.Comp Physiol.1942；20:11)。这导致在组织工程化和各种生物医疗应用中使用胶原。在最近几年里，已使用重组技术从细菌和酵母中收获胶原。
不管胶原的类型，通过物理和化学相互作用的组合来形成和稳定所有胶原，所述物理和化学相互作用包括静电相互作用，包括盐桥、氢键键合、范德华相互作用、取向力、极化力、疏水性相互作用以及通常由酶促反应催化的共价键合。对于I型胶原原纤维、纤维和纤维束，其复合组装体在发展过程中在体内实现并且对为组织提供机械支撑同时允许细胞运动和营养物运输至关重要。已在脊椎动物中鉴定各种不同的胶原类型。这些包括牛胶原、羊胶原、猪胶原、鸡胶原以及人胶原。
通常，胶原类型由罗马数字编号，并且存在于每种胶原类型中的链由阿拉伯数字标识。各种不同类型的天然存在的胶原的结构和生物功能的详述可在本领域中获得；参见，例如Ayad等(1998)The Extracellular Matrix Facts Book,Academic Press,San Diego,CA；Burgeson,R E.和Nimmi(1992)Clin.Orthop.中的"Collagen types:MolecularStructure and Tissue Distribution"282:250-272；Kielty,C.M.等(1993)"TheCollagen Family:Structure,Assembly And Organization In The ExtracellularMatrix,"Connective Tissue And Its Heritable Disorders,Molecular Genetics,AndMedical Aspects,Royce,P.M.和B.Steinmann编著,Wiley-Liss,NY,第103-147页；以及Prockop,D.J-和K.I.Kivirikko(1995)"Collagens:Molecular Biology,Diseases,andPotentials for Therapy,"Annu.Rev.Biochem.,64:403-434。)
I型胶原为骨骼和皮肤的主要纤维状胶原，其占生物体总胶原的大约80％-90％。I型胶原为存在于多细胞生物体的细胞外基质中的主要结构大分子并且占总蛋白质质量的大约20％。I型胶原为包含两个α1(I)链和一个α2(I)链的异源三聚体分子，所述α1(I)链和α2(I)链分别由COL1A1基因和COL1A2基因编码。其他胶原类型不如I型胶原丰富，并且表现出不同的分布型式。例如，II型胶原为软骨和玻璃体中的主要胶原，而III型胶原以高水平存在于血管中并且以较小的程度存在于皮肤中。
II型胶原为包含三个相同al(II)链的同源三聚体胶原，所述al(II)链由COL2A1基因编码。纯化的II型胶原可通过本领域中已知的方法，例如通过描述于Miller和Rhodes(1982)Methods In Enzymology 82:33-64中的程序由组织制备。
III型胶原为存在于皮肤和血管组织中的主要纤维状胶原。III型胶原为包含三个相同α1(III)链的同源三聚体胶原，所述α1(III)链由COL3A1基因编码。用于从组织中纯化III型胶原的方法可以见于例如Byers等(1974)Biochemistry 13:5243-5248；以及Miller和Rhodes,同上。
IV型胶原以片状而不是原纤维的形式存在于基底膜中。最常见地，IV型胶原含有两个α1(IV)链和一个α2(IV)链。包含IV型胶原的特定链为组织特异性的。IV型胶原可例如使用描述于Furuto和Miller(1987)Methods in Enzymology,144:41-61,Academic Press中的程序来纯化。
V型胶原为主要存在于骨骼、肌腱、角膜、皮肤以及血管中的纤维状胶原。V型胶原以同源三聚体和异源三聚体形式存在。V型胶原的一种形式为两个α1(V)链和一个α2(V)链的异源三聚体。V型胶原的另一种形式为α1(V)链、α2(V)链和α3(V)链的异源三聚体。V型胶原的又一种形式为α1(V)的同源三聚体。用于从天然来源中分离V型胶原的方法可以见于例如Elstow和Weiss(1983)Collagen Rel.Res.3:181-193，以及Abedin等(1982)Biosci.Rep.2:493-502。
VI型胶原具有一个小的三重螺旋区和两个大的非胶原其余部分。VI型胶原为包含α1(VI)链、α2(VI)链和α3(VI)链的异源三聚体。VI型胶原存在于许多结缔组织中。如何从天然来源中纯化VI型胶原的描述可以见于例如Wu等(1987)Biochem.J.248:373-381，以及Kielty等(1991)J.Cell Sci.99:797-807。
VII型胶原为存在于特定上皮组织中的纤维状胶原。VII型胶原为三个α1(VII)链的同源三聚体分子。如何从组织中纯化VII型胶原的描述可以见于例如Lunstrum等(1986)J.Biol.Chem.261:9042-9048，以及Bentz等(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:3168-3172。VIII型胶原可以存在于角膜中的后弹力膜中。VIII型胶原为包含两个α1(VIII)链和一个α2(VIII)链的异源三聚体，虽然已报道了其他链组成。用于从自然界中纯化VIII型胶原的方法可以见于例如Benya和Padilla(1986)J.Biol.Chem.261:4160-4169，以及Kapoor等(1986)Biochemistry 25:3930-3937。
IX型胶原为存在于软骨和玻璃体中的原纤维相关的胶原。IX型胶原为包含α1(IX)链、α2(IX)链和α3(IX)链的异源三聚体分子。IX型胶原被分类为FACIT(具有中断三重螺旋的原纤维相关胶原)胶原，其具有被非三重螺旋结构域分隔的数个三重螺旋结构域。用于纯化IX型胶原的程序可以见于例如Duance等(1984)Biochem.J.221:885-889；Ayad等(1989)Biochem.J.262:753-761；以及Grant等(1988)The Control of Tissue Damage,Glauert,A.M.编著,Elsevier Science Publishers,Amsterdam,第3-28页。
X型胶原为α1(X)链的同源三聚体化合物。已从例如存在于生长板中的肥大软骨中分离X型胶原；参见例如Apte等(1992)Eur J Biochem 206(1):217-24。
XI型胶原可以存在于与II型胶原和IX胶原相关的软骨组织中，并且存在于身体中的其他位置中。XI型胶原为包含α1(XI)链、α2(XI)链和α3(XI)链的异源三聚体分子。用于纯化XI型胶原的方法可以见于例如Grant等,同上。
XII型胶原为主要与I型胶原相伴存在的FACIT胶原。XII型胶原为包含三个α1(XII)链的同源三聚体分子。用于纯化XII型胶原及其变体的方法可以见于例如Dublet等(1989)J.Biol.Chem.264:13150-13156；Lunstrum等(1992)J.Biol.Chem.267:20087-20092；以及Wa tt等(1992)J.Biol.Chem.267:20093-20099。
XIII型为例如存在于皮肤、肠、骨骼、软骨以及横纹肌中的非纤维状胶原。XIII型胶原的详述可见于例如Juvonen等(1992)J.Biol.Chem.267:24700-24707。
XIV型为特征为包含α1(XIV)链的同源三聚体分子的FACIT胶原。用于分离XIV型胶原的方法可以见于例如Aubert-Foucher等(1992)J.Biol.Chem.267:15759-15764以及Watt等,同上。
XV型胶原在结构上与XVIII型胶原同源。关于天然XV型胶原的结构和分离的信息可以见于例如Myers等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10144-10148；Huebner等(1992)Genomics 14:220-224；Kivirikko等(1994)J.Biol.Chem.269:4773-4779；以及Muragaki,J.(1994)Biol.Chem.264:4042-4046。
XVI型胶原为例如存在于皮肤、肺成纤维细胞以及角质细胞中的原纤维相关胶原。关于XVI型胶原的结构和编码XVI型胶原的基因的信息可以见于例如Pan等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:6565-6569；以及Yamaguchi等(1992)J.Biochem.112:856-863。
XVII型胶原为又在大疱性类天疱疮抗原处已知的半桥粒跨膜胶原。关于XVII型胶原的结构和编码XVII型胶原的基因的信息可以见于例如Li等(1993)J.Biol.Chem.268(12):8825-8834；以及McGrath等(1995)Nat.Genet.11(1):83-86。
XVIII型胶原在结构上类似于XV型胶原并且可以从肝脏中分离。关于XVIII型胶原的结构和从天然来源中分离XVIII型胶原的描述可以见于例如Rehn和Pihlajaniemi(1994)Proc.Natl.Acad.Sci USA 91:4234-4238；Oh等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci USA 91:4229-4233；Rehn等(1994)J.Biol.Chem.269:13924-13935；以及Oh等(1994)Genomics 19:494-499。
认为XIX型胶原为FACIT胶原家族的另一个成员，并且已存在于从横纹肌肉瘤细胞中分离的mRNA中。XIX型胶原的结构和分离的描述可以见于例如Inoguchi等(1995)J.Biochem.117:137-146；Yoshioka等(1992)Genomics 13:884-886；以及Myers等,J.Biol.Chem.289:18549-18557(1994)。
XX型胶原为新发现的FACIT胶原家族的成员，并且已在小鸡角膜中鉴定出。(参见例如Gordon等(1999)FASEB Journal 13:A1119；以及Gordon等(1998),IOVS 39:S1128。)
可以通过本文所述的方法原纤化和交联的任何类型的胶原、截短的胶原、未修饰或翻译后修饰、或氨基酸序列修饰的胶原可用于生产生物制造材料或生物制造皮革。生物制造皮革可含有基本上同质的胶原，诸如仅I型胶原或III型胶原，或可含有2、3、4或更多种不同种类胶原的混合物。
重组胶原。
胶原和胶原样蛋白质的重组表达为已知的并且以引用以下参考文献的方式并入：Bell,EP 1232182B1,Bovine collagen and method for producing recombinantgelatin；Olsen等,美国专利号6,428,978,Methods for the production of gelatin andfull-length triple helical collagen in recombinant cells；VanHeerde等,美国专利号8,188,230,Method for recombinant microorganism expression and isolation ofcollagen-like polypeptides。此类重组胶原尚未用于生产皮革。
原核表达。在原核系统诸如细菌系统中，取决于表达的多肽的预期用途，可有利地选择许多表达载体。例如，当待生产大量本发明的动物胶原和明胶时，诸如对于产生抗体，容易纯化的引导高水平融合蛋白产物表达的载体可为所期望的。此类载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等(1983)EMBO J.2:1791)，其中编码序列可与lac Z编码区同框连接至载体中，以使得产生杂交的AS-lacZ蛋白；pIN载体(Inouye等(1985)NucleicAcids Res.13:3101-3109和Van Heeke等(1989)J.Biol.Chem.264:5503-5509)等。pGEX载体还可用于将外来多肽表达为具有谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白。通常，此类融合蛋白为可溶性的，并且可以简单地通过吸附至谷胱甘肽-琼脂糖珠粒接着在游离谷胱甘肽存在下洗脱来从裂解的细胞中纯化。pGEX载体被设计成包括凝血酶或因子Xa蛋白酶裂解位点，以使得感兴趣的克隆多肽可以从GST部分释放。重组胶原可包含尚未被翻译后修饰，例如未糖基化或羟化的胶原分子，或可包含一种或多种翻译后修饰，例如有助于胶原分子的未捆绑和随机取向的原纤维的原纤化和形成的修饰。
重组胶原分子可以包含可以形成三聚体胶原原纤维的天然胶原分子的氨基酸序列片段，或具有与天然胶原氨基酸序列(或与其原纤维形成区或与基本上包含[Gly-X-Y]n)的区段具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性或相似性的氨基酸序列的修饰胶原分子或截短的胶原分子，诸如由SEQ ID NO:1、2或3描述并且由Col1A1、Col1A2和Col1A3的氨基酸序列描述的牛胶原的那些，通过登录号NP_001029211.1(https://_www.ncbi.nlm.nih.gov/pr otein/77404252,last accessed February 9,2017)、NP_776945.1(https://_www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/27806257last accessedFebruary 9,2017)和NP_001070299.1(https://_www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/116003881last accessed February 9,2017)来描述，所述参考文献以引用的方式并入。(这些链接通过在双斜杠后包括下划线来撤销)。
此类重组或修饰的胶原分子将通常包含本文所述的重复的-(Gly-X-Y)n-序列。
BLASTN可用于鉴定与参考多核苷酸具有至少70％、75％、80％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％、98％或99％序列同一性的多核苷酸序列，所述参考多核苷酸诸如编码胶原多肽或编码SEQ ID NO:1、2或3的氨基酸序列的多核苷酸。优化以发现高度相似的序列的代表性BLASTN设置使用期望阈值为10和字长为28、范围查询中的最大匹配为0、匹配/错配得分为1/-2以及线性空位罚分。可过滤或遮掩低复杂度区域。标准核苷酸BLAST的缺省设置由https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi？PROGRAM＝blastn&PAGE_TYP E＝BlastSearch&LINK_LOC＝blasthome(2017年1月27号最后登录)描述并且以引用其的方式并入。
BLASTP可用于鉴定与参考氨基酸具有至少70％、75％、80％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％、98％或99％序列同一性或相似性的氨基酸序列，诸如胶原氨基酸序列，使用相似矩阵诸如BL OSUM45、BLOSUM62或BLOSUM80，其中BLOSUM45可用于密切相关序列，BLOSUM62用于中间范围序列，并且BLOSUM80用于更远相关序列。除非另外指出，否则相似性得分将基于使用BLOSU M62。当使用BLASTP时，相似性百分比基于BLASTP正得分并且序列同一性百分比基于BLASTP同一性得分。BLASTP“同一性”示出相同的高得分序列对中的总残基的数量和分数；并且BLASTP“正(Positives)”示出比对得分具有正数值并且彼此相似的残基的数量和得分。本公开想到并且涵盖了与本文公开的氨基酸序列具有这些同一性或相似性程度或任何中间同一性或相似性程度的氨基酸序列。代表性BLASTP设置使用期望阈值为10、字长为3、BLOSUM 62作为矩阵并且空位罚分为11(存在)和1(扩展)以及条件组合得分矩阵调节。对于BLASTP的其他缺省设置由以下可获得的所描述并且以引用其的方式并入本公开：https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi？PROGRAM＝blastp&PAGE_TYPE＝BlastSearch&LINK_LOC＝blasthome(2017年1月27日最后登录)。
酵母表达。在一个实施方案中，在酵母表达系统中产生胶原分子。在酵母中，可使用许多含有本领域已知的组成型或诱导型启动子的载体；Ausubel等,同上,第2卷,第13章；Grant等(1987)Methods in Enzymology中的Expression and Secretion Vectors forYeast,Wu&Grossman编著,Acad.Press,N.Y.153:516-544；Glover(1986)DNA Cloning,第II卷,IRL Press,Wash.,D.C.,第3章；Bitter(1987)Methods in Enzymology中的Heterologous Gene Expression in Yeast,Berger&Kimmel编著,Acad.Press,N.Y.152:673-684；以及The Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces,Strathern等编著,Cold Spring Harbor Press,第I和II卷(1982)。
可以使用例如来自酵母酿酒酵母的宿主细胞表达胶原。这种特定的酵母可以与任何大量的表达载体一起使用。常见使用的表达载体为含有用于在酵母中增殖的2P复制起点和对于大肠杆菌用于高效转录外来基因的Col E1起点的穿梭载体。基于2P质粒的此类载体的通常实例为pWYG4，所述载体具有2P ORI-STB元件、GAL1-10启动子以及2P D基因终止子。在这种载体中，Ncol克隆位点被用于插入基因用于待表达的多肽，并且提供ATG起始密码子。另一种表达载体为pWYG7L，所述表达载体具有完整的2αORI、STB、REP1和REP2以及GAL1-10启动子，并且使用FLP终止子。在这种载体中，编码多核苷酸被插入到多接头中，其中其5’末端处于BamHI或Ncol位点。含有插入的多核苷酸的载体在去除细胞壁以产生原生质球之后被转化到酿酒酵母中，所述原生质球在用钙和聚乙二醇处理时或通过用锂离子处理完整细胞来吸收DNA。
或者，可以通过电穿孔来引入DNA。可以例如使用宿主酵母细胞来选择转化体，所述宿主酵母细胞为亮氨酸、色氨酸、尿嘧啶或组氨酸营养缺陷型的，同时具有可选择的标记基因诸如LEU2、TRP1、URA3、HIS3或LEU2-D。
在一个实施方案中，编码胶原的多核苷酸被引入到来自酵母毕赤酵母属的宿主细胞中。非酿酒酵母酵母种类诸如毕赤酵母似乎具有在扩大程序中产生高产率重组蛋白的特殊优点。另外，毕赤酵母属表达试剂盒可从Invitrogen公司(San Diego,CA)获得。
在甲基营养型酵母诸如毕赤酵母中存在许多甲醇反应基因，每种甲醇反应基因的表达受控于甲醇反应调节区(又称为启动子)。任何此类甲醇反应启动子适合用于实践本发明。特异性调节区的实例包括AOX1启动子、AOX2启动子、二羟丙酮合酶(DAS)、P40启动子以及来自毕赤酵母的用于过氧化氢酶基因的启动子等。
在其他实施方案中，使用甲基营养型酵母多形汉逊酵母。在甲醇上生长引起诱导甲醇代谢的重要酶，诸如MOX(甲醇氧化酶)、DAS(二羟丙酮合酶)以及FMHD(甲酸脱氢酶)。这些酶可以构成总细胞蛋白质的高达30％-40％。编码MOX、DAS和FMDH产生的基因受控于通过在甲醇上生长诱导并且通过在葡萄糖上生长抑制的强启动子。任何或所有三种这些启动子可用于在多形汉逊酵母中获得高水平的异源基因表达。因此，一方面，在诱导型多形汉逊酵母启动子的控制下，编码动物胶原的多核苷酸或其片段或变体被克隆到表达载体中。如果期望分泌产物，那么将编码用于在酵母中分泌的信号序列的多核苷酸与所述多核苷酸同框融合。在又一个实施方案中，表达载体优选含有可用于弥补营养缺陷宿主的缺陷的营养缺陷标记基因，诸如URA3或LEU2。
然后表达载体被用于使用本领域技术人员已知的技术转化多形汉逊酵母宿主细胞。多形汉逊酵母转化的有用特征为将高达100个表达载体拷贝自发整合到基因组中。在大多数情况下，整合的多核苷酸形成表现出头对尾布置的多聚体。整合的外来多核苷酸在数种重组菌株中甚至在非选择性的条件下示出有丝分裂稳定。高拷贝整合的这种现象进一步有助于系统的高生产率潜力。
真菌表达。还可使用丝状真菌来产生本发明的多肽。用于在丝状真菌中表达和/或分泌重组蛋白的载体为熟知的，并且本领域技术人员可使用这些载体来表达本发明的重组动物胶原。
植物表达。一方面，在植物或植物细胞中产生动物胶原。在其中使用植物表达载体的情况下，编码本发明胶原的序列的表达可通过任何数量的启动子来驱动。例如，可使用病毒启动子诸如CaMV的35S RNA和19S RNA启动子(Brisson等(1984)Nature 310:511-514)或TMV的外壳蛋白启动子(Takamatsu等(1987)EMBO J.6:307-311)；或者，可使用植物启动子诸如RUBISCO的较小亚基(Coruzzi等(1984)EMBO J.3:1671-1680；Broglie等(1984)Science 224:838-843)或热休克启动子，例如大豆hsp17.5-E或hsp17.3-B(Gurley等(1986)Mol.Cell.Biol.6:559-565)。这些构建体可以通过本领域技术人员已知的各种方法引入到植物细胞中，诸如通过使用Ti质粒、Ri质粒、植物病毒载体、直接DNA转化、微注射、电穿孔等。对于此类技术的综述参见，例如Weissbach&Weissbach,Methods for PlantMolecular Biology,Academic Press,NY,第VIII部分,第421-463页(1988)；Grierson&Corey,Plant Molecular Biology,第2版,Blackie,London,第7-9章(1988)；TransgenicPlants:A Production System for Industrial and Pharmaceutical Proteins,Owen和Pen编著,John Wiliey&Sons,1996；Transgenic Plants,Galun和Breiman编著,ImperialCollege Press,1997；以及Applied Plant Biotechnology,Chopra,Malik和Bhat编著,Science Publishers,Inc.,1999。
植物细胞不会天然产生足够量的翻译后酶来高效产生稳定的胶原。因此，在期望羟基化的情况下，用于表达动物胶原的植物细胞补充有必要的翻译后酶以充分产生稳定的胶原。在本发明的优选实施方案中，翻译后酶为脯氨酰4-羟化酶。
在植物系统中产生本发明动物胶原的方法可通过由植物或植物细胞提供生物质来实现，其中植物或植物细胞包含可操作连接至启动子以实现多肽表达的至少一个编码序列，并且然后从生物质中提取多肽。或者，多肽可为未提取的，例如表达到胚乳中。
植物表达载体和报告基因通常为本领域已知的；参见，例如Gruber等(1993)Methods of Plant Molecular Biology and Biotechnology中,CRC Press。通常，表达载体包含例如重组或合成产生的核酸构建体，并且包含在植物细胞中起作用的启动子，其中此种启动子被可操作连接至编码动物胶原的核酸序列或其片段或变体、或对胶原生物合成重要的翻译后酶。
启动子驱动植物中的蛋白质表达水平。为了在植物中产生期望水平的蛋白质表达，表达可在植物启动子的引导之下。适合用于根据本发明的启动子通常为本领域可获得的；参见，例如PCT公布号WO 91/19806。可根据本发明使用的启动子的实例包括非组成型启动子或组成型启动子。这些启动子包括，但不限于用于核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶的较小亚基的启动子；来自根癌农杆菌的肿瘤诱导质粒的启动子，诸如RUBISCO胭脂碱合酶(NOS)和章鱼碱合酶启动子；细菌T-DNA启动子，诸如mas和ocs启动子；以及病毒启动子，诸如花椰菜花叶病毒(CaMV)19S和35S启动子或玄参花叶病毒35S启动子。
本发明的多核苷酸序列可以置于组成型启动子的转录控制下，从而引导胶原或翻译后酶在植物的大多数组织中的表达。在一个实施方案中，多核苷酸序列在花椰菜花叶病毒(CaMV)35S启动子的控制之下。双链花椰菜花叶病毒家族为植物中的转基因表达提供最重要的启动子表达，特别是35S启动子；参见，例如Kay等(1987)Science 236:1299。来自此家族的另外启动子诸如玄参花叶病毒启动子等已被描述于本领域中，并且也可被使用；参见，例如Sanger等(1990)Plant Mol.Biol.14:433-443；Medberry等(1992)Plant Cell 4:195-192；以及Yin和Beachy(1995)Plant J.7:969-980。
在用于表达胶原的多核苷酸构建体中使用的启动子可被修饰(如果希望的话)以影响其控制特征。例如，CaMV启动子可被连接至在不存在光的情况下抑制RUBISCO表达的RUBISCO基因的部分，以便形成在叶中有活性但在根中没有活性的启动子。可如本文所述使用所得的嵌合启动子。
具有本领域已知的一般表达性质的组成型植物启动子可与本发明的表达载体一起使用。这些启动子在大多数植物组织中丰富地表达，并且包括例如肌动蛋白启动子和泛素启动子；参见，例如McElroy等(1990)Plant Cell 2:163-171；以及Christensen等(1992)Plant Mol.Biol.18:675-689。
或者，本发明的多肽可在特定组织、细胞类型中，或在更精确的环境条件或发育控制下表达。在这些情况下引导表达的启动子被认为是诱导型启动子。在其中使用组织特异性启动子的情况下，蛋白质表达在从其中希望提取蛋白质的组织中特别地高。取决于期望的组织，表达可靶向胚乳、糊粉层、胚胎(或其作为盾片和子叶的部分)、果皮、茎、叶、块茎、根等。已知的组织特异性启动子的实例包括块茎引导的I类马铃薯糖蛋白启动子、与马铃薯块茎ADPGPP基因相关的启动子、驱动种子引导的转录的β-伴大豆球蛋白(7S蛋白)的大豆启动子以及来自玉米胚乳的玉米醇溶蛋白基因的种子引导的启动子；参见，例如Bevan等(1986)Nucleic Acids Res.14:4625-38；Muller等(1990)Mol.Gen.Genet.224:136-46；Bray(1987)Planta 172:364-370；以及Pedersen等(1982)Cell 29:1015-26。
可以通过基于种子的生产技术，使用例如油菜、玉米、大豆、大米和大麦种子来在种子中产生胶原多肽。在这样一种方法中，例如，在种子萌发过程中回收产物；参见，例如PCT公布号WO 9940210；WO 9916890；WO 9907206；美国专利号5,866,121；美国专利号5,792,933；以及在其中引用的所有参考文献。可用于引导多肽表达的启动子可为异源的或非异源的。这些启动子还可用于驱动反义核酸的表达，以便减少、增加或改变期望组织中的本发明动物胶原的浓度和组成。
为了增加和/或最大化植物或植物细胞中的本发明多肽的转录可做出的其他修饰为标准的并且为本领域技术人员所知。例如，包含编码重组动物胶原的多核苷酸序列或其片段或变体、可操作连接至启动子的载体可还包含改变胶原或相关翻译后酶的转录速率的至少一个因素，包括但不限于肽输出信号序列、密码子使用、内含子、多腺苷酸化以及转录终止位点。修饰构建体以增加植物中的表达水平的方法通常为本领域已知的；参见，例如Rogers等(1985)J.Biol.Chem.260:3731；以及Cornejo等(1993)Plant Mol Biol 23:567-58。在影响本发明胶原和相关翻译后酶的转录速率的工程化植物系统中，包括调节序列诸如阳性或阴性作用序列、增强子和沉默子以及染色质结构的本领域已知的各种因素可以影响植物中的转录速率。当表达重组动物胶原(包括但不限于以上所述的胶原类型)时，可使用这些因素中的至少一个。
包含本发明多核苷酸的载体将通常包含赋予植物细胞可选择的表型的标记基因。通常，可选择的标记基因将使用合适的基因编码抗生素抗性，所述合适的基因包括编码抗生素壮观霉素抗性的至少一组基因，编码链霉素抗性的链霉素磷酸转移酶(SPT)基因，编码卡那霉素或遗传霉素抗性、潮霉素抗性的新霉素磷酸转移酶(NPTH)基因，编码用作抑制乙酰乳酸合酶(ALS)作用的除草剂(特别是磺酰脲类型除草剂)抗性的基因；例如含有引起此种抗性的突变特别是S4和/或Hra突变的乙酰乳酸合酶(ALS)基因，编码用作抑制谷氨酰氨合成酶作用的除草剂(诸如膦丝菌素或basta)抗性的基因，例如bar基因，或其他本领域已知的类似基因。bar基因编码除草剂basta抗性，nptII基因编码抗生素卡那霉素和遗传霉素抗性，并且ALS基因编码除草剂氯磺隆抗性。
可用于在植物中表达外来基因的通常载体为本领域熟知的，包括但不限于来源于根癌农杆菌的肿瘤诱导(Ti)质粒的载体。这些载体为转化时将DNA的一部分整合到宿主植物的基因组中的植物整合载体；参见例如，Rogers等(1987)Meth In Enzymol.153:253-277；Schardl等(1987)Gene 61:1-11；以及Berger等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:8402-8406。
包含编码本发明多肽的序列的载体和包含翻译后酶或其亚基的载体可被共同引入到期望的植物中。用于转化植物细胞的程序为本领域可获得的，例如直接基因转移、体外原生质体转化、植物病毒介导的转化、脂质体介导的转化、微注射、电穿孔、农杆菌介导的转化以及基因枪法；参见例如，Paszkowski等(1984)EMBO J.3:2717-2722；美国专利号4,684,611；欧洲申请号0 67 553；美国专利号4,407,956；美国专利号4,536,475；Crossway等(1986)Biotechniques 4:320-334；Riggs等(1986)Proc.Natl.Acad.Sci USA 83:5602-5606；Hinchee等(1988)Biotechnology 6:915-921；以及美国专利号4,945,050。)用于转化例如大米、小麦、玉米、高粱以及大麦的标准方法被描述于本领域中；参见，例如Christou等(1992)Trends in Biotechnology 10:239和Lee等(1991)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 88:6389。小麦可以通过类似于用于转化玉米或大米所使用的那些的技术来转化。此外，Casas等(1993)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 90:11212描述用于转化高粱的方法，而Wan等(1994)Plant Physiol.104:37教导用于转化大麦的方法。用于玉米转化的合适方法由Fromm等(1990)Bio/Technology 8:833和Gordon-Kamm等，同上提供。
本领域建立了可用于产生生产本发明动物胶原的植物的另外方法；参见，例如美国专利号5,959,091；美国专利号5,859,347；美国专利号5,763,241；美国专利号5,659,122；美国专利号5,593,874；美国专利号5,495,071；美国专利号5,424,412；美国专利号5,362,865；美国专利号5,229,112；美国专利号5,981,841；美国专利号5,959,179；美国专利号5,932,439；美国专利号5,869,720；美国专利号5,804,425；美国专利号5,763,245；美国专利号5,716,837；美国专利号5,689,052；美国专利号5,633,435；美国专利号5,631,152；美国专利号5,627,061；美国专利号5,602,321；美国专利号5,589,612；美国专利号5,510,253；美国专利号5,503,999；美国专利号5,378,619；美国专利号5,349,124；美国专利号5,304,730；美国专利号5,185,253；美国专利号4,970,168；欧洲公布号EPA 00709462；欧洲公布号EPA 00578627；欧洲公布号EPA 00531273；欧洲公布号EPA 00426641；PCT公布号WO99/31248；PCT公布号WO 98/58069；PCT公布号WO 98/45457；PCT公布号WO 98/31812；PCT公布号WO 98/08962；PCT公布号WO 97/48814；PCT公布号WO 97/30582；以及PCT公布号WO9717459。
昆虫表达。用于胶原的另一种可替代表达系统为昆虫系统。杆状病毒为用于在昆虫细胞中大规模产生各种重组蛋白的非常高效的表达载体。可以使用如Luckow等(1989)Virology 170:31-39以及Gruenwald,S.和Heitz,J.(1993)Baculovirus ExpressionVector System:Procedures&Methods Manual,Pharmingen,San Diego,CA中所述的方法来构建表达载体，所述表达载体含有用于本发明胶原的胶原编码序列和适当的转录/翻译控制信号。例如，可以通过感染编码多肽的杆状病毒载体而在昆虫细胞中实现蛋白质的重组产生。具有稳定的三重螺旋的重组胶原、胶原样或胶原多肽的产生可以涉及用三种杆状病毒共同感染昆虫细胞，一种杆状病毒编码待表达的动物胶原并且一种杆状病毒各自编码脯氨酰4-羟化酶的α亚基和β亚基。这种昆虫细胞系统允许大量产生重组蛋白。在一种这样的系统中，苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒(AcNPV)被用作表达外来基因的载体。这种病毒在草地贪夜蛾细胞中生长。用于胶原或胶原样多肽的编码序列可克隆到病毒的非必需区(例如，多角体蛋白基因)中并且置于AcNPV启动子(例如，多角体蛋白启动子)的控制下。成功插入编码序列将引起多角体蛋白基因失活并且产生无核重组病毒；例如，缺乏由多角体蛋白基因编码的蛋白质外壳的病毒。然后这些重组病毒被用于感染其中表达插入的基因的草地贪夜蛾细胞；参见，例如Smith等(1983)J.Virol.46:584；以及美国专利号4,215,051。这种表达系统的另外实例可见于例如以上Ausubel等。
动物表达。在动物宿主细胞中，可以利用许多表达系统。在其中腺病毒用作表达载体的情况下，编码胶原或胶原样多肽的多核苷酸序列可被连接至腺病毒转录/翻译控制复合体，例如，晚期启动子和三联体前导序列。之后可以通过体外或体内重组将此嵌合基因插入腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区(例如，区E1或E3)中将产生重组病毒，所述重组病毒为有生活力的并且能够在被感染宿主中表达编码多肽；参见，例如Logan&Shenk,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:3655-3659(1984)。或者，可使用牛痘7.5K启动子；参见，例如Mackett等(1982)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79:7415-7419；Mackett等(1982)J.Virol.49:857-864；以及Panicali等(1982)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79:4927-4931。
哺乳动物宿主细胞中的优选表达系统为塞姆利基森林病毒。感染哺乳动物宿主细胞例如幼仓鼠肾(BHK)细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞可以产生非常高的重组表达水平。塞姆利基森林病毒为优选表达系统，因为病毒具有宽泛的宿主范围使得感染哺乳动物细胞系将为可能的。更确切地说，塞姆利基森林病毒可以用于宽范围的宿主中，因为系统并非基于染色体整合，并且因此在目标在于鉴定结构功能关系和测试各种杂交分子的作用的研究中提供更简单的获得重组动物胶原修饰的方法。用于构建在哺乳动物宿主细胞中表达外源蛋白质的塞姆利基森林病毒的方法被描述于例如Olkkonen等(1994)Methods Cell Biol 43:43-53中。
还可使用非人转基因动物来表达本发明的多肽。此类系统可以通过将本发明的多核苷酸可操作连接至启动子，连同能够在哺乳动物腺体中实现表达的其他需要的或任选的调节序列来构建。同样，需要的或任选的翻译后酶可在使用合适表达系统的靶细胞中同时产生。使用非人转基因动物来重组产生蛋白质的方法为本领域已知的；参见，例如美国专利号4,736,866；美国专利号5,824,838；美国专利号5,487,992；以及美国专利号5,614,396。
在描述重组胶原产生的以上部分中引用的参考文献各自以引用的方式并入。
复合胶原纤维片。如图1所示，三重螺旋胶原分子缔合成原纤维，所述原纤维在动物皮肤中组装成更大的原纤维束或胶原纤维。制造胶原片的现有方法使用研磨的动物皮肤或皮革碎屑与溶解或悬浮的胶原的混合物。此类含胶原纤维的产品由美国专利号2,934,446；3,073,714；3,122,599以及3,136,682所描述。Highberger等美国专利号2,934,446描述了使用绞肉机来产生小牛皮生皮或真皮的浆料的方法，所述浆料被成形为片、鞣制并且用于通过在5℃下在酸性水溶液中粉碎和分散动物皮肤然后提高pH和温度以使胶原纤维沉淀来形成随后干燥的凝胶而形成联结的胶原纤维块。胶原纤维块的这些片利用了皮革碎屑并且形成类似片的皮革。Highberger并未表明这些皮革片适合于商业用途。Tu等美国专利号3,073,714公开了从含有25％固体的小牛皮浆料中产生片，所述小牛皮浆料用植物鞣制溶液鞣制并且用甘油和油酸处理。这些胶原纤维片被描述为再现天然皮肤和生皮中的胶原纤维的内部布置。Tu并未表明皮革片在组成上或美学上适合用于消费品中。Tu等美国专利号3,122,599描述了从研磨的动物皮肤或含有胶原纤维和可溶胶原以及来源于动物皮肤的其他组分的皮革中制造的皮革样片。Tu公开了用铬处理此混合物，用丙酮对它进行脱水，并且用油酸处理以产生含有胶原纤维块的皮革样产品。Tu并未表明所述片在组成上、物理上或美学上适合用于消费品中。Tu等美国专利号3,136,682描述了制造皮革样材料的方法，所述皮革样材料含有胶原纤维与来源于动物皮肤的水溶性蛋白质材料的粘合剂的混合物。所述美国专利还描述了使用铬鞣制剂和用油酸的处理。Tu描述了并未示出其适合于并入消费品中的具有良好外观和感觉的片。这些产品并入粗糙、研磨或消化的胶原纤维。
培养的皮革产品。这些产品通常包含多个层，所述多个层含有通过由Forgacs等U.S.2016/0097109 A1和Greene美国专利号9,428,817B2所描述的体外培养细胞产生的胶原。这些产品通过培养细胞外植体或培养的胶原产生细胞来体外产生。此类细胞产生胶原并且将胶原加工成四束胶原原纤维，并且不具有本发明胶原原纤维的随机、非各向异性结构。Forgacs描述了工程化的动物皮肤，其可被塑形以产生皮革产品。Green描述了各种产品，诸如可并入体外培养的皮革的鞋类、服装和行李。US 2013/0255003描述了通过使培养物中的牛皮肤细胞生长来产生用于皮革样产品的胶原。已使用其他类型的宿主细胞来产生用于医疗植入物的胶原或产生明胶。例如，美国专利申请US 2004/0018592描述了通过在宿主细胞诸如酵母中重组表达牛胶原来产生明胶的方法。
医疗产品。已在体外产生胶原网络作为用于生物医疗应用的材料。在那些应用中，胶原三重螺旋体的单体从动物组织诸如牛真皮中提取，通过酸处理或用蛋白质降解酶诸如胃蛋白酶处理以从组织中使胶原溶解。一旦纯化，这些溶解的胶原(通常为胶原三重螺旋体的单体、二聚体和三聚体的混合物)可以通过水性缓冲液中的pH变化而被原纤化成原纤维。在正确的条件下，胶原单体自组装成原纤维，并且取决于其来源和如何分离它们，原纤维可以在物理上交联以形成固体水凝胶。另外，重组胶原和胶原样蛋白质示出通过pH和盐浓度的类似调节来体外原纤化。用于医疗应用的此类产品的实例包括从自组装成宏观胶原纤维的胶原浆料中制造的生物可降解胶原基质(美国专利号9,539,363)，以及通过使用外部指导结构或内部模板并且施加张力而产生的组织化的胶原原纤维阵列(美国专利号9,518,106)。用于医学诸如用于组织工程化或移植的胶原产品通常目标在于提供形式上类似于被工程化或修复的具体组织中的胶原。虽然已探索可溶性胶原和胶原样蛋白质的原纤化来产生用于生物医疗应用的胶原水凝胶，但这种技术尚未成功应用于产生具有天然皮革强度和美学性质的材料。
合成的基于塑料的皮革。对形成合成皮革的尝试需要解决的是重现皮革的独特功能和美学性质。合成皮革材料的实例包括克拉里诺(Clarino)、
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可发姆(Corfam)以及欧缔兰(Alcantara)等。它们由各种化学成分和聚合物成分组成，包括聚氯乙烯、聚氨酯、硝基纤维素涂布的棉布、聚酯、或涂布有合成聚合物的其他天然布料或纤维材料。这些材料使用通常从化学品和纺织品生产方法中得到的各种技术来组装，包括非织造和先进的旋转方法。虽然许多这些材料可用于鞋类、家具和服装应用，但它们不能用于奢侈品应用，因为它们与使得皮革如此独特和令人喜爱的透气性、性能、手感或美学性质不相称。至今，没有从均匀的胶原或胶原样蛋白质的网络中制造替代的商用皮革样材料。合成塑料材料缺乏产生可接受的皮革美感的胶原网络的化学组成和结构。与合成物不同，沿着胶原多肽链的氨基酸侧基的化学组成连同其组织进入强而多孔的纤维构造允许通过交联方法稳定和功能化原纤维网络，以便产生皮革的期望强度、柔软性和美感。
虽然已探索可溶性胶原和胶原样蛋白质的原纤化来将研磨或粉碎的皮革碎屑粘合在一起或用于产生生物医疗应用的胶原水凝胶，但利用这种现象生产商业上可获得的可接受的皮革样材料尚未实现。
考虑到现有技术天然皮革和复合、培养和合成的基于塑料的皮革产品的问题，发明人努力追求提供具有优越强度和均匀性以及非各向异性性质的生物制造皮革的方法，所述生物制造皮革并入存在于皮革中的天然组分。
本文描述了由体外原纤化的胶原原纤维组成的材料，所述材料通过交联、脱水和润滑而赋予皮革样性质。与鞣制和加脂的动物生皮相比，这些生物制造材料可以具有结构、组成和功能的均匀性，例如有利的基本上非各向异性强度和其他机械性质以及其上表面和下表面上的上粒面样美感。
发明概述
在其其他实施方案之中，本发明涉及主要由交联和润滑的胶原原纤维网络组成的生物制造材料。它可由从动物来源中分离的胶原或重组胶原产生。它可以由基本上不含有残余物的胶原产生。优选地，它基本上不含有大的胶原纤维束或皮革的其他非羟基赖氨酸、非3-羟基脯氨酸胶原组分，诸如弹性蛋白。此材料由同样是天然皮革的主要组分的胶原组成，并且通过将胶原分子原纤化成原纤维、交联原纤维并且润滑交联的原纤维的方法来产生。与天然皮革不同，这种生物制造材料表现出非各向异性(并非方向依赖性)物理性质，例如生物制造材料片在不同方向上测量时可以具有基本上相同的弹性或拉伸强度。与天然皮革不同，所述生物制造材料具有有利于均匀吸收染料和涂层的均匀质地。在美学上，所述生物制造材料产生易于制造的均匀和一致的粒面。与天然皮革不同，它在两侧上可以具有基本上相同的粒面、质地和其他美学性质，在所述天然皮革中粒面从一侧(例如，远侧表面)至另一侧(近侧内层)增加。
附图简述
图1为以分层方式示出胶原的组成的图。参考字符(1)示出每种三重螺旋胶原单体和相对于相邻胶原单体它们如何组装；(2)示出构成带状胶原原纤维的组装的胶原；(3)示出在较大标度下的胶原原纤维；(4)示出排列成纤维的胶原原纤维；并且(5)示出胶原纤维束。
图2A为示出水牛生皮的组成的图像。示出了上粒面层和其下的真皮层，并且指示出从胶原原纤维至胶原纤维束的更高级组织的相对程度。上粒面层通常主要由细小的胶原原纤维组成，而真皮层通常主要由较粗糙的胶原纤维和纤维束组成。
图2B和图2C比较了皮革外表面和内表面的质地和粒面，描绘出一侧上的细小粒面和另一侧上的粗糙真皮。
图3A为示出细小胶原原纤维网络的原纤化的胶原水凝胶的扫描电子显微照片。
图3B为示出较粗糙的纤维束的牛真皮的扫描电子显微照片。
图4为示出原纤维捆扎的原纤化的胶原网络或水凝胶的透射电子显微照片。
发明详述
如本文所用的“生物制造材料”或“生物制造皮革”为由胶原或胶原样蛋白质产生的材料。它可以由非人胶原诸如牛、水牛、公牛、鹿、绵羊、山羊或猪胶原产生，所述胶原可从天然来源像动物生皮中分离，通过体外培养哺乳动物或动物细胞，重组产生或化学合成。它并非是由动物皮肤产生的常规材料或皮革。本文公开了用于产生这种生物制造材料或生物制造皮革的方法，并且通常涉及原纤化胶原分子的分离的或纯化的溶液或悬浮液以产生胶原原纤维，交联原纤维，使原纤维脱水并且润滑原纤维。
与表现出异质内部胶原结构的天然皮革相比，生物制造材料或生物制造皮革可以表现出基本上均匀的内部结构，其特征在于其整个体积中的未捆绑和随机取向的胶原原纤维。
可以按使用天然皮革的任何方式使用所得的生物制造材料并且可与真正的皮革在外观和感觉上非常相似，同时具有与一般皮革区分开来的组成、功能或美学特征。例如，与天然皮革不同，生物制造皮革不需要含有存在于天然皮革中的潜在过敏原性非胶原蛋白质或组分，生物制造皮革可由于其胶原原纤维的基本上未排列而在所有方向上表现出相似的柔性和强度(非各向异性)，并且在美学上可在两侧上具有光滑的粒面质地。生物制造皮革可以表现出性质均匀性，包括均匀的厚度和稠度，均匀的润滑剂、交联剂和染料的分布，均匀的非各向异性强度、伸展、柔韧性和抗弯性(或对于天然皮革平行于片平面分开或分裂的趋向性)。通过选择胶原含量和加工条件，生物制造皮革可以“被调整”至特定厚度、稠度、柔性、柔软性、褶皱表面质地或其他功能。层压、层状或复合的产品可包含生物制造皮革。
术语“胶原”是指已知胶原类型中的任一种，包括I型至XX型胶原，以及涉及任何其他胶原，无论天然的、合成的、半合成的或重组的。它包括本文描述的所有胶原、修饰的胶原和胶原样蛋白质。术语还涵盖包含基序(Gly-X-Y)n的前胶原和胶原样蛋白质或胶原蛋白，其中n为整数。它涵盖胶原和胶原样蛋白质的分子、胶原分子的三聚体、胶原的原纤维以及胶原原纤维的纤维。它还是指可以被原纤化的化学、酶促或重组修饰的胶原或胶原样分子以及胶原、胶原样分子的片段和能够组装成纳米纤维的胶原分子。
在一些实施方案中，胶原或胶原样蛋白质中的氨基酸残基诸如赖氨酸和脯氨酸可缺乏羟基化或与对应的天然或未修饰的胶原或胶原样蛋白质相比可具有较小或较大程度的羟基化。在其他实施方案中，胶原或胶原样蛋白质中的氨基酸残基可缺乏糖基化或与对应的天然或未修饰的胶原或胶原样蛋白质相比可具有较小或较大程度的糖基化。
胶原组合物中的胶原可同质地含有单一类型的胶原分子，诸如100％I型牛胶原或100％III型牛胶原，或可含有不同种类的胶原分子或胶原样分子的混合物，诸如牛I型和III型分子的混合物。此类混合物可包含>0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或<100％的单独胶原或胶原样蛋白质组分。此范围包括所有中间值。例如，胶原组合物可含有30％I型胶原和70％III型胶原，或可含有33.3％的I型胶原、33.3％的II型胶原以及33.3％的III型胶原，其中胶原的百分比基于组合物中的胶原总质量或基于胶原分子的分子百分比。
“胶原原纤维”为由原胶原(胶原分子的三重螺旋)组成的纳米纤维。原胶原还包括表现出三重螺旋结构的原胶原样结构。本发明的胶原原纤维可具有1nm和1μm范围内的直径。例如，本发明的胶原原纤维可具有1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000nm(1μm)范围内的平均或单独原纤维直径。此范围包括所有中间值和子范围。在本发明的一些实施方案中，胶原原纤维将形成例如图3和图4所描绘的网络。胶原原纤维可以缔合成表现出如图1所示的带状图案的原纤维，并且这些原纤维可以缔合成较大的原纤维聚集体。在一些实施方案中，胶原或胶原样原纤维将具有类似于牛皮革或其他常规皮革的上粒面或表面层中的那些的直径和取向。在其他实施方案中，胶原原纤维可具有包括上粒面和常规皮革的真皮层的那些的直径。
“胶原纤维”由胶原原纤维组成，所述胶原原纤维紧密压紧并且在如图1所示的纤维方向上表现出高度排列。它的直径可以从大于1μm至大于10μm变化，例如>1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12μm或更大。本发明的胶原原纤维网络的一些实施方案不含有大量的直径大于5μm的胶原纤维。如图2所示，皮革的粒面表面组成可以与其更内部的部分不同，诸如含有更粗糙的纤维束的真皮。
“原纤化”是指产生胶原原纤维的方法。它可通过提高pH或通过调节胶原溶液或悬浮液的盐浓度来进行。在形成原纤化的胶原中，胶原可被孵育以形成原纤维持续任何适当的时间长度，包括1分钟与24小时之间和所有中间值。
本文描述的原纤化的胶原可通常以任何适当的形状和/或厚度形成，包括扁平片、弯曲形状/片、圆柱体、线状物以及复合形状。这些片和其他形式可具有几乎任何线性的尺寸，包括大于10、20、30、40、50、60、70、80、90mm；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、200、500、1,000、1,500、2,000cm或更大的厚度、宽度或高度。
生物制造皮革中的原纤化的胶原可缺乏任何量或任何大量的更高级结构。在优选的实施方案中，生物制造皮革中的胶原原纤维将为未捆绑的，并且未形成存在于动物皮肤中的较大胶原纤维并且为生物制造皮革提供强而均匀的非各向异性结构。
在其他实施方案中，一些胶原原纤维可以被捆绑或排列成更高级结构。生物制造皮革中的胶原原纤维可表现出0、>0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、<1.0或1.0范围内的取向指数，其中取向指数为0描述了缺乏与其他原纤维排列的胶原原纤维，并且取向指数为1.0描述了完全排列的胶原原纤维。此范围包括所有中间值和子范围。本领域技术人员熟悉取向指数，所述取向指数还以引用以下参考文献的方式并入：Sizeland等,J.Agric.Food Chem.61:887-892(2013)或Basil-Jones等,J.Agric.Food Chem.59:9972-9979(2011)。
本文公开的方法使产生生物制造皮革成为可能，所述生物制造皮革包含直径与通过表达相同类型胶原的动物产生的那些不同的胶原原纤维。天然胶原的特征诸如原纤维直径和原纤维之间的交联程度受遗传因素和环境因素(诸如动物的种类或品种)影响，并且受动物的状况(例如脂肪量、饲养类型(例如谷物、稻草)以及运动水平)影响。
生物制造皮革可被原纤化和加工以含有胶原原纤维，所述胶原原纤维类似或模拟通过特定动物种类或品种或通过在特定条件下喂养的动物产生的胶原原纤维的性质。
或者，原纤化和加工条件可以被选择以提供不同于存在于自然界中的那些的胶原原纤维，诸如通过与天然皮革中的原纤维相比减少或增加原纤维直径、排列程度或交联程度。
胶原交联网络(有时称为水凝胶)可被形成原纤化的胶原，或它可在原纤化之后形成网络；在一些变体中，原纤化胶原的方法还形成凝胶样网络。一旦形成，原纤化的胶原网络可通过并入具有双官能、三官能或多官能的反应基团的分子来进一步稳定，所述分子包括铬、胺、羧酸、硫酸、亚硫酸、磺酸、醛、酰肼、巯基、二氮丙啶、芳基-、叠氮化物、丙烯酸酯、环氧化物或苯酚。
原纤化的胶原网络还可与可用于进一步稳定基质并且提供期望的端部结构的其他试剂(例如能够聚合的聚合物或其他合适纤维)聚合。基于丙烯酰胺、丙烯酸以及其盐的水凝胶可使用反相悬浮聚合来制备。本文描述的水凝胶可由极性单体制备。所用的水凝胶可为天然聚合物水凝胶、合成聚合物水凝胶或两者的组合。所用的水凝胶可使用接枝聚合、交联聚合、由水溶性聚合物形成的网络、辐射交联等来获得。可将少量交联剂添加至水凝胶组合物中以增强聚合。
在整个生物制造皮革的厚度中，平均或单独胶原原纤维长度可在100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000(1μm)；5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000μm(1mm)范围内。这些范围包括所有中间值和子范围。
原纤维可在其长度的50、100、200、300、400、500μm或更大的上方与其他原纤维排列，或可表现出较少或没有排列。在其他实施方案中，一些胶原原纤维可以被捆绑或排列成更高级结构。
生物制造皮革中的胶原原纤维可表现出0、>0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、<1.0或1.0范围内的取向指数，其中取向指数为0描述了缺乏与其他原纤维排列的胶原原纤维，并且取向指数为1.0描述了完全排列的胶原原纤维。此范围包括所有中间值和子范围。本领域技术人员熟悉取向指数，所述取向指数还以引用以下参考文献的方式并入：Sizeland等,J.Agric.Food Chem.61:887-892(2013)或Basil-Jones等,J.Agric.FoodChem.59:9972-9979(2011)。
生物制造皮革的胶原原纤维密度可在约1至1,000mg/cc，优选5至500mg/cc范围内，包括所有中间值，诸如5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900以及1,000mg/cc。
生物制造皮革中的胶原原纤维可表现出单峰、双峰、三峰或多峰分布，例如生物制造皮革可由两种不同的原纤维制剂组成，所述原纤维制剂各自具有围绕两种不同模态中的一种布置的不同原纤维直径范围。此类混合物可被选择以对生物制造皮革赋予加和、协同或平衡的物理性质，所述生物制造皮革通过具有不同直径的原纤维得到。
基于皮革产品的重量，天然皮革产品可含有150-300mg/cc胶原。基于生物制造皮革的重量，生物制造皮革可含有与常规皮革相似含量的胶原或胶原原纤维，诸如胶原浓度为100、150、200、250、300或350mg/cc。
原纤化的胶原(有时称为水凝胶)可具有基于其最终用途而选择的厚度。原纤化的胶原的较厚或更浓缩的制剂通常产生较厚的生物制造皮革。生物制造皮革的最终厚度可仅为通过交联、脱水和润滑引起的收缩前的原纤维制剂的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
“交联”是指胶原分子之内的化学键的形成(或重新形成)。交联反应使胶原结构稳定并且在一些情况下在胶原分子之间形成网络。可以使用本领域已知的任何合适的交联剂，包括但不限于无机盐诸如基于铬的那些、甲醛、六亚甲基二异氰酸酯、戊二醛、聚环氧化合物、针对核黄素的γ辐射和紫外线辐射。交联可以通过任何已知的方法来进行；参见，例如Bailey等,Radiat.Res.22:606-621(1964)；Housley等,Biochem.Biophys.Res.Commun.67:824-830(1975)；Siegel,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.71:4826-4830(1974)；Mechanic等,Biochem.Biophys.Res.Commun.45:644-653(1971)；Mechanic等,Biochem.Biophys.Res.Commun.41:1597-1604(1970)；以及Shoshan等,Biochim.Biophys.Acta 154:261-263(1968)，所述参考文献各自以引用的方式并入。
交联剂包括异氰酸酯、碳二亚胺、聚(醛)、聚(吖啶)、无机盐、聚(环氧化物)、酶、硫杂丙环、酚醛树脂、酚醛清漆、可溶酚醛树脂以及具有与氨基酸侧链反应的化学性质的其他化合物，所述氨基酸侧链诸如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羟基脯氨酸或羟基赖氨酸。
胶原或胶原样蛋白质可被化学修饰以促进胶原原纤维之间的化学和/或物理交联。化学交联可为可能的，因为胶原分子上的反应基团诸如赖氨酸、谷氨酸和羟基基团从胶原的棒状样原纤维结构中伸出。涉及这些基团的交联避免胶原分子在应力下彼此滑过去，并且因而增加胶原纤维的机械强度。化学交联反应的实例包括但不限于与赖氨酸的ε-氨基基团反应、或与胶原分子的羧基基团反应。诸如转谷氨酰胺酶这样的酶还可用于在谷氨酸与赖氨酸之间生成交联，以便形成稳定的γ-谷酰基-赖氨酸交联。诱导相邻胶原分子的官能团之间的交联为本领域已知的。交联为可在此实施的另一个步骤以调节从原纤化的胶原水凝胶衍生的材料中获得的物理性质。
仍在原纤化或经原纤化的胶原可被交联或润滑。胶原原纤维可以用含有铬或至少一个醛基团的化合物、或在网络形成前、网络形成过程中或网络凝胶形成过程中用植物鞣剂处理。交联进一步使原纤化的胶原皮革稳定。例如，用丙烯酸聚合物预处理接着用植物鞣剂诸如柔毛合金欢处理的胶原原纤维可以表现出增加的水热稳定性。在其他实施方案中，甘油醛可被用作交联剂以增加原纤化的胶原的热稳定性、蛋白质水解抗性以及机械特征，诸如杨氏模量和拉伸应力。
含有胶原原纤维网络的生物制造材料可含有0、>0、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或更多的交联剂，包括用于常规皮革的鞣制剂。交联剂可被共价键合至胶原原纤维或生物制造材料的其他组分或与它们非共价缔合。优选地，生物制造皮革将含有不大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的交联剂。
“润滑”描述了将润滑剂施加至皮革或施加至包含胶原的生物制造产品的方法，所述润滑剂诸如脂肪或其他疏水性化合物或在脱水过程中调节或控制原纤维-原纤维粘合的任何材料。皮革美感的期望特征为材料的刚性或手感。为了实现这种性质，通过使用润滑剂将原纤维和/或纤维之间的水介导的氢键键合限制于皮革中。润滑剂的实例包括脂肪、生物油、矿物质油或合成油、鳕鱼油、磺化油、聚合物、有机官能硅氧烷、以及用于对常规皮革加脂的其他疏水性化合物或试剂以及其混合物。虽然润滑是以类似于对天然皮革加脂的一些方式，但生物制造产品由于其制造方法、更同质的组合物以及较不复杂的组成而可以被更均匀地用润滑剂处理。
其他润滑剂包括表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阳离子聚合表面活性剂、阴离子聚合表面活性剂、两性聚合物、脂肪酸、改性的脂肪酸、非离子型亲水聚合物、非离子型疏水聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸、天然橡胶、合成橡胶、树脂、两性阴离子聚合物和共聚物、两性阳离子聚合物和共聚物及其混合物以及这些在水、醇、酮和其他溶剂中的乳液或悬浮液。
润滑剂可被添加至含有胶原原纤维的生物制造材料中。可以有利于原纤维移动或赋予皮革样性质诸如柔性、脆性减小、耐用性或防水性的任何量并入润滑剂。润滑剂含量可在按生物制造皮革的重量计约0.1％、0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％和60％范围内。
“脱水”或“除水”描述了从含有胶原原纤维和水的混合物中去除水的方法，诸如含有原纤化的胶原的水溶液、悬浮液、凝胶或水凝胶。可通过过滤、蒸发、冷冻-干燥、溶剂交换、真空-干燥、对流-干燥、加热、辐射或微波，或通过用于去除水的其他已知方法来去除水。另外，已知胶原的化学交联来通过消耗亲水性氨基酸残基诸如赖氨酸、精氨酸和羟基赖氨酸等来从胶原去除结合水。发明人发现丙酮可快速地使胶原原纤维脱水，并且还可去除结合至水合胶原分子的水。脱水之后的生物制造材料或皮革的含水量优选地为不大于60重量％，例如按生物制造皮革的重量计不大于5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、50％或60％。此范围包括所有中间值。通过在65％相对湿度下，在25℃和1个大气压下平衡来测量含水量。
“粒面质地”描述了在美学上或质地上与全粒面皮革、上粒面皮革、修正的粒面皮革(其中已施加人工粒面)的质地或较粗糙分裂的粒面皮革质地类似的皮革样质地。有利地，本发明的生物制造材料可以被调整以提供类似诸如由图2A、图2B和图2C所描绘的皮革的表面粒面的细小粒面。
“生物制造皮革产品”包括包含生物制造皮革的至少一种组分的产品，诸如工作鞋、服装、手套、家具或汽车装饰以及其他皮革商品和产品。它包括但不限于服装，诸如大衣、外套、夹克、衬衫、长裤、衬裤、短裤、游泳衣、内衣、制服、徽章或字母、戏装、领结、短裙、连衣裙、女衬衫、打底裤、手套、棒球手套、工作鞋、鞋子、鞋组件(诸如鞋底、鞋腰(quarter)、鞋舌、鞋领口、沿条以及后跟鞋帮)、时装鞋、运动鞋、跑鞋、休闲鞋、运动、跑步或休闲鞋组件(诸如鞋头、套头、大底、内底、鞋帮、鞋带、鞋眼、鞋领、衬里、阿基里斯切迹、鞋后跟以及后跟鞋帮)、时尚或女性鞋和其鞋组件(诸如鞋帮、大底、鞋头翘度、套头、装饰品、鞋面、衬里、鞋垫、中底、厚底、鞋帮以及鞋后跟)或高跟鞋、靴子、凉鞋、纽扣、凉鞋、帽子、口罩、头饰、发箍、后缚帽以及腰带；珠宝诸如手镯、表带和项链；手套、伞、拐杖、钱包、移动电话或可穿戴计算机覆盖物、手提包、背包、手提箱、手袋、表册、文件夹、盒子和其他个人物品；运动、体育运动、狩猎或娱乐设备诸如马具、缰绳、绳索、马嚼子、皮带、手套、网球拍、高尔夫球棒、水球、曲棍球或曲棍球用具、棋盘和游戏板、健身实心球、玩具球(kick ball)、棒球和其他种类的球以及玩具；书绑定、书籍封面、相框或艺术品；家具和家居、办公室或其他室内或室外家具，包括椅子、沙发、门、座椅、垫脚软凳、隔间架、杯垫、鼠标垫、桌面记事簿或其他垫、桌子、床、地板、墙壁或天花板覆盖物、地板材料；汽车、船、飞机和其他车载产品，包括座椅、头枕、家具、镶板、方向盘、操纵杆或控制覆盖物以及其他包装或覆盖物。
许多皮革产品用途要求不会裂开或撕裂的耐用产品，甚至当皮革缝合在一起时。包括缝合皮革和要求耐用皮革的通常的产品包括汽车方向盘套、汽车座椅、家具、体育用品、运动鞋、橡皮底帆布鞋、表带等。存在对增加生物制造皮革的耐用性以提高这些产品中的性能的需要。根据本发明的生物制造皮革可用于制备任何这些产品。
胶原原纤维的生物制造网络或生物制造皮革的物理性质可通过选择胶原类型，原纤化的胶原的浓度的量，原纤化、交联、脱水和润滑的程度来选择或调整。
许多有利的性质与胶原原纤维的网络结构相关，其可以为所得的生物制造材料或皮革提供牢固、柔软和基本上均匀的性质。根据本发明的生物制造皮革的优选物理性质包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更大MPa范围内的拉伸强度、在1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或更大范围内的由断裂伸长所确定的柔性、具有4、5、6、7、8mm或更大的由ISO 17235所确定的柔软性、在0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mm或更大范围内的厚度以及10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000mg/cc或更大，优选100-500mg/cc的胶原密度(胶原原纤维密度)。以上范围包括所有子范围和中间值。
厚度。取决于其最终应用，生物制造材料或皮革可具有任何厚度。其厚度优选地在约0.05mm至20mm范围内以及此范围内的任何中间值，诸如0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50mm或更大。生物制造皮革的厚度可以通过调节胶原含量来控制。
弹性模量。弹性模量(又称为杨氏模量)为当向其施加力时测量物体或物质对弹性变形(即，非永久性地)的抗性的数字。物体的弹性模量被定义为弹性变形区域中的其应力-应变曲线的斜率。较硬的材料将具有较高的弹性模量。弹性模量可以使用物性分析仪(texture analyzer)来测量。
生物制造皮革可以具有至少100kPA的弹性模量。它可以在100kPa至1,000MPa范围内以及此范围中的任何中间值，诸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000MPA。生物制造皮革可能够从其松弛状态长度拉长至300％，例如>0、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％或300％的其松弛状态长度。
拉伸强度(又称为极限拉伸强度)为与压缩强度相反的材料或结构承受趋向于伸长的负载的能力，所述压缩强度承受趋向于缩小大小的负载。拉伸强度抵抗拉力或被拉开，而压缩强度抵抗压缩或被推到一起。
可使用Instron机器测试生物制造材料的样品的拉伸强度。将夹具附接至样品的端部并且在相反方向上牵拉样品直到破坏。当样品具有至少1MPa的拉伸强度时，证明强度良好。生物制造皮革可以具有至少1kPA的拉伸强度。它可以在1kPa至100MPa范围内以及此范围中的任何中间值，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、200、300、400、500kPA；0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100MPa。
撕裂强度(又称为抗撕裂性)为材料如何能够承受撕裂作用的量度。更确切地，虽然它为在拉力下时材料(通常为橡胶)如何抵抗任何切割生长，但它通常以kN/m单位来测量。抗撕裂性可以通过ASTM D 412方法(用于测量拉伸强度、模量和伸长率的相同方法)来测量。ASTM D 624可用于测量对撕裂形成(撕裂开始)的抗性和对撕裂扩大(撕裂蔓延)的抗性。无论测量这两者中的哪一个，样品被夹持在两个夹持器之间并且施加均匀的牵拉力直到前面提到的变形发生。然后通过用所施加的力除以材料的厚度来计算抗撕裂性。生物制造皮革可表现出大于常规上粒面或具有相同厚度的包含相同类型胶原(例如，牛I型或III型胶原)、使用相同交联剂或润滑剂加工的其他皮革至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、150％或200％的抗撕裂性。生物制造材料可具有约1至500N范围内的撕裂强度，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500以及此范围内的任何中间撕裂强度。
柔软性。ISO 17235:2015阐述了用于确定皮革柔软性的非破坏性方法。它可应用于所有非刚性皮革，例如鞋帮皮革、装饰用皮革、皮革商品皮革以及服装革。生物制造皮革可具有2、3、4、5、6、7、8、10、11、12mm或更大的如通过ISO 17235所确定的柔软性。
粒面。皮革的上粒面表面由于其柔软质地和光滑表面通常被认为是最期望的。上粒面为胶原原纤维的高度多孔网络。粒面的强度和抗撕裂性通常限制单独上粒面的实际应用并且常规皮革产品通常背面具有更粗糙粒面的真皮。图2A、图2B和图2C比较了上粒面和真皮皮革表面。可以产生具有牢固而均匀的物理性质或增加厚度的如本文所公开的生物制造材料可用于提供上粒面样产品，而不要求真皮衬背。
其他组分的含量。在一些实施方案中，胶原不含有其他皮革组分诸如弹性蛋白或非结构性动物蛋白质。然而，在一些实施方案中，生物制造皮革中的肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质的含量可在按生物制造皮革的重量计0、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％至10％范围内。在其他实施方案中，肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质的含量可以在按生物制造皮革的重量计>0、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或更大范围内的量并入生物制造皮革。此类组分可在原纤化、交联、脱水或润滑的过程中或之后引入。
“皮革染料”是指可用于染色皮革或生物制造皮革的染料。这些包括酸性染料、直接染料、色淀颜料、硫染料、碱性染料以及反应性染料。染料和颜料还可以并入生物制造皮革的前体中，诸如在生物制造皮革的生产过程中并入包含胶原原纤维的悬浮液或网络凝胶中。
“填料”。在一些实施方案中，生物制造皮革可包含除了皮革组分以外的填料，诸如微球。控制脱水原纤维网络的组织化的一种方法为包含在脱水过程中保持原纤维分隔开的填充材料。这些填充材料包括纳米颗粒、微粒或各种聚合物诸如常见用于鞣制工业中的合成鞣剂。这些填充材料可为最终脱水皮革材料的一部分，或填充材料可为牺牲的，即它们被降解掉或溶解掉从而为更多孔性的原纤维网络留下开放空间。这些填料的形状和尺寸还可用于控制脱水原纤维网络的取向。
在一些实施方案中，填料可包括聚合物微球、珠粒、纤维、丝线或有机盐。其他材料也可被嵌入或以另外的方式并入生物制造皮革中或并入根据本发明的胶原原纤维网络中。这些包括但不限于一种纤维，包括织造和非织造纤维以及棉花、羊毛、羊绒、安哥拉山羊毛、亚麻、竹子、韧皮、大麻、大豆、海藻纤维、从乳或乳蛋白中产生的纤维、蚕丝、蜘蛛丝、其他肽或多肽(包括重组产生的肽或多肽)、壳聚糖、菌丝体、纤维素(包括细菌纤维素)、木材(包括木材纤维)、人造丝、莱赛尔纤维(lyocell)、纤维胶、抗菌纱(A.M.Y.)、Sorbtek、尼龙、聚酯、弹性体诸如
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斯潘德克斯弹性纤维或弹性纤维以及其他聚酯-聚氨酯共聚物、聚芳香酰胺、碳(包括碳纤维和富勒烯)、玻璃(包括玻璃纤维和非织造物)、硅和含硅化合物、矿物质(包括矿物质颗粒和矿物质纤维)以及金属或金属合金，包括包含铁、钢、铅、金、银、铂、铜、锌和钛的那些，其可呈颗粒、纤维、丝线的形式或其他适合于并入生物制造皮革中的形式。此类填料可包括导电材料、磁性材料、荧光材料、生物发光材料、磷光材料或其他光致发光材料或其组合。这些组分的混合物或共混物也可被嵌入或并入生物制造皮革中，例如以便改变本文所公开的化学和物理性质。
制造方法。从胶原中形成生物制造皮革的方法包括以任何顺序原纤化、交联、脱水/除水以及润滑的步骤。例如，胶原溶液可被原纤化，原纤维可用诸如戊二醛的试剂交联，然后用润滑剂诸如亚硫酸化油涂布，接着通过过滤脱水以形成原纤化的胶原皮革。然而，制造方法不限于此特定顺序的步骤。
或者，原纤维交联之后，可以通过用丙酮溶剂交换来对原纤维脱水，接着在蒸发掉溶解之前用亚硫酸化油加脂以形成原纤化的胶原皮革。另外，在原纤维之间并入化学或物理交联(以便施加材料强度)可以在方法过程中的任何点处完成。例如，可以形成固体原纤化的胶原(有时称为水凝胶)，然后可以通过用丙酮溶剂交换来对此原纤维网络脱水，接着用亚硫酸化油加脂。此外，通过并入诸如通常用于树脂制剂中的那些的其他聚合物来将胶原原纤维交联成网络。
诸如润滑剂、湿润剂、染料和其他处理剂的材料可以在生物制造方法过程中被均匀分布在整个生物制造皮革产品中。这与常规皮革鞣制和加脂相比是优点，常规皮革鞣制和加脂由于其结构异质性而通常不可能得到均匀的处理。此外，随着化学剂可以在网络形成之前并入，将必要更少量的处理化学品，因为通过不必须从含有处理化学品的漂浮物中渗透胶原网络而存在减少的化学品损失。与通常用于处理天然皮革的高温不同，可以在加工过程中在蒸发掉溶剂之前，在环境温度或不大于37℃的温度下加热生物制造皮革以形成原纤化的胶原皮革。或者，可以在脱水过程中在原纤维之间形成网络之前或通过将粘结剂添加至悬浮液或脱水的材料来交联和润滑悬浮的胶原原纤维。
形成生物制造皮革材料的方法可包括在溶液中诱导胶原的原纤化；交联(例如，鞣制)和脱水原纤化的胶原，其可呈水凝胶的形式出现以便获得原纤化的胶原片或其他产品，以及将至少一种湿润剂或润滑剂诸如脂肪或油并入到原纤化的胶原片或产品中以便获得柔性生物制造皮革。
从原纤维中生物制造皮革的方法可包括在溶液中诱导胶原或胶原样蛋白质的原纤化以便获得原纤化的胶原水凝胶；交联原纤化的胶原水凝胶以便获得原纤化的胶原水凝胶皮革；以及将至少一种润滑油并入到原纤化的胶原水凝胶皮革中。
在用于生产生物制造皮革的本文描述的方法中，用于形成生物制造皮革的步骤顺序可以改变或可同时进行两个或更多个步骤。例如，可同时进行原纤化和交联，或在原纤化胶原等之前通过添加一种或多种试剂、或交联剂和润滑剂可并入溶液中。
可通过从动物来源诸如但不限于牛生皮中提取胶原或肌腱胶原提取来获得胶原或胶原样蛋白质。或者，可例如通过重组DNA技术、细胞培养技术或化学肽合成从非动物来源中获得胶原或胶原样蛋白质。
任何这些方法可包括在原纤化和/或化学修饰胶原或胶原样蛋白质以促进胶原或胶原样蛋白质之间的交联之前，将胶原或胶原样蛋白质聚合成二聚体、三聚体和更高级低聚体。
任何这些方法可包括用以下的一种或组合官能化胶原或胶原样蛋白质：铬、胺、羧酸、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、醛、酰肼、巯基、二氮丙啶、芳基、叠氮化物、丙烯酸酯、环氧化物或苯酚基团。
诱导原纤化可包括添加盐或盐的组合，例如盐或盐的组合可包括：Na3PO4、K3PO4、KCl和NaCl，每种盐的盐浓度可在10mM与5M之间等。
通常，诱导原纤化可包括用酸或碱调节pH，添加成核剂诸如支链胶原微凝胶，其中成核剂具有1mM至100mM之间的浓度。
可用铬化合物、醛化合物或植物鞣剂或任何其他交联剂来稳定原纤化的胶原。例如，可用铬化合物、醛化合物或植物鞣剂来稳定原纤化的胶原，其中铬、醛或植物鞣剂化合物具有1mM至100mM之间的浓度。
任何这些方法可包括将原纤化的胶原的含水量调节至5重量％、10重量％、20重量％、25重量％、30重量％、40重量％、50重量％或60重量％或更小，以便获得原纤化的胶原水凝胶皮革。例如，可对原纤化的胶原材料脱水。任何这些方法还可包括对原纤化的胶原皮革染色和/或施加表面整饰。
可以控制对用于生物制造本文描述的工程化的皮革材料的胶原起始材料的选择，所得的产品可针对不同最终用途而形成具有物理和美学性质差异，诸如具有有用于工作鞋的特征和有用于服装的不同特征。通常，本文描述的生物制造的原纤化的胶原水凝胶衍生的皮革由被诱导以自组装成胶原原纤维的胶原溶液形成。
与内源性胶原原纤维不同，胶原原纤维不能组装成任何高级结构(例如，纤维束)，但保持一定无序，更具体地是未捆绑的原纤维。当体内组装时，胶原原纤维通常侧向排列以便形成具有更高级结构的束并且构成例如存在于皮肤中的坚韧、微米级的胶原纤维。天然胶原原纤维的特征性特点为其带状结构。天然胶原原纤维的直径沿着长度略微变化，其中高度可再现的D带重复为近似67nm。在本文描述的一些方法中，胶原原纤维可为非带状和未捆绑的，或可为带状和未捆绑的或可具有1至100nm范围内和此范围中的所有中间值的不同间隔的D带)。胶原原纤维可随机取向(例如，未取向或不在任何特定方向或轴线上取向)。
用于形成本文描述的生物制造皮革材料的起始材料可包括任何适当的非人胶原来源或可以被原纤化的修饰或工程化的胶原。
各种胶原形式存在于整个动物界中。本文所用的胶原可从动物来源(包括脊椎动物和无脊椎动物)或从合成来源中获得。胶原还可源自现有的动物加工的副产物。从动物来源获得的胶原可使用本领域已知的标准实验室技术来分离，例如Silva等,Marine OriginCollagens an d its Potential Applications,Mar.Drugs,2014年12月,12(12)；5881-5901)。
本文描述的生物制造皮革材料和用于形成所述生物制造皮革材料的方法的一个主要益处为，胶原可从不需要杀死动物的来源中获得。
本文描述的胶原还可通过细胞培养技术(包括从生物反应器中生长的细胞)来获得。
胶原还可通过重组DNA技术来获得。编码非人胶原的构建体可被引入到宿主生物体中以便产生非人胶原。例如，胶原还可用酵母诸如多形汉逊酵母、酿酒酵母、毕赤酵母等作为宿主来产生。此外，在近年来，已鉴定出提供特征为三重螺旋体胶原的的标记(Gly-Xaa-Yaa)n重复氨基酸序列的细菌基因组。例如，革兰氏阳性细菌化脓链球菌含有两种胶原样蛋白质Scl1和Scl2，其现在具有良好表征的结构和功能性质。因此，在具有Scl1或Scl2的各种序列修饰的重组大肠杆菌系统中获得构建体以便用于建立大规模生产方法将为可能的。胶原还可通过标准肽合成技术来获得。从提到的任何技术中获得的胶原可被进一步聚合。由胶原单体在溶液中的自缔合来形成胶原二聚体和三聚体。
作为本文描述的形成胶原材料的开始步骤，所以可将起始胶原材料置于溶液中并且原纤化。胶原原纤化可通过将盐引入胶原溶液中来诱导。将盐或盐的组合诸如磷酸盐、磷酸钾、氯化钾和氯化钠添加至胶原溶液可改变胶原溶液的离子强度。胶原原纤化可由于增加的静电相互作用，通过更大的氢键键合、范德华相互作用以及共价键合而发生。合适的盐浓度可例如在大约10mM、50mM、100mM、500mM、1M、2M、3M、4M至5M范围内以及此范围内的任何中间值。
胶原原纤化还可用除了盐以外的成核剂来诱导或增强。成核剂提供在其上胶原单体可以彼此紧密接触以开始原纤化的表面，或可以充当其中通过成核剂连接多个原纤维的分支点。合适的成核剂的实例包括但不限于：含有胶原的微凝胶、胶原微粒或纳米颗粒、金属颗粒或天然得到或合成得到的纤维。合适的成核剂浓度可在大约1mM至100mM范围内。
胶原网络还可对pH高度敏感。在原纤化步骤过程中，可调节pH以便控制原纤维尺寸诸如直径和长度。胶原原纤维的总体尺寸和组织将影响所得的原纤化的胶原来源的材料的坚韧性、拉伸能力和透气性。这可用于制造用于各种用途的原纤化的胶原来源的皮革，所述用途可需要不同的坚韧性、柔性和透气性。在有或没有盐浓度变化的情况下pH的调节可用于原纤化。
控制脱水原纤维网络的组织化的一种方法为包含在干燥过程中保持原纤维分隔开的填充材料。这些填充材料可以包括纳米颗粒、微粒或各种聚合物诸如常见用于鞣制工业中的合成鞣剂。这些填充材料可为最终脱水皮革材料的一部分，或填充材料可为牺牲的，即它们被降解掉或溶解掉从而为更多孔性的原纤维网络留下开放空间。
胶原或胶原样蛋白质可被化学修饰以促进胶原原纤维之间的化学和物理交联。化学交联可为可能的，因为胶原分子上的反应基团诸如赖氨酸、谷氨酸和羟基基团从胶原的棒状样原纤维结构中伸出。涉及这些基团的交联避免胶原分子在应力下彼此滑过去，并且因而增加胶原纤维的机械强度。化学交联反应的实例包括但不限于与赖氨酸的ε-氨基基团反应、或与胶原分子的羧基基团反应。诸如转谷氨酰胺酶这样的酶还可用于在谷氨酸与赖氨酸之间生成交联，以便形成稳定的γ-谷酰基-赖氨酸交联。诱导相邻胶原分子的官能团之间的交联为本领域已知的。交联为可在此实施的另一个步骤以调节从原纤化的胶原水凝胶衍生的材料中获得的物理性质。
一旦形成，原纤化的胶原网络可通过并入具有双官能、三官能或多官能的反应基团的分子来进一步稳定，所述分子包括铬、胺、羧酸、硫酸、亚硫酸、磺酸、醛、酰肼、巯基、二氮丙啶、芳基-、叠氮化物、丙烯酸酯、环氧化物或苯酚。
原纤化的胶原网络还可与形成水凝胶或具有纤维品质的其他试剂(例如能够聚合的聚合物或其他合适纤维)聚合，所述试剂可用于进一步稳定基质并且提供期望的端部结构。基于丙烯酰胺、丙烯酸以及其盐的水凝胶可使用反相悬浮聚合来制备。本文描述的水凝胶可由极性单体制备。所用的水凝胶可为天然聚合物水凝胶、合成聚合物水凝胶或两者的组合。所用的水凝胶可使用接枝聚合、交联聚合、由水溶性聚合物形成的网络、辐射交联等来获得。可将少量交联剂添加至水凝胶组合物中以增强聚合。
任何适当厚度的原纤化的胶原水凝胶可如本文所述制备。因为最终厚度将比水凝胶厚度更小(例如，薄10％-90％之间)，初始水凝胶厚度可取决于所期望的最终产品的厚度，假设厚度变化(或总体积)包括交联、脱水和/或添加如本文所述的一种或多种油或其他润滑剂过程中的收缩。
水凝胶厚度可在0.1mm与50cm之间或在此范围内的任何中间值。在形成原纤化的水凝胶中，水凝胶可被孵育以形成厚度持续任何适当的时间长度，包括1分钟与24小时之间。
本文描述的原纤化的胶原水凝胶可通常以任何适当的形状和/或厚度形成，包括扁平片、弯曲形状/片、圆柱体、线状物以及复合形状。此外，可成形这些几乎任何线性大小。例如，可将任何这些水凝胶形成为具有所述厚度和大于10mm长度(例如，大于15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1500cm等)以及大于10mm宽度(诸如大于15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1500cm等)的片。
一旦特征为水凝胶的胶原原纤维已形成或在形成过程中，它们可被交联。例如，用含有铬或至少一个醛基团的化合物或植物鞣剂在凝胶形成之前、凝胶形成过程中或凝胶形成之后处理原纤化的胶原水凝胶，以便进一步稳定原纤化的胶原水凝胶。例如，可用丙烯酸聚合物预处理接着用植物鞣剂(例如柔毛合金欢)处理的胶原原纤维可表现出增加的水热稳定性。在其他实例中，甘油醛可被用作可增加原纤化的胶原水凝胶的热稳定性、蛋白质水解抗性以及机械特征(例如杨氏模量和拉伸应力)的交联剂。
可视觉跟踪本文所述的胶原溶液的原纤化(例如，形成在更高级组织诸如束中缺乏的胶原原纤维)。例如，由于诱导了原纤化，在400nm处具有较少吸光度的澄清胶原溶液变得不透明并且在400nm处具有大约0.5的吸光度。取决于起始材料的温度和体积，原纤化和水凝胶形成可在诱导之后较快速地发生并且在一个半小时之后基本上完成，如通过在70分钟时间过去之后吸光度值水平下降所示。诱导之后，可发生原纤化的胶原水凝胶的储存模量(或材料的粘弹性品质)从约1Pa(对于胶原溶液)至约400Pa(对于原纤化的胶原水凝胶)的增加。
如上所提到并且图1和图2所示，动物皮肤通常包含有序排列成更高级结构的原纤维，包括存在成带(具有规则的腔式区域)和将多个原纤维形成为随后可捆绑成胶原束的排列的纤维。相比之下，胶原水凝胶和因此本文描述的生物制造皮革可在材料的整个厚度(在一些情况下整个体积)中具有主要混乱的胶原原纤维结构。确切地说，由胶原水凝胶形成的生物制造皮革的胶原结构可主要为未捆绑的并且沿着任何具体轴线为未取向的。在一些变体中，胶原原纤维可为未捆绑的(例如，在整个体积中大于10％未捆绑、大于20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％等未捆绑)。此外，体积内(或整个体积中)的胶原原纤维的取向可为未取向的、或随机取向的，并且这种取向缺乏可在整个体积中与天然皮革中相同，而不是在整个体积厚度中变化着的，所示天然皮革可从垂直取向的胶原原纤维束变化至在厚度中水平取向的束。在水凝胶的任何水平厚度下相同的任何性质并且因此所得的皮革材料可在本文中称为在整个厚度中“均匀”相同。
此外，本文描述的任何生物制造皮革可在整个凝胶厚度和因此所得的皮革材料中具有均匀的原纤维分布。这与天然皮革相反，诸如图2所示的材料，示出在整个材料厚度中纤维束数量增加。
原纤化的胶原水凝胶和由其形成的皮革材料的更高水平组织化的缺乏在图3A和图3B中是明显的。图3A示出如本文所述形成的原纤化的胶原水凝胶的扫描电子显微照片。类似地，图4示出穿过原纤化的胶原水凝胶的透射电子显微照片。透射电子显微照片和扫描电子显微照片两者都示出作为混乱角度的胶原原纤维的原纤化的胶原水凝胶。如先前所提到，胶原原纤维形成的密度和在一定程度上的胶原原纤维形成方式可通过在原纤化诱导过程中调节胶原溶液的pH以及在脱水过程中调节原纤维的浓度来控制。图3还示出牛真皮的扫描电子显微照片。与天然牛真皮相比(图3B)，原纤化的胶原网络更随机并且缺乏明显的条纹。虽然原纤维的总体大小可为类似的，但这些原纤维的布置相当不同。在原纤化的胶原水凝胶和天然组织诸如牛真皮(和由其制备所得的皮革)内的胶原原纤维之间的此类超微结构差别在最终生物制造皮革产品中可不是问题，所述最终生物制造皮革产品可与天然皮革一样柔软或比天然皮革更柔软和更柔韧，并且可具有类似的外观。
然后原纤化的胶原(有时称为水凝胶)可脱水以去掉原纤化的胶原水凝胶的其大部分的含水量。从原纤化的胶原水凝胶去除水可将其物理品质从水合凝胶变化至柔韧的片。材料可被处理以防止破裂/撕裂。例如，可需要注意不要从原纤化的胶原中去除太多的水。在一些实例中，可期望对原纤化的胶原脱水以具有小于5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或60％的含水量。通过在65％相对湿度下，在25℃和1个大气压下平衡来确定含水量。
脱水可涉及空气干燥、真空和压力过滤、溶剂交换等。例如，原纤化的胶原水凝胶还可通过用有机溶剂替换其含水量来进行脱水。合适的有机溶剂可包括但不限于丙酮、乙醇、乙醚等。随后，可蒸发有机溶剂(例如空气干燥、真空干燥等)。使用一种或多于一种有机溶剂进行连续脱水步骤以细调最终产品中的脱水水平也是可能的。
在脱水之后或脱水过程中，可用润滑剂和/或油处理原纤化的胶原材料以便为原纤化的胶原材料施加更大柔性和易弯曲性。与单独使用油相比，使用油和溶剂的组合可允许油更好地渗透原纤化的胶原网络。在合理的时间量里，单独的油将仅可能渗透暴露的表面，但可能不容易渗入原纤化的胶原材料的整个厚度。一旦油/溶剂组合物渗透材料的整个厚度，则可去除溶剂。在一些实施方案中，与润滑剂和/或油处理之前的脱水原纤化的胶原材料相比，所得的原纤化的胶原材料表现出更像皮革的外观。合适的油和润滑剂可包括但不限于蓖麻油、松油、羊毛脂、貂油、牛脚油、鱼油、乳木果油、芦荟等。
润滑脱水的和交联的原纤化的胶原网络或水凝胶以形成皮革材料可产生具有与天然皮革的性质类似或更好的性质的材料。包含油和有机溶剂的组合的溶液增加了脱水原纤化的胶原材料的质量和柔软性(与应力-应变曲线的斜率成反比)。这由于油和有机溶剂的组合渗透脱水原纤化的胶原材料，并且一旦渗透穿过，油保持分布在整个材料中，而有机溶剂能够蒸发掉。虽然未示出，但单独使用油可能在整体渗透穿过脱水原纤化的胶原材料方面不那么有效。
然后可类似于从动物生皮或皮肤来源的天然皮革处理所得的原纤化的胶原材料，并且复鞣、染色和/或整饰。另外的加工步骤可包括：交联、复鞣和表面涂布。交联和复鞣可包括子过程，诸如再湿润(再水合半加工皮革)、均湿(从皮革中挤压45％-55％水)、分开(将皮革分成一个或多个层)、剃刮(使皮革变薄)、中和(将皮革的pH调节到4.5与6.5之间)、染色(使皮革着色)、加脂(将脂肪、油、蜡固定至皮革纤维)、填充(密集/重型化学品以使皮革更硬和更重)、填塞(在皮革纤维之间添加脂肪、油、蜡)、固定(使未结合的化学品键合/捕获并且去除)、定型(使粒面平坦和去除多余水)、干燥(使皮革干燥至期望的水分水平，10％-25％)、调节(将水分添加至皮革至18％-28％水平)、软化(通过分离纤维物理软化皮革)或磨光(打磨皮革表面以减少拉毛和粒面缺陷)。表面涂布可包括以下步骤中的任何一个或组合：涂油(使皮革涂布有原油或油)、磨光、喷雾、滚涂、淋涂、抛光、电镀、浮雕、熨烫或上釉。
与动物生皮不同，其中生皮必须被修剪以获得期望的厚度或尺寸，工程化的皮革材料可被制造具有宽范围的厚度以及具有考虑的特定终产品的期望尺寸。
此类工程化的皮革材料的生产还可通过忽视在皮革生产方法中处理天然动物生皮所必要的去除多余蛋白质、脂肪和毛发的步骤而生成较少的废物，这引起来自公开方法和从这些方法得到的产品对环境影响较小。
发明的实施方案
本发明包括但不限于具有以下描述的特征的生物制造材料。
在第一实施方案中，本发明涉及包含胶原纤维网络的材料，诸如生物制造材料或生物制造皮革：
(i)其包含非人胶原原纤维网络，
其中材料中的小于5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％或40重量％的胶原原纤维呈具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μm或更大直径的胶原纤维形式和/或呈其长度的100μm或更大排列的原纤维形式；其中所述材料含有不大于10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％或60重量％的水；其中所述材料含有至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％、30重量％或40重量％的润滑剂；并且其中任选地材料包括上表面和下表面或内表面和外表面；或
(ii)其包含重组非人胶原原纤维网络，其中胶原基本上不含有3-羟基脯氨酸，并且任选地基本上不含有羟基赖氨酸；其中所述材料含有不大于5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％或60重量％的水；其中材料含有至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％或40％的润滑剂；并且其中任选地材料包括上表面和下表面或内表面和外表面。此材料中的含水量优选不大于25％至40％。可选择润滑剂含量以匹配或不超过生物制造材料对润滑剂的吸收能力。这样一种材料可包含哺乳动物胶原，诸如牛I型胶原或III型胶原。优选地，它将不含有动物毛发、毛囊或脂肪，所述动物毛发、毛囊或脂肪天然地表达其所含有的胶原分子。例如，它可含有小于1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的存在于常规皮革中的肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质。它可基本上不含有存在于常规皮革(诸如在生物制造材料中天然表达胶原分子的动物)中的其他胶原蛋白质、碳水化合物、核酸或脂质、或免疫原、抗原或过敏原。替代实施方案可并入1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的存在于常规皮革中的肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质中的一种或多种。
用于产生此材料中的原纤维的胶原可从天然来源中分离，优选地以纯化的形式，或它可重组产生或通过化学合成产生。它通常含有4-羟基脯氨酸。它在化学结构上可与从天然来源获得的胶原不同，例如，它可含有更低含量的或基本上不含有羟基赖氨酸或3-羟基脯氨酸、糖基化或交联的氨基酸残基、或胶原氨基酸序列的其他翻译后修饰。或者，它可含有更高含量的羟基化氨基酸残基、糖基化残基、交联或其他化学修饰。
以上描述的材料通常包含胶原原纤维网络，其可表现出在5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900与1,000mg/cc之间、优选在100与500mg/cc之间的原纤维密度。这些原纤维或原纤维网络可以赋予生物制造材料或生物制造皮革粒面质地，诸如上粒面质地、感觉或美感。然而，生物制造材料可以表现出比对应常规皮革更均匀的孔隙率和其他物理性质，这可以通过控制生物制造产品中的组成、原纤维大小、交联和润滑来控制或调整。
在许多实施方案中，以上描述的生物制造材料将具有包含胶原原纤维的上表面和下表面、或内表面和外表面。这些表面中的一个或多个可被暴露在外。生物制造材料的单个层可以表现出其两侧上基本上相同的粒面和外观，与其中胶原原纤维或纤维直径对于生皮更内层增加的常规皮革产品不同。
在其他实施方案中，生物制造材料可被铸造、模制或以另外的方式构造成具体形状，其可以在其表面上表现出基本上均匀的性质。
生物制造材料中的胶原原纤维可以被调整以具有具体直径。原纤维直径的分布可表现出基本上单峰分布、双峰分布、三峰分布或其他多峰分布。多峰分布可由使用不同原纤化条件产生的两种或更多种不同的原纤维制剂组成。在基本上单峰分布中，原纤维的>50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的直径分布在单模态周围。在双峰分布中，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的原纤维将分布在一种模态周围。在三峰和其他多峰分布中，通常至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％或更大(取决于模态数)的原纤维直径将分布在模态的周围。
生物制造材料可含有其中至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的胶原原纤维具有1nm与1μm之间的直径的原纤维。原纤维直径可通过本领域已知的方法来确定，包括通过目测显微照片或电子显微照片，诸如扫描或透射电子显微照片。例如，胶原原纤维可具有1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000nm(1μm)范围内的总平均或单独原纤维直径。
以上描述的生物制造材料中的胶原原纤维通常通过与在胶原原纤维之间形成交联的至少一种试剂接触来交联。这样一种交联剂可选自以下中的一种或多种：胺、羧酸、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、醛、酰肼、巯基、二氮丙啶、芳基、叠氮化物、丙烯酸酯、环氧化物、苯酚、铬化合物、植物鞣剂以及合成鞣剂。
可在1、5、10、25、50、75至100mM范围内的交联剂浓度下进行交联，并且可在将胶原原纤维均匀暴露于交联剂的条件下进行，以使得所形成的交联的平均数一致的并且在材料的相同单位体积中变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％或50％。
生物制造材料可含有基于材料的重量或基于材料中胶原或胶原原纤维的重量至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的交联剂。交联剂可以共价或非共价形式存在，例如，它可共价结合至胶原原纤维。交联剂可均匀存在于生物制造材料中，其中其重量(或摩尔)浓度在材料的相同单位体积中变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％或50％。
以上描述的生物制造材料或生物制造皮革含有润滑剂。可以生成含有胶原原纤维网络的非润滑材料，用于之后润滑的这样的前体基底，但可以缺乏润滑产品的柔性和其他有用性质。可以按有利于原纤维移动或赋予皮革样性质诸如柔性、脆性减小、耐用性、强度、抗碎性或抗撕裂性增加或防水性的任何量并入润滑剂。润滑剂含量可在按生物制造皮革的重量计约0.1％、0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％和60％范围内。
用于本发明实施方案的润滑剂包括但不限于脂肪、生物油、矿物油或合成油、鳕鱼油、磺化油、聚合物、树脂、有机官能硅氧烷以及用于对常规皮革加脂的其他试剂；其混合物。其他润滑剂包括表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阳离子聚合表面活性剂、阴离子聚合表面活性剂、两性聚合物、脂肪酸、改性的脂肪酸、非离子型亲水聚合物、非离子型疏水聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸、天然橡胶、合成橡胶、树脂、两性阴离子聚合物和共聚物、两性阳离子聚合物和共聚物及其混合物以及这些在水、醇、酮和其他溶剂中的乳液或悬浮液。
含有润滑剂的溶液或乳液可被用作润滑剂，例如，树脂和其他疏水性润滑剂可作为乳液施加或在适于溶解它们的溶剂中施加。此类溶液可含有任何含量的适于施加或并入生物制造皮革的润滑剂。例如，它们可含有1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的润滑剂或对于其他成分的体积相同或对应的量，诸如至少一种水性溶剂，诸如水、醇(像C1-C6醇，像乙醇)、酮(诸如C1-C6酮)、醛(诸如C1-C6醛)、蜡、表面活性剂、分散剂或其他试剂。润滑剂可以各种形式，诸如在水性或疏水性溶液中的O/W或W/O乳液，呈可喷雾形式或适于并入或施加至生物制造材料的其他形式。
润滑剂可以均匀分布在整个生物制造材料中，使得材料的相同单位体积中的润滑剂的浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、35％、30％、40％或50％，并且可被混配或混合成适于均匀施加至或进入生物制造材料中的形式。
生物制造产品的一些实施方案将表现出类似于皮革的许多有利性质，或与常规皮革相比的新型或优越性质。
在其他实施方案中，生物制造皮革可以具有至少100kPA的弹性模量。它可以在100kPa至1,000MPa范围内以及此范围中的任何中间值，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、1,000kPA、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100MPa。它可以在100kPa至1,000MPa范围内以及此范围中的任何中间值，诸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000MPA。
一些实施方案将表现出均匀的弹性，其中当在材料的相同长度或宽度(或体积或固定横截面积)上在差别30、60或90度的角度下(或在其他角度下)测量时，弹性模量变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
一些实施方案为可伸展并且在松弛状态下可以被伸长其长度的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％至300％。此范围包括所有中间值。
在一些实施方案中，生物制造皮革可以具有至少1kPA的拉伸强度。它可以在1kPa至100MPa范围内以及此范围中的任何中间值，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、200、300、400、500kPA；0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100MPa。一些实施方案将表现出均匀的拉伸强度，其中当在材料的相同长度或宽度(或体积或固定横截面积)上在差别30、60或90度的角度下(或在其他角度下)测量时，拉伸强度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
一些生物制造皮革表现出大于常规上粒面或具有相同厚度的包含相同类型胶原(例如，牛I型或III型胶原)、使用相同交联剂或润滑剂加工的其他皮革至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、150％或200％的撕裂强度或抗性。一些实施方案将表现出均匀的抗撕裂性，当在材料的相同长度或宽度(或体积或固定横截面积)上在差别30、60或90度的角度下(或在其他角度下)测量时，所述抗撕裂性变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。生物制造材料可具有约1至500N范围内的撕裂强度，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500以及此范围内的任何中间撕裂强度。
生物制造皮革可具有2、3、4、5、6、7、8、10、11、12mm或更大的由ISO 17235所确定的柔软性。一些实施方案将表现出均匀的柔软性，当在生物制造材料的以另外方式的相同单位面积或体积中测量时，所述柔软性变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或100％。
在其他实施方案中，生物制造材料表现出在没有真皮背衬的情况下提供上粒面样产品的定制厚度。在一些实施方案中，材料将具有上表面和下表面或内表面和外表面，其具有相同或基本上相同的粒面、粒面质地、感觉和外观。其他实施方案被浮雕有图案、挤压或印刷、染色或喷涂。其他实施方案具有表面涂层或表面整饰，所述表面涂层或表面整饰可被均匀分别在材料之上或整个材料之中，使得在材料的相同单位体积中或材料的单位表面上的其按重量计的浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。一些实施方案可含有染料、染色剂、树脂、聚合物、颜料或涂料，任选地其中染料、染色剂、树脂、颜料或涂料均匀分布在整个材料中，使得在材料的相同单位体积中或材料或复合物的单位面积上的其按重量计的浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
以上描述的生物制造材料的某些实施方案可含有填料以及并入到胶原原纤维网络中的其他物质或组分。例如，一些实施方案将含有填料，诸如聚合物微球、珠粒、纤维、丝线或有机盐中的至少一种。这些可被选择以便通过在干燥过程中保持原纤维间隔开来控制脱水胶原原纤维网络的组织化。填料可在一些条件下为可溶的或者以容许其在干燥或其他加工之后从生物制造材料中去除的形式。
其他实施方案包括并入胶原原纤维网络中的至少一种织造或非织造材料或并入非织造或织造材料中的胶原纤维网络。
在一些实施方案中，生物制造材料将被并入其他产品中，诸如鞋类、服装、运动服装、制服、钱包、手表表带、手链、行李、家具装饰用品或家具。
制备方法的实施方案
根据本发明的方法包括但不限于以下实施方案。
一种用于制备以下材料的方法：
(i)包含非人胶原原纤维网络的材料，其中材料中的小于1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％或40重量％的胶原原纤维呈具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10μm或更大直径的胶原纤维形式和/或呈其长度的25、50、100、150、200、250、300、350或400μm或更大排列的原纤维形式；其中所述材料含有不大于10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％或60重量％的水；并且其中所述材料含有至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％或40％的润滑剂，所述方法包括任何顺序的以下步骤：将非人胶原分子的水溶液或悬浮液原纤化成胶原原纤维，通过使胶原原纤维与至少一种交联剂接触来交联所述胶原原纤维，脱水交联的胶原原纤维以使得它们含有小于40重量％的水，将至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％、30重量％或40重量％的至少一种润滑剂并入到所述材料中，并且任选地铸造、模制或以另外的方式形成包括上表面和下表面或内表面和外表面的所述材料；或
(ii)包含重组非人胶原原纤维网络的材料，其中胶原基本上不含有3-羟基脯氨酸，并且任选地基本上不含有羟基赖氨酸；其中所述材料含有不大于10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％或60重量％的水；并且其中所述材料含有至少1％的润滑剂，所述方法包括任何顺序的以下步骤：将非人胶原分子的水溶液或悬浮液原纤化成胶原原纤维，通过使胶原原纤维与至少一种交联剂接触来交联所述胶原原纤维，脱水交联的胶原原纤维以使得它们含有不大于5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％的水，并且将至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、30重量％、40重量％或50重量％的至少一种润滑剂并入到所述材料中，并且任选地铸造、模制或以另外的方式形成包括上表面和下表面或内表面和外表面的所述材料。
用于此方法中的胶原或胶原材料可包括哺乳动物胶原，诸如牛I型、III型胶原或本文描述的其他类型和来源的胶原或胶原蛋白质。它可从哺乳动物或其他动物中获得，或在一些实施方案中通过大肠杆菌、枯草杆菌或另一种细菌；通过毕赤酵母、酿酒酵母或另一种酵母或真菌；通过植物细胞；通过昆虫细胞或通过哺乳动物细胞重组表达。
用于本文公开的方法中的胶原还可从诸如体外培养的以上描述的那些的细胞中分离，诸如从培养的哺乳动物或动物细胞中分离。或者，胶原或胶原蛋白质可通过其他方式诸如通过化学合成来获得。它在化学结构上可与从天然来源获得的胶原不同，例如，如果可含有更低含量的或基本上不含有羟基赖氨酸或3-羟基脯氨酸、糖基化或交联的氨基酸残基、或胶原氨基酸序列的其他翻译后修饰。或者，它可含有更高含量的羟基化氨基酸残基、糖基化残基、交联或其他化学修饰。
优选地，胶原将不含有动物毛发、毛囊或脂肪，所述动物毛发、毛囊或脂肪天然地表达其所含有的胶原分子，因为这些会减损其均匀性、强度和美学性质。例如，它可含有小于1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的存在于常规皮革中的肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质。它可基本上不含有存在于常规皮革(诸如在生物制造材料中天然表达胶原分子的动物)中的其他胶原蛋白质、碳水化合物、核酸或脂质、或免疫原、抗原或过敏原。
在一些实施方案中，用于本文描述的方法中的胶原或胶原样材料可被纯化成基本上同质或可具有与其形成原纤维能力一致的纯度，例如，基于其总蛋白质含量或基于其总重量，它可含有25重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％的胶原。可在某些实施方案中使用不同类型的胶原或来自不同生物来源的胶原的混合物，以便平衡胶原原纤维的化学和物理性质或产生具有互补性质的原纤维的混合物。此类混合物可含有1重量％、5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、95重量％或99重量％的第一胶原和99重量％、95重量％、90重量％、75重量％、50重量％、25重量％、10重量％或1重量％的第二、第三或后续的胶原组分。这些范围包括所有中间值和胶原比率，其中所有胶原组分的总胶原含量按重量计为100％。
本文公开的方法可以提供具有基本上均匀分布的原纤维、交联原纤维、脱水原纤维和/或润滑原纤维的生物制造产品。例如，原纤维可被分布在整个材料中以使得在材料的相同单位体积中的胶原原纤维的按重量计(或按数量或平均数量计)的浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些实施方案中，生物制造材料将在交联、脱水和/或润滑之后刮软材料。
在本文描述的实施方案中，胶原溶液或悬浮液例如通过调节溶液或悬浮液的盐浓度、通过调节其pH(例如，提高胶原的酸性溶液的pH)或两者来原纤化。在一些实施方案中，可通过包含成核剂来促进原纤化。用于原纤化的盐包括但不限于磷酸盐和氯化物盐，诸如Na3PO4、K3PO4、KCl和NaCl。原纤化过程中的盐浓度可被调节至10mM至2M范围内，或可使用酸、碱或缓冲剂将pH调节至pH 5.5、6.0、6.5、7.0、8.0或更大。盐浓度和pH可被同时调节以诱导或促进原纤化。在本文描述的方法的某些实施方案中，具有低于pH 6.0的pH的胶原分子的水溶液或悬浮液可以通过调节pH至pH 6.0至8.0来原纤化。
在本文描述的方法的一些实施方案中，胶原原纤维将在其形成方法的过程中或完成原纤化之后交联。
在一些实施方案中，胶原原纤维通过使它们与以下的至少一种接触来交联：胺、羧酸、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、醛、酰肼、巯基、二氮丙啶、芳基、叠氮化物、丙烯酸酯、环氧化物、苯酚、铬化合物、植物鞣剂以及合成鞣剂。
一种或多种交联剂可以1mM至100mM范围内的浓度添加，例如以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、6、70、75、80、85、90、95或100mM的浓度。
交联的时间、温度和其他化学与物理条件可被选择以提供胶原原纤维之中的特定程度交联，以使得所得的交联原纤维含有特定程度的一种或多种不同交联。基于交联剂的重量和胶原的重量或基于胶原原纤维的交联网络(诸如水凝胶)的重量，所得的交联原纤维制剂可含有至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更大的交联剂。交联剂可被共价或非共价结合至胶原原纤维。交联之后在材料的相同单位体积中的胶原分子、原胶原或原纤维之间或之中的交联数、或胶原分子、原胶原或胶原原纤维之间的交联平均数可变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
本文描述的方法需要脱水或除水步骤，其可发生在原纤化或交联或两者过程中、或在原纤化和交联基本上完成之后。
在一些实施方案中，脱水涉及使胶原原纤维网络与丙酮、合成鞣剂或从胶原中去除结合的水的其他试剂接触。在其他实施方案中，一些水可通过过滤或蒸发从原纤维制剂或交联的原纤维制剂中去除，并且然后使用溶剂诸如丙酮或去除水的其他化学试剂去除与胶原原纤维网络缔合的残余水。
本文描述的方法通常需要润滑所产生的胶原原纤维网络。润滑可发生在原纤化、交联、脱水的过程中、或在任何这些步骤的过程中、或在这些步骤中的一个或多个基本上完成之后。
在一些实施方案中，润滑将涉及使交联胶原原纤维网络与一种或多种润滑剂接触，诸如脂肪、生物油、矿物油或合成油、鳕鱼油、磺化油、聚合物、有机官能硅氧烷、以及用于对常规皮革加脂的其他试剂；或其混合物。
在其他实施方案中，将使用有助于均匀润滑脱水的胶原原纤维交联网络的方法施加润滑剂，以使得在材料的相同单位体积中的按重量计的润滑剂浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。此种施加可通过浸涂、喷涂、气相沉积、旋涂、医生刀片涂布、刷涂以及其他已知的涂布或沉积方法来发生。
在本文描述的方法的另外实施方案中，将表面涂层或表面整饰施加至生物制造材料。虽然在制备生物制造材料的各种步骤过程中可将这些施加至包含胶原原纤维网络的材料表面，但它们将通常被施加至交联、脱水和润滑的产品。通过本文描述的有助于成功均匀施加和附着此类涂层或整饰的方法来使均匀润滑成为可能。
在其他实施方案中，本文描述的方法可以包括在其制备的各种步骤过程中或在其用其他功能成分交联、脱水和润滑之后并入或接触生物制造材料，所述其他功能成分包括但不限于染料、染色剂、颜料、树脂、聚合物或涂料。在另外的实施方案中，这些功能成分可在将这些试剂均匀分布在材料上或整个材料中的条件下施加或并入，以使得在材料的相同单位体积中的其按重量计的浓度变化不大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在其他实施方案中，本文描述的方法涉及在其制备的各种步骤过程中或在其交联、脱水和润滑之后将填料并入到生物制造材料中。通常，这些填料在脱水之前，例如在原纤化或交联过程中并入。此类填料包括但不限于聚合物微球、珠粒、纤维、丝线或有机盐。
以上描述的方法的一些实施方案将涉及在其制备至少一种织造或非织造材料过程中或之后并入到生物制造材料之中或之上。例如，通过使用织造或非织造纸或织物材料过滤交联的原纤维。其他实施方案涉及在其制备成至少一种织造或非织造材料过程中或之后并入生物制造材料。
方法的商业实施方案涉及将生物制造材料并入到产品中，诸如鞋类、服装、运动服装、制服、钱包、手表表带、手链、行李、家具装饰用品、家具或其他工业、商业或消费产品。
以下非限制性实施例对本发明进行说明。本发明的范围不限于这些实施例中描述的细节。
实施例1
控制生物制造皮革的厚度
在不同胶原浓度和体积下形成提取的牛I型胶原的水凝胶以便产生不同厚度的干燥的胶原材料。在5g/L或9g/L下将胶原溶解于0.01N HCl中，然后将1份10x PBS添加至9份溶解的胶原以诱导胶原原纤化和凝胶形成。
然后将0.8L或1.6L原纤化胶原的溶液铸成模具并且在25℃下孵育以允许水凝胶形成。0.8L溶液产生1.5cm厚度的凝胶，而1.7L溶液产生3.0cm厚度的凝胶。在丙酮中对这些凝胶脱水并且润滑，然后干燥并且机械刮软成皮革样材料。最终干燥的材料的厚度与起始水凝胶中的胶原总量相关。
生物制造皮革的厚度通过改变其总胶原含量来控制。在525cm2的体积(水合凝胶面积)中分别使用4、7.2或14.4克胶原来产生样品A、样品B和样品C。通过交联、润滑和除水来从每个样品中产生生物制造皮革。如表1所示，凝胶中胶原含量增加可使所得的生物制造皮革的厚度增加。
表1
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实施例2
由I型胶原生产生物制造皮革
I型胶原购自无锡Biot生物科技有限公司(医用胶原海绵)。通过酸处理接着胃蛋白酶消化来从牛腱中分离胶原，并且通过大小排阻色谱法纯化、冷冻并且冻干。
使用顶置混合器将冻干的蛋白质(4.1g)溶解于733ml 0.01N HCL中。在适当溶解胶原之后，如通过在溶液中缺乏固体胶原海绵所证实(在1600rpm下混合至少1小时)，将82uL的鞣制剂Relugan GTW添加至溶液中，接着添加81mL的10x PBS(pH 11.2)以将溶液的pH提高至7.2。
然后在将溶液倾倒到硅模具中之前，将溶液混合3min。在25℃下，在硅模具中孵育胶原溶液2小时以允许胶原原纤化成粘弹性水凝胶。
连同溶液不透明性(如通过吸收425nm光所测量)的流变性质平稳时期指示在此处原纤化完成，并且胶原原纤维的存在使用扫描电子显微法(图3)和透射电子显微法(图4)来证实。
从模具中去除原纤化的胶原水凝胶并且置于塑料罐中的700mL丙酮中且在25℃下、在40rpm下在定轨振荡器上振荡。通过在过夜孵育之后更新丙酮接着5x 1小时洗涤和另外的过夜孵育来对水凝胶脱水。在每次洗涤之后更新丙酮以便从凝胶中去除水。
在丙酮脱水之后，分别在含有80％丙酮或乙醇中的20％(v/v)鳕鱼肝油或蓖麻油的加脂溶液中孵育胶原凝胶，过夜同时在40rpm下振荡。
在加脂溶液中孵育之后，在37C下干燥胶原凝胶。干燥之后，材料变成柔软和皮革样的或生物制造的皮革。可以去除多余的油以便改善材料的皮革样美感。
生物制造皮革在上表面和下表面两者上都具有粒面质地并且在上表面和下表面两者上都一致地吸收染料。
实施例3
由III型胶原生产生物制造皮革
通过将1份200mM的磷酸钠溶液(22mL)(pH 11.2)添加至9份胶原溶液(200mL)中将pH增加至7来原纤化2.5mg/ml下的重组III型胶原在0.01N HCl(FibroGen公司)中的溶液，并且在室温下搅拌2小时。
通过随时间推移测量溶液的400nm吸光度来证实原纤化。
原纤化之后，原纤维通过将Relugan GTW(基于胶原的2％w/w提供)添加至原纤维悬浮液中并且混合30min来鞣制。
然后在3,500RPM下离心鞣制的胶原原纤维30分钟以便将原纤维浓缩至10mg/ml的浓度。使用21,000RPM下的超速离心30分钟来进一步离心10mg/ml原纤维沉淀物，从而产生具有大约40-50mg/ml的浓度的原纤维凝胶。
使用流变仪来评价原纤维凝胶的物理性质。
储存模量和复数粘度证实了通常弹性的材料。
然后在设定至37℃的食品脱水机中干燥此原纤维凝胶18小时。
干燥之后，通过在Lowepel酸性黑染料(基于胶原的2％w/w提供)和Lubritan WP(基于胶原的20％w/w提供)的溶液中孵育来染色材料并且复鞣。
在此溶液中鼓吹材料并且挤压以确保染料和合成鞣剂渗透进入材料中。然后最后干燥材料并且刮软以产生皮革样材料。
实施例4
由III型胶原生产生物制造皮革
重组III型胶原购自Fibrogen公司。在2.5mg/mL的浓度下在0.01N HCl中供应胶原。
为了开始胶原原纤维的组装，在室温下将1份200mM Na2HPO4(pH 11.2)(100mL)添加至9份储备III型胶原溶液中，以便使溶液达到pH 7.2。使用顶置混合器，在1600rpm下将溶液混合1小时。
在搅拌1小时之后，使胶原原纤维与Relugan GTW反应，所述Relugan GTW以基于胶原质量的2％(w/w)提供被添加至溶液中。使用顶置混合器，在1600rpm下将溶液混合1小时。
然后将Lipoderm A1和Tanigan FT添加至以各自基于胶原质量的80％(w/w)提供的溶液中。使用顶置混合器，在1600rpm下将溶液混合30min。然后使用10％(v/v)甲酸溶液将溶液的pH降低至4。使用顶置混合器，在1600rpm下将溶液混合30min。
然后使用附接至真空泵(-27in Hg压力)的布氏漏斗和布氏漏斗顶部上的橡皮障，将144mL的溶液过滤穿过47mm沃特曼1号膜。抽真空持续18小时。
然后在环境条件下允许浓缩的原纤维组织干燥，并且通过滚压、弯曲和牵拉材料手动刮软30min来产生皮革样材料。
实施例5
Expancell
通过酸处理接着胃蛋白酶消化并且通过大小排阻色谱法纯化、冷冻和冻干而从牛肌腱中分离的I型牛胶原购自无锡Biot生物科技有限公司(医用胶原海绵)。
使用顶置混合器，通过在1,600rpm下混合将10克冻干的胶原蛋白质溶解于1L的0.01N HCl(pH 2)中持续至少一小时，直到不存在固体胶原海绵。
然后添加111.1ml的200mM磷酸钠(使用氢氧化钠将pH调节至11.2)以便将胶原溶液的pH提高至7.2。
然后将pH 7.2胶原溶液搅拌10分钟，并且添加基于胶原重量2％的作为交联剂的0.1ml 20％Relugan GTW(BASF)以产生交联的胶原原纤维。
然后将交联的胶原原纤维与5ml的20％Tanigan FT(Lanxess)混合并且搅拌一小时。
随后，添加1克的Expancel微球461WE 20d36(AkzoNobel)(其为胶原重量的10％)和40ml的Truposol Ben(Trumpler)(其为胶原重量的80％)，并且使用顶置混合器再搅拌一小时。
通过添加10％甲酸将溶液的pH降低至pH 4.0并且搅拌一小时。
在pH降低之后，使用附接至-27mmHg压力下的真空泵的布氏漏斗，将150ml的溶液过滤穿过90mm沃特曼1号膜。
然后在环境条件下允许浓缩的原纤维组织干燥，并且通过滚压、弯曲和牵拉材料手动刮软30分钟来产生皮革样材料。
实施例6
二氧化钛(白色颜料)
I型牛胶原购自无锡Biot生物科技有限公司(医用胶原海绵)。此胶原来源为通过酸处理接着胃蛋白酶消化并且通过大小排阻色谱法纯化、冷冻并且冻干而从牛腱中分离的I型胶原。使用顶置混合器将冻干的蛋白质(10克)溶解于1L的0.01N HCl(pH 2)中。在适当溶解胶原之后，如通过在溶液中缺乏固体胶原海绵所证实(在1,600rpm下混合至少1小时)，添加111.1ml的200毫摩磷酸钠(使用氢氧化钠将pH调节至11.2)以将溶液的pH提高至7.2。将所得的胶原溶液搅拌10分钟，并且添加基于胶原重量2％的0.1ml 20％Relugan GTW(BASF)交联剂溶液。
向交联的胶原原纤维溶液中添加5毫升的20％Tanigan FT(Lanxess)，接着搅拌一小时。
在Tanigan-FT添加之后，添加1克Expancel微球(基于胶原重量的10％)461WE20d36(AkzoNobel)、40毫升(基于胶原重量的80％)的Truposol Ben(Trumpler)以及2毫升(基于胶原重量的10％)的PPE White HS a pa(Stahl)，并且使用顶置搅拌器再搅拌一小时。
使用10％甲酸将溶液的pH降低至pH 4.0并且搅拌一小时。
在pH变化之后，使用附接至-27mmHg压力下的真空泵的布氏漏斗，将150ml的溶液过滤穿过90mM沃特曼1号膜。
然后在环境条件下允许浓缩的原纤维组织干燥，并且通过滚压、弯曲和牵拉材料手动刮软30分钟来产生皮革样材料。
实施例7
Hycar树脂(26552)
牛胶原购自无锡Biot生物科技有限公司(医用胶原海绵)。此胶原来源为通过酸处理接着胃蛋白酶消化并且通过大小排阻色谱法纯化、冷冻并且冻干而从牛腱中分离的I型胶原。
使用顶置混合器将冻干的蛋白质(10克)溶解于1升的0.01N HCl(pH 2)中。在适当溶解胶原之后，如通过在溶液中缺乏固体胶原海绵所证实(在1600rpm下混合至少1小时)，添加111.1ml的200mM磷酸钠(使用氢氧化钠将pH调节至11.2)以将溶液的pH提高至7.2。
将所得的胶原溶液搅拌10分钟，并且添加胶原重量2％的0.1ml 20％Relugan GTW(BASF)交联剂溶液、鞣制剂溶液。
向交联的胶原原纤维溶液中添加5毫升的20％Tanigan FT(Lanxess)，并且搅拌一小时。在Tanigan-FT添加之后，添加1克Expancel微球(基于胶原重量的10％)461WE 20d36(AkzoNobel)、40毫升(基于胶原重量的80％)的Truposol Ben(Trumpler)以及2毫升(基于胶原重量的10％)的PPE White HS a pa(Stahl)，并且使用顶置搅拌器再搅拌一小时。
使用10％甲酸将溶液的pH降低至4.0，并且添加各种提供的Hycar树脂26552(Lubrizol)且再搅拌一小时。在pH变化和树脂添加之后，使用附接至-27mmHg压力下的真空泵的布氏漏斗，将150ml的溶液过滤穿过90毫米沃特曼1号膜。为了促进活化，将Hycar树脂26552与原纤维溶液混合并且在50℃下加热2小时。
然后在环境条件下允许浓缩的原纤维组织干燥，并且通过滚压、弯曲和牵拉材料手动刮软30分钟来产生皮革样材料。树脂的添加引起如下图1所示的机械性质改善。
Figure BDA0001294223820000671
Figure BDA0001294223820000681
Relugan为基于聚合物、树脂或醛的复鞣剂。Tanigan为基于砜的合成鞣剂。Truposol Ben为用于无铬皮革的加脂剂。Lipoderm Liquor A1为水中的基于长链醇、石蜡、阴离子表面活性剂的加脂剂Hycar树脂26552：无甲醛的基于丙烯酸的乳液。
解释说明
本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的并不意图限制本发明。例如，如本文所用，单数形式“一个/一种”和“所述”意在还包括复数形式，除非上下文另外清楚表明。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”说明存在规定的特征、步骤、操作、元件和/或组分，但不排除存在或添加一种或多种其他特征、步骤、操作、元件、组分和/或其组。如本文所用，术语“和/或”包括相关列出的条目中的一种或多种的任何组合和所有组合并且可被缩写为“/”。
空间相对术语诸如“下”、“下方”、“更低”、“上”、“上方”等可出于易于描述而在本文中使用来描述如附图所示的一种元件或特征与另一种元件或特征的关系。将理解，空间相对术语意在涵盖使用或操作中的装置除了描绘于附图中的取向以外的不同取向。例如，如果附图中的装置为倒置的，描述为其他元件或特征“下”或“之下”的元件则将在其他元件或特征“上”取向。因此，示例性术语“下”可以涵盖上和下两种取向。可以另外的方式来取向装置(旋转90度或以其他取向)，并且相应地解释本文所使用的空间相对描述词。类似地，术语“向上”、“向下”、“竖直”、“水平”等仅出于解释的目的在本文中使用，除非另外确切地表明。
虽然术语“第一”和“第二”可在本文中用于描述各种特征/元件(包括步骤)，但这些特征/元件应该不受这些术语限制，除非上下文另外表明。这些术语可用于将一种特征/元件与另一种特征/元件进行区分。因此，以下讨论的第一特征/元件可被称为第二特征/元件，并且类似地，以下讨论的第二特征/元件可被称为第一特征/元件而不背离本发明的教义。
贯穿本说明书和后面的权利要求书，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”和变体诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”意指各种组分可以被共同用于方法和物品(例如，组合物和包括装置和方法的仪器)中。例如，术语“包含(comprising)”将理解成暗含包括任何规定的元件或步骤，但不排除任何其他元件或步骤。
如本文所用，在说明书和权利要求书中，包括如在实施例中所用和除非另外明确地说明，否则所有数字可被读为由词语“基本上”、“大约”或“近似”加以前缀，即使术语没有明确地出现。术语“基本上”、“基本上不”、“基本上不含”、“大约”或“近似”可在描述幅度和/或位置时使用，以便表明所描述的数值和/或位置处于数值和/或位置的合理期望范围之内。例如，数值可具有指定值的+/-0.1％(或数值范围)、指定值的+/-1％(或数值范围)、指定值的+/-2％(或数值范围)、指定值的+/-5％(或数值范围)、指定值的+/-10％(或数值范围)等的数值。本文列举的任何数字范围意图包括归入其中的所有子范围。
当特征或元件在本文中被称为在另一个特征或元件“之上”时，它可以被直接位于其他特征或元件之上或还可存在插入的特征和/或元件。相比之下，当特征或元件被称为“直接在”另一个特征或元件之上时，不存在插入的特征或元件。还将理解，当特征或元件被称为“连接”、“附接”或“联接”至另一个特征或元件时，它可以被直接连接、附接或联接至其他特征或元件或可存在插入的特征或元件。相比之下，当特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接联接”至另一个特征或元件时，不存在插入的特征或元件。虽然相对于一个实施方案描述或示出，但如此描述或示出的特征和元件可以应用于其他实施方案。本领域技术人员还将了解，提及“相邻”另一个特征设置的结构或特征可具有重叠相邻特征或位于相邻特征之下的部分。
虽然以上描述了各种说明性实施方案，但在不背离如权利要求书所述的本发明的范围的情况下，可对各种实施方案做出任何数量的变化。例如，其中进行各种描述的方法步骤的顺序可通常在替代实施方案中变化，并且在其他替代实施方案中，可跳过一种或多种方法步骤。各种装置和系统实施方案的任选特征可被包括在一些实施方案中而不包括在其他实施方案中。因此，主要出于示例性目的提供前面的描述，并且不应该被解释成限制如在权利要求书中所述的本发明的范围。
本文包括的实施例和说明通过说明而非限制的方式示出其中可实践主题的具体实施方案。如所提到，可使用其他实施方案并且从其中得到，使得可在不背离本公开的范围的情况下做出结构和逻辑替代和变化。发明性主题的此类实施方案可在本文中仅出于方便而单独或共同地称为术语“本发明”并且不意图自动限制本申请至任何单个发明或发明性概念的范围，如果事实上公开多于一种的话。因此，虽然在本文中已说明并且描述了具体实施方案，但计算实现相同目的的任何布置可替代所示出的具体实施方案。本发明意图涵盖各种实施方案的任何和所有改变或变体。本领域的技术人员将通过审阅以上描述而显而易见以上实施方案和本文未特定描述的其它实施方案的组合。
以引用的方式并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请通过如同每个单独的出版物或专利申请被确切和单独表明以引用的方式并入的相同程度来引用整体并入本文，尤其所引用的为在其中以引用的方式并入出现的说明书的相同句子、段落、页码或部分中出现的公开内容。
序列表
<110> Modern Meadow, Inc.
<120> 含有胶原原纤维的生物制造材料
<130> 500566WO
<150> US 62/295,435
<151> 2016-02-15
<160> 3
<170> PatentIn 3.5 版
<210> 1
<211> 1463
<212> PRT
<213> 家牛
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1463)
<223> 胶原α-1(I)链前体
<400> 1
Met Phe Ser Phe Val Asp Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Thr
1 5 10 15
Ala Leu Leu Thr His Gly Gln Glu Glu Gly Gln Glu Glu Gly Gln Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Pro Pro Val Thr Cys Val Gln Asn Gly Leu Arg Tyr His
35 40 45
Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Val Pro Cys Gln Ile Cys Val Cys Asp
50 55 60
Asn Gly Asn Val Leu Cys Asp Asp Val Ile Cys Asp Glu Leu Lys Asp
65 70 75 80
Cys Pro Asn Ala Lys Val Pro Thr Asp Glu Cys Cys Pro Val Cys Pro
85 90 95
Glu Gly Gln Glu Ser Pro Thr Asp Gln Glu Thr Thr Gly Val Glu Gly
100 105 110
Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Arg Gly Pro Arg Gly Pro Ala Gly Pro
115 120 125
Pro Gly Arg Asp Gly Ile Pro Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly Pro Pro
130 135 140
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Gly Gly Asn Phe Ala
145 150 155 160
Pro Gln Leu Ser Tyr Gly Tyr Asp Glu Lys Ser Thr Gly Ile Ser Val
165 170 175
Pro Gly Pro Met Gly Pro Ser Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly Pro Pro
180 185 190
Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Phe Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro Gly
195 200 205
Glu Pro Gly Ala Ser Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Pro
210 215 220
Pro Gly Lys Asn Gly Asp Asp Gly Glu Ala Gly Lys Pro Gly Arg Pro
225 230 235 240
Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Ala Arg Gly Leu Pro Gly
245 250 255
Thr Ala Gly Leu Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Ser Gly Leu
260 265 270
Asp Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Glu Pro
275 280 285
Gly Ser Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Gln Met Gly Pro Arg Gly
290 295 300
Leu Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly Ala
305 310 315 320
Arg Gly Asn Asp Gly Ala Thr Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro Thr
325 330 335
Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Phe Pro Gly Ala Val Gly Ala Lys Gly
340 345 350
Glu Gly Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Ser Glu Gly Pro Gln Gly Val
355 360 365
Arg Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ala Gly Pro Ala
370 375 380
Gly Asn Pro Gly Ala Asp Gly Gln Pro Gly Ala Lys Gly Ala Asn Gly
385 390 395 400
Ala Pro Gly Ile Ala Gly Ala Pro Gly Phe Pro Gly Ala Arg Gly Pro
405 410 415
Ser Gly Pro Gln Gly Pro Ser Gly Pro Pro Gly Pro Lys Gly Asn Ser
420 425 430
Gly Glu Pro Gly Ala Pro Gly Ser Lys Gly Asp Thr Gly Ala Lys Gly
435 440 445
Glu Pro Gly Pro Thr Gly Ile Gln Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Glu
450 455 460
Glu Gly Lys Arg Gly Ala Arg Gly Glu Pro Gly Pro Ala Gly Leu Pro
465 470 475 480
Gly Pro Pro Gly Glu Arg Gly Gly Pro Gly Ser Arg Gly Phe Pro Gly
485 490 495
Ala Asp Gly Val Ala Gly Pro Lys Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly Ala
500 505 510
Pro Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Ser Pro Gly Glu Ala Gly Arg Pro
515 520 525
Gly Glu Ala Gly Leu Pro Gly Ala Lys Gly Leu Thr Gly Ser Pro Gly
530 535 540
Ser Pro Gly Pro Asp Gly Lys Thr Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Gln
545 550 555 560
Asp Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Arg Gly Gln Ala
565 570 575
Gly Val Met Gly Phe Pro Gly Pro Lys Gly Ala Ala Gly Glu Pro Gly
580 585 590
Lys Ala Gly Glu Arg Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly Pro
595 600 605
Ala Gly Lys Asp Gly Glu Ala Gly Ala Gln Gly Pro Pro Gly Pro Ala
610 615 620
Gly Pro Ala Gly Glu Arg Gly Glu Gln Gly Pro Ala Gly Ser Pro Gly
625 630 635 640
Phe Gln Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Glu Ala Gly Lys
645 650 655
Pro Gly Glu Gln Gly Val Pro Gly Asp Leu Gly Ala Pro Gly Pro Ser
660 665 670
Gly Ala Arg Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Glu Arg Gly Val Gln Gly
675 680 685
Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Ala Asn Gly Ala Pro Gly Asn
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Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Ala Ala Gly
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755 760 765
Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ala Gly
770 775 780
Pro Ser Gly Pro Ala Gly Pro Thr Gly Ala Arg Gly Ala Pro Gly Asp
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Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro
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850 855 860
Gly Ser Ala Gly Pro Pro Gly Ala Thr Gly Phe Pro Gly Ala Ala Gly
865 870 875 880
Arg Val Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Asn Ala Gly Pro Pro Gly Pro
885 890 895
Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Ser Lys Gly Pro Arg Gly Glu Thr
900 905 910
Gly Pro Ala Gly Arg Pro Gly Glu Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly
915 920 925
Pro Ala Gly Glu Lys Gly Ala Pro Gly Ala Asp Gly Pro Ala Gly Ala
930 935 940
Pro Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Gly Val Val
945 950 955 960
Gly Leu Pro Gly Gln Arg Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Leu Pro Gly
965 970 975
Pro Ser Gly Glu Pro Gly Lys Gln Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly Glu
980 985 990
Arg Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Pro Pro
995 1000 1005
Gly Glu Ser Gly Arg Glu Gly Ala Pro Gly Ala Glu Gly Ser Pro
1010 1015 1020
Gly Arg Asp Gly Ser Pro Gly Ala Lys Gly Asp Arg Gly Glu Thr
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Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro
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Gly Pro Val Gly Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu Thr
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Gly Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro Ile Gly Pro Val Gly Ala Arg
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Gly Pro Ala Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu Thr
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Gly Glu Gln Gly Asp Arg Gly Ile Lys Gly His Arg Gly Phe Ser
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Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro Pro
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Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Lys Asp Gly Leu Asn Gly Leu Pro
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Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro
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Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr Arg Ala Asp
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Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp Thr Thr
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Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro Glu
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Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn
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Thr Gly Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln
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Trp Tyr Gly Glu Ser Met Thr Gly Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly
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1340 1345 1350
Leu Arg Leu Met Ser Thr Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His
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Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg
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1445 1450 1455
Pro Ala Cys Phe Leu
1460
<210> 2
<211> 1364
<212> PRT
<213> 家牛
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1364)
<223> 胶原α-2(I)链前体
<400> 2
Met Leu Ser Phe Val Asp Thr Arg Thr Leu Leu Leu Leu Ala Val Thr
1 5 10 15
Ser Cys Leu Ala Thr Cys Gln Ser Leu Gln Glu Ala Thr Ala Arg Lys
20 25 30
Gly Pro Ser Gly Asp Arg Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly
35 40 45
Pro Pro Gly Arg Asp Gly Asp Asp Gly Ile Pro Gly Pro Pro Gly Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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245 250 255
Gly Ala Pro Gly Pro Lys Gly Glu Leu Gly Pro Val Gly Asn Pro Gly
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Pro Ala Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Glu Val Gly Leu Pro Gly Leu
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Ser Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Asn Pro Gly Ala Asn Gly Leu Pro
290 295 300
Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Leu Pro Gly Val Ala Gly Ala Pro Gly
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Pro Pro Gly Pro Ser Gly Glu Glu Gly Lys Arg Gly Ser Thr Gly Glu
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705 710 715 720
Asn Gly Phe Ala Gly Pro Ala Gly Ala Ala Gly Gln Pro Gly Ala Lys
725 730 735
Gly Glu Arg Gly Thr Lys Gly Pro Lys Gly Glu Asn Gly Pro Val Gly
740 745 750
Pro Thr Gly Pro Val Gly Ala Ala Gly Pro Ser Gly Pro Asn Gly Pro
755 760 765
Pro Gly Pro Ala Gly Ser Arg Gly Asp Gly Gly Pro Pro Gly Ala Thr
770 775 780
Gly Phe Pro Gly Ala Ala Gly Arg Thr Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly
785 790 795 800
Ile Ser Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Leu
805 810 815
Arg Gly Pro Arg Gly Asp Gln Gly Pro Val Gly Arg Ser Gly Glu Thr
820 825 830
Gly Ala Ser Gly Pro Pro Gly Phe Val Gly Glu Lys Gly Pro Ser Gly
835 840 845
Glu Pro Gly Thr Ala Gly Pro Pro Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly Leu
850 855 860
Leu Gly Ala Pro Gly Phe Leu Gly Leu Pro Gly Ser Arg Gly Glu Arg
865 870 875 880
Gly Leu Pro Gly Val Ala Gly Ser Val Gly Glu Pro Gly Pro Leu Gly
885 890 895
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900 905 910
Pro Gly Val Asn Gly Ala Pro Gly Glu Ala Gly Arg Asp Gly Asn Pro
915 920 925
Gly Asn Asp Gly Pro Pro Gly Arg Asp Gly Gln Pro Gly His Lys Gly
930 935 940
Glu Arg Gly Tyr Pro Gly Asn Ala Gly Pro Val Gly Ala Ala Gly Ala
945 950 955 960
Pro Gly Pro Gln Gly Pro Val Gly Pro Val Gly Lys His Gly Asn Arg
965 970 975
Gly Glu Pro Gly Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Ala Gly Ala Val Gly
980 985 990
Pro Arg Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Ile Arg Gly Asp Lys Gly Glu
995 1000 1005
Pro Gly Asp Lys Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly Leu Lys Gly His
1010 1015 1020
Asn Gly Leu Gln Gly Leu Pro Gly Leu Ala Gly His His Gly Asp
1025 1030 1035
Gln Gly Ala Pro Gly Ala Val Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro
1040 1045 1050
Ala Gly Pro Ser Gly Pro Ala Gly Lys Asp Gly Arg Ile Gly Gln
1055 1060 1065
Pro Gly Ala Val Gly Pro Ala Gly Ile Arg Gly Ser Gln Gly Ser
1070 1075 1080
Gln Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro
1085 1090 1095
Pro Gly Pro Ser Gly Gly Gly Tyr Glu Phe Gly Phe Asp Gly Asp
1100 1105 1110
Phe Tyr Arg Ala Asp Gln Pro Arg Ser Pro Thr Ser Leu Arg Pro
1115 1120 1125
Lys Asp Tyr Glu Val Asp Ala Thr Leu Lys Ser Leu Asn Asn Gln
1130 1135 1140
Ile Glu Thr Leu Leu Thr Pro Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala
1145 1150 1155
Arg Thr Cys Arg Asp Leu Arg Leu Ser His Pro Glu Trp Ser Ser
1160 1165 1170
Gly Tyr Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln Gly Cys Thr Met Asp Ala
1175 1180 1185
Ile Lys Val Tyr Cys Asp Phe Ser Thr Gly Glu Thr Cys Ile Arg
1190 1195 1200
Ala Gln Pro Glu Asp Ile Pro Val Lys Asn Trp Tyr Arg Asn Ser
1205 1210 1215
Lys Ala Lys Lys His Val Trp Val Gly Glu Thr Ile Asn Gly Gly
1220 1225 1230
Thr Gln Phe Glu Tyr Asn Val Glu Gly Val Thr Thr Lys Glu Met
1235 1240 1245
Ala Thr Gln Leu Ala Phe Met Arg Leu Leu Ala Asn His Ala Ser
1250 1255 1260
Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp
1265 1270 1275
Glu Glu Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Val Ile Leu Gln Gly Ser
1280 1285 1290
Asn Asp Val Glu Leu Val Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr
1295 1300 1305
Thr Val Leu Val Asp Gly Cys Ser Lys Lys Thr Asn Glu Trp Gln
1310 1315 1320
Lys Thr Ile Ile Glu Tyr Lys Thr Asn Lys Pro Ser Arg Leu Pro
1325 1330 1335
Ile Leu Asp Ile Ala Pro Leu Asp Ile Gly Gly Ala Asp Gln Glu
1340 1345 1350
Ile Arg Leu Asn Ile Gly Pro Val Cys Phe Lys
1355 1360
<210> 3
<211> 1466
<212> PRT
<213> 家牛
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1466)
<223> 胶原α-1(III)链前体
<400> 3
Met Met Ser Phe Val Gln Lys Gly Thr Trp Leu Leu Phe Ala Leu Leu
1 5 10 15
His Pro Thr Val Ile Leu Ala Gln Gln Glu Ala Val Asp Gly Gly Cys
20 25 30
Ser His Leu Gly Gln Ser Tyr Ala Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Glu
35 40 45
Pro Cys Gln Ile Cys Val Cys Asp Ser Gly Ser Val Leu Cys Asp Asp
50 55 60
Ile Ile Cys Asp Asp Gln Glu Leu Asp Cys Pro Asn Pro Glu Ile Pro
65 70 75 80
Phe Gly Glu Cys Cys Ala Val Cys Pro Gln Pro Pro Thr Ala Pro Thr
85 90 95
Arg Pro Pro Asn Gly Gln Gly Pro Gln Gly Pro Lys Gly Asp Pro Gly
100 105 110
Pro Pro Gly Ile Pro Gly Arg Asn Gly Asp Pro Gly Pro Pro Gly Ser
115 120 125
Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Pro Gly Ile Cys Glu Ser Cys
130 135 140
Pro Thr Gly Gly Gln Asn Tyr Ser Pro Gln Tyr Glu Ala Tyr Asp Val
145 150 155 160
Lys Ser Gly Val Ala Gly Gly Gly Ile Ala Gly Tyr Pro Gly Pro Ala
165 170 175
Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Thr Ser Gly His Pro Gly
180 185 190
Ala Pro Gly Ala Pro Gly Tyr Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro Gly Gln
195 200 205
Ala Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ala Ile Gly Pro Ser
210 215 220
Gly Pro Ala Gly Lys Asp Gly Glu Ser Gly Arg Pro Gly Arg Pro Gly
225 230 235 240
Glu Arg Gly Phe Pro Gly Pro Pro Gly Met Lys Gly Pro Ala Gly Met
245 250 255
Pro Gly Phe Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Asp Gly Arg Asn
260 265 270
Gly Glu Lys Gly Glu Thr Gly Ala Pro Gly Leu Lys Gly Glu Asn Gly
275 280 285
Val Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Ala
290 295 300
Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Leu Pro Gly Ala Ala Gly Ala Arg
305 310 315 320
Gly Asn Asp Gly Ala Arg Gly Ser Asp Gly Gln Pro Gly Pro Pro Gly
325 330 335
Pro Pro Gly Thr Ala Gly Phe Pro Gly Ser Pro Gly Ala Lys Gly Glu
340 345 350
Val Gly Pro Ala Gly Ser Pro Gly Ser Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg
355 360 365
Gly Glu Pro Gly Pro Gln Gly His Ala Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly
370 375 380
Pro Pro Gly Ser Asn Gly Ser Pro Gly Gly Lys Gly Glu Met Gly Pro
385 390 395 400
Ala Gly Ile Pro Gly Ala Pro Gly Leu Ile Gly Ala Arg Gly Pro Pro
405 410 415
Gly Pro Pro Gly Thr Asn Gly Val Pro Gly Gln Arg Gly Ala Ala Gly
420 425 430
Glu Pro Gly Lys Asn Gly Ala Lys Gly Asp Pro Gly Pro Arg Gly Glu
435 440 445
Arg Gly Glu Ala Gly Ser Pro Gly Ile Ala Gly Pro Lys Gly Glu Asp
450 455 460
Gly Lys Asp Gly Ser Pro Gly Glu Pro Gly Ala Asn Gly Leu Pro Gly
465 470 475 480
Ala Ala Gly Glu Arg Gly Val Pro Gly Phe Arg Gly Pro Ala Gly Ala
485 490 495
Asn Gly Leu Pro Gly Glu Lys Gly Pro Pro Gly Asp Arg Gly Gly Pro
500 505 510
Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Val Ala Gly Glu Pro Gly Arg Asp Gly
515 520 525
Leu Pro Gly Gly Pro Gly Leu Arg Gly Ile Pro Gly Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Pro Gly Ser Asp Gly Lys Pro Gly Pro Pro Gly Ser Gln Gly Glu Thr
545 550 555 560
Gly Arg Pro Gly Pro Pro Gly Ser Pro Gly Pro Arg Gly Gln Pro Gly
565 570 575
Val Met Gly Phe Pro Gly Pro Lys Gly Asn Asp Gly Ala Pro Gly Lys
580 585 590
Asn Gly Glu Arg Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gln Gly Pro Ala
595 600 605
Gly Lys Asn Gly Glu Thr Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Pro Thr Gly
610 615 620
Pro Ser Gly Asp Lys Gly Asp Thr Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Leu
625 630 635 640
Gln Gly Leu Pro Gly Thr Ser Gly Pro Pro Gly Glu Asn Gly Lys Pro
645 650 655
Gly Glu Pro Gly Pro Lys Gly Glu Ala Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly
660 665 670
Gly Lys Gly Asp Ser Gly Ala Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Ala
675 680 685
Gly Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Gly Ala Gly Pro Pro Gly Pro Glu
690 695 700
Gly Gly Lys Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Ala Gly
705 710 715 720
Thr Pro Gly Leu Gln Gly Met Pro Gly Glu Arg Gly Gly Pro Gly Gly
725 730 735
Pro Gly Pro Lys Gly Asp Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ser Gly Val Asp
740 745 750
Gly Ala Pro Gly Lys Asp Gly Pro Arg Gly Pro Thr Gly Pro Ile Gly
755 760 765
Pro Pro Gly Pro Ala Gly Gln Pro Gly Asp Lys Gly Glu Ser Gly Ala
770 775 780
Pro Gly Val Pro Gly Ile Ala Gly Pro Arg Gly Gly Pro Gly Glu Arg
785 790 795 800
Gly Glu Gln Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Phe Pro Gly Ala Pro Gly
805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Val Lys Gly Glu Arg Gly
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Ser Pro Gly Gly Pro Gly Ala Ala Gly Phe Pro Gly Gly Arg Gly Pro
865 870 875 880
Pro Gly Pro Pro Gly Ser Asn Gly Asn Pro Gly Pro Pro Gly Ser Ser
885 890 895
Gly Ala Pro Gly Lys Asp Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Ser Asn Gly
900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Leu Thr Gly Ala Arg Gly Leu Ala Gly
945 950 955 960
Pro Pro Gly Met Pro Gly Ala Arg Gly Ser Pro Gly Pro Gln Gly Ile
965 970 975
Lys Gly Glu Asn Gly Lys Pro Gly Pro Ser Gly Gln Asn Gly Glu Arg
980 985 990
Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Leu Pro Gly Leu Ala Gly Thr Ala Gly
995 1000 1005
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1010 1015 1020
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1025 1030 1035
Ser Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly His Pro Gly Pro Pro Gly
1040 1045 1050
Pro Val Gly Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu Thr Gly
1055 1060 1065
Pro Ala Gly Pro Ser Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly Ser Arg Gly
1070 1075 1080
Pro Pro Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu Thr Gly
1085 1090 1095
Glu Arg Gly Ala Met Gly Ile Lys Gly His Arg Gly Phe Pro Gly
1100 1105 1110
Asn Pro Gly Ala Pro Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly His Gln Gly
1115 1120 1125
Ala Val Gly Ser Pro Gly Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro Val Gly
1130 1135 1140
Pro Ser Gly Pro Pro Gly Lys Asp Gly Ala Ser Gly His Pro Gly
1145 1150 1155
Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg Gly Asn Arg Gly Glu Arg Gly
1160 1165 1170
Ser Glu Gly Ser Pro Gly His Pro Gly Gln Pro Gly Pro Pro Gly
1175 1180 1185
Pro Pro Gly Ala Pro Gly Pro Cys Cys Gly Ala Gly Gly Val Ala
1190 1195 1200
Ala Ile Ala Gly Val Gly Ala Glu Lys Ala Gly Gly Phe Ala Pro
1205 1210 1215
Tyr Tyr Gly Asp Glu Pro Ile Asp Phe Lys Ile Asn Thr Asp Glu
1220 1225 1230
Ile Met Thr Ser Leu Lys Ser Val Asn Gly Gln Ile Glu Ser Leu
1235 1240 1245
Ile Ser Pro Asp Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Asn Cys Arg
1250 1255 1260
Asp Leu Lys Phe Cys His Pro Glu Leu Gln Ser Gly Glu Tyr Trp
1265 1270 1275
Val Asp Pro Asn Gln Gly Cys Lys Leu Asp Ala Ile Lys Val Tyr
1280 1285 1290
Cys Asn Met Glu Thr Gly Glu Thr Cys Ile Ser Ala Ser Pro Leu
1295 1300 1305
Thr Ile Pro Gln Lys Asn Trp Trp Thr Asp Ser Gly Ala Glu Lys
1310 1315 1320
Lys His Val Trp Phe Gly Glu Ser Met Glu Gly Gly Phe Gln Phe
1325 1330 1335
Ser Tyr Gly Asn Pro Glu Leu Pro Glu Asp Val Leu Asp Val Gln
1340 1345 1350
Leu Ala Phe Leu Arg Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ser Gln Asn Ile
1355 1360 1365
Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Ile Ala Tyr Met Asp His Ala Ser
1370 1375 1380
Gly Asn Val Lys Lys Ala Leu Lys Leu Met Gly Ser Asn Glu Gly
1385 1390 1395
Glu Phe Lys Ala Glu Gly Asn Ser Lys Phe Thr Tyr Thr Val Leu
1400 1405 1410
Glu Asp Gly Cys Thr Lys His Thr Gly Glu Trp Gly Lys Thr Val
1415 1420 1425
Phe Gln Tyr Gln Thr Arg Lys Ala Val Arg Leu Pro Ile Val Asp
1430 1435 1440
Ile Ala Pro Tyr Asp Ile Gly Gly Pro Asp Gln Glu Phe Gly Ala
1445 1450 1455
Asp Ile Gly Pro Val Cys Phe Leu
1460 1465

Claims (14)

1.一种生物制造材料，
(i)其包含非人胶原原纤维网络，
其中所述材料中的小于10重量％的所述胶原原纤维呈具有5μm或更大直径的胶原纤维形式、呈其长度的100μm或更大排列的原纤维形式或两者；
其中所述材料含有不大于40重量％的水；
其中所述材料含有至少1％的润滑剂；或
(ii)其包含重组非人胶原原纤维网络，其中所述胶原基本上不含有羟基赖氨酸；
其中所述材料含有不大于25重量％的水；
其中所述材料含有至少1％的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的材料，其中所述材料为(i)。
3.根据权利要求2所述的材料，其中所述胶原为基本上不含有3-羟基脯氨酸的重组胶原。
4.根据权利要求1所述的材料，其中所述材料为(ii)。
5.根据权利要求4所述的材料，其中所述材料中的小于10重量％的所述胶原原纤维呈具有5μm或更大直径的胶原纤维形式、呈其长度的100μm或更大排列的原纤维形式或两者。
6.根据权利要求1所述的材料，其具有上表面和下表面或内表面和外表面。
7.根据权利要求1所述的材料，其中所述胶原包括牛I型胶原或III型胶原。
8.根据权利要求1所述的材料，其基本上不含有毛发、毛囊或动物脂肪。
9.根据权利要求1所述的材料，其含有不大于1重量％的肌动蛋白、角蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、球蛋白、粘蛋白、类粘蛋白、非胶原结构性蛋白质和/或非胶原非结构性蛋白质。
10.根据权利要求1所述的材料，其中所述材料中的原纤维直径表现出基本上单峰分布，其中所述材料中的所述原纤维的至少70％的所述直径分布在直径的单模态周围。
11.根据权利要求1所述的材料，其中所述至少一种润滑剂选自由以下组成的组：至少一种脂肪、生物油、矿物油或合成油、磺化油、聚合物以及有机官能硅氧烷。
12.根据权利要求1所述的材料，其还包含表面涂层或表面整饰；其中所述表面涂层或表面整饰均匀分布在整个所述材料中，使得在所述材料的相同单位体积之中或之上的其按重量计的浓度变化不大于20％。
13.根据权利要求1所述的材料，其还包含染料、染色剂、树脂、聚合物、颜料或涂料，其中所述染料、染色剂、树脂、颜料或涂料均匀分布在整个所述材料中，使得在所述材料的相同单位体积之中或之上的其按重量计的浓度变化不大于20％。
14.根据权利要求1所述的材料，其还包含至少一种填料；其中所述填料均匀分布在整个所述材料中，使得在所述材料的相同单位体积之中或之上的其按重量计的浓度变化不大于20％。
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