CN105148326A - 自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗材料的制备方法，具体为自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，在磷酸钙盐-聚氨酯复合材料合成过程中将发泡剂水以磷酸钙盐结晶水的形式均匀复合在材料中，在一定条件下让其释放结晶水与聚氨酯体系中的异氰酸根反应生成CO2气体，实现复合材料体系的自发泡成型，制备具有多孔性、孔隙均匀的磷酸钙盐-聚氨酯复合骨修复支架，原位自发泡方法简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗材料的制备方法，具体为自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法。
背景技术
多孔支架材料作为物质和结构模板，在骨组织工程中发挥着重要作用。适宜的仿生孔隙结构是多孔支架能否发挥最优成骨效能的关键。尽管多孔支架材料已在骨组织工程的研究和应用中取得较大进展，但普遍存在支架材料力学性能、降解性能与自然骨再生不匹配，孔隙不均匀，连通性差等问题，使细胞和组织难以渗透长入到支架内部，只在支架的外围生长，同时物质运输受到阻碍，不利于局部组织的更新，使得支架材料距离临床应用还有较大差距。
聚氨酯是由硬段和软段构成的嵌段聚合物，根据不同的需求选择不同的软硬段或调整软硬段比例即可获得不同理化性能和降解性能，因其良好的生物相容性、血液相容性和性能可灵活调控等优点已在组织工程领域得到广泛关注。中国专利CN103495203A报道了一种利用生物藤模板法制备含二硫键的蜂窝状聚氨酯支架的制备方法，但该方法难以应用于采用粘度较大的含有无机填料的聚氨酯基复合材料制备复合多孔支架。以磷酸钙-聚氨酯仿生复合材料制备的多孔支架已显示出良好的生物活性和生物相容性。因聚氨酯基材料体系中存在的异氰酸根可与水反应生成CO2气体，聚氨酯类多孔支架制备过程中往往用水作为发泡剂。李丽梅等“醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA复合支架材料的界面结构及力学性能”(无机材料学报，2013,28(8):811-817)等已有文献报道了以水作为发泡剂制备了纳米磷灰石/聚氨酯多孔复合支架。尽管发泡剂水为安全无毒副作用，但磷酸钙盐-聚氨酯复合材料体系随着反应进行粘度较大，发泡剂水很难均匀混入其中，从而影响支架孔隙结构的均匀性。
发明内容
针对上述情况，本发明提供了一种制备具有孔隙均匀可控的复合骨修复支架的简便易行的方法。
自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，包括以下步骤：
将含有磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物的磷酸钙类物质作为无机填料，在聚氨酯合成过程中均匀复合于聚氨酯体系中形成复合材料，在高于磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物分解失去结晶水的温度条件下熟化1-48小时。
磷酸钙类物质还包括羟基磷灰石、磷酸三钙、焦磷酸钙和磷酸八钙。
复合材料中磷酸钙类物质的质量比例优选为10～65wt％。
磷酸钙类物质中结晶水在复合材料中质量比例为0.05～10％，优选为0.2～2％。
聚氨酯为由聚醚多元醇或聚酯多元醇与异氰酸酯类物质聚合形成的嵌段聚合物。
为了制备具有抗菌功能的自发泡多孔复合骨修复支架，磷酸钙类物质中参杂纳米银、磷酸银、硝酸银、磺胺嘧啶银、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、硫酸锌、硝酸锌和氯化锌至少一种。
熟化最大允许范围75～150℃，优选85～125℃，熟化1-48小时，优选熟化时间为2-24小时。结晶水合物分解产生的水分子可与合成聚氨酯体系中的异氰酸根反应生成CO2作为无毒副作用的优良发泡剂，随着复合材料体系的固化和熟化，得到一种新型磷酸钙-聚氨酯自发泡复合骨修复支架材料。
上述的制备方法中，因磷酸氢钙结晶水合物CaHPO4·2H2O在温度高于75℃时逐渐失去结晶水，若磷酸钙类物质选用含有磷酸氢钙结晶水合物，优选的熟化发泡温度为85～100℃。熟化过程中，提高熟化的温度，熟化产物的孔洞相应增大。当熟化温度低于85℃时，在复合材料体系中磷酸氢钙的结晶水不能充分释放，难以得到较高孔隙率和孔隙贯通性的多孔支架；当熟化温度为90℃时，熟化固化发泡孔径均匀，约为300～500μm；当熟化温度高于100℃，分解失去结晶水的反应太快，所得支架孔隙过大，不均匀，力学强度差。
磷酸钙类物质选用磷酸二氢钙结晶水合物作为发泡剂水来源时，因磷酸二氢钙结晶水合物Ca(H2PO4)2·H2O在温度高于100℃时逐渐失去结晶水，优选的发泡和熟化温度为105～130℃。
若熟化温度小于100℃，复合材料中聚氨酯的聚合反应不充分，制备的支架力学性能较低。可通过复合支架成型后，再在较高的温度下熟化处理一段时间，可提高复合支架的力学性能。如添加磷酸氢钙结晶水合物(CaHPO4·2H2O)的复合材料在90℃熟化24小时，制得的成型后多孔支架继续在110℃熟化24小时，其力学性能可提高1倍以上。
磷酸钙类物质可为磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物与羟基磷灰石、磷酸三钙、焦磷酸钙和磷酸八钙等磷酸盐联合使用。磷酸钙盐中所含结晶水的含量直接影响所制备支架的孔隙结构。结晶水的含量可通过调整磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物的用量来实现。结晶水在复合材料体系中占比越高，制备的支架孔隙率和孔径相对较高，力学性能降低，实验研究显示复合材料体系中结晶水含量为0.05～10％，优选为0.2～2％。
本发明提供的自发泡多孔复合骨修复支架制备方法，在磷酸钙盐-聚氨酯复合材料合成过程中将发泡剂水以磷酸钙盐结晶水的形式均匀复合在材料中，在一定条件下让其释放结晶水与聚氨酯体系中的异氰酸根反应生成CO2气体，实现复合材料体系的自发泡成型，制备具有多孔性、孔隙均匀的磷酸钙盐-聚氨酯复合骨修复支架。原位自发泡方法简单易行，特别是能发泡为均匀聚氨酯基聚合物，既能克服包括水等作为发泡剂难以均匀添加到粘度较大聚合物材料体系中而导致的发泡材料孔隙不均匀等问题，也能避免杂质对材料性能的影响，使在制备的支架材料结构中能很容易形成均匀、相互贯通的孔隙结构，且可实现对支架材料中的孔隙率，以及对孔径大小进行调控；且材料具有适当的降解性，使材料优良的生物学性能、降解性能和支架高孔隙率以及高孔隙贯通性得到完美结合，可以满足临床对高性能组织工程支架的要求，应用前景广阔。
附图说明
图1是实施例1所得自发泡多孔复合骨修复支架扫描电子显微镜照片。
图2是实施例4所得自发泡多孔复合骨修复支架扫描电子显微镜照片。
图3是实施例10所得自发泡多孔复合骨修复支架扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
以下结合附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
按李丽梅等“醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA复合支架材料的界面结构及力学性能”(无机材料学报，2013,28(8):811-817)报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-聚氨酯复合材料预聚物，然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为30wt％，相对应约含6wt％的结合水作为发泡剂，将粘稠状的磷酸氢钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在90℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。多孔支架的结构如图1所示。
实施例2
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-聚氨酯复合材料预聚物，然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为40wt％，相对应约含8wt％的结合水作为发泡剂，将粘稠状的磷酸氢钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在110℃条件下熟化发泡4小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例3
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-聚氨酯复合材料预聚物，然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为10wt％，相对应约含2wt％的结合水作为发泡剂，将粘稠状的磷酸氢钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在100℃条件下熟化发泡12小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例4
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物、羟基磷灰石混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，磷酸氢钙：羟基磷灰石重量比为1:2，制备得到磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料预聚物，然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料；磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为10wt％，相对应约含2wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料放入模具中，在90℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。多孔支架的结构如图2所示。
实施例5
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物、磷酸三钙混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-磷酸三钙-聚氨酯复合材料预聚物，磷酸氢钙：磷酸三钙重量比为1:1；然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-磷酸三钙-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为10wt％，相对应约含2wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸氢钙-磷酸三钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在90℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例6
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸二氢钙结晶水合物、羟基磷灰石混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料预聚物，磷酸二氢钙：羟基磷灰石重量比为1:2；然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料中磷酸二氢钙结晶水合物约为10wt％，相对应约含0.7wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料放入模具中，在120℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例7
按实施例1所述文献报道的方法，以磷酸二氢钙结晶水合物、磷酸三钙混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料预聚物，磷酸二氢钙：磷酸三钙重量比为1:7；然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸二氢钙-磷酸三钙-聚氨酯复合材料中磷酸钙盐约40wt％，磷酸二氢钙结晶水合物约为5wt％，相对应约含0.36wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸二氢钙-磷酸三钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在150℃条件下熟化发泡2小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例8
按刘浩怀等“纳米HA/PU复合材料的力学性能和热性能”(复合材料学报，2010,27(3)：61-66)报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-聚氨酯复合材料预聚物，然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为40wt％，相对应约含8wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸氢钙-聚氨酯复合材料放入模具中，在85℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例9
按实施例8所述文献报道的方法，以磷酸氢钙结晶水合物、羟基磷灰石混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料预聚物，磷酸氢钙：羟基磷灰石重量比为1:2；然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料，磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料中磷酸氢钙结晶水合物约为20wt％，相对应约含4wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料放入模具中，在90℃条件下熟化发泡48小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。
实施例10
按实施例8所述文献报道的方法，以磷酸二氢钙结晶水合物、羟基磷灰石混合物代替文献中的纳米羟基磷灰石，制备得到磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料预聚物，磷酸二氢钙：羟基磷灰石重量比为1:2；然后加入扩链剂1,4-丁二醇后继续反应一段时间，得到粘稠的复合材料；磷酸二氢钙-羟基磷灰-聚氨酯复合材料中磷酸二氢钙结晶水合物约为20wt％，相对应约含1.5wt％的结合水作为发泡剂；将粘稠状的磷酸二氢钙-羟基磷灰石-聚氨酯复合材料放入模具中，在125℃条件下熟化发泡24小时。固化后，得到自发泡多孔复合骨修复支架。多孔支架的结构如图3所示。
Claims (6)
1.自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将含有磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物的磷酸钙类物质作为无机填料，在聚氨酯合成过程中均匀复合于聚氨酯体系中形成复合材料，在高于磷酸氢钙结晶水合物和/或磷酸二氢钙结晶水合物分解失去结晶水的温度条件下熟化1-48小时。
2.根据权利要求1所述的自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述的磷酸钙类物质还包括羟基磷灰石、磷酸三钙、焦磷酸钙和磷酸八钙中一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述的复合材料中磷酸钙类物质的质量比例为10～65wt％。
4.根据权利要求1到3任一项所述的自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述的磷酸钙类物质中结晶水在复合材料中质量比例为0.05～10％。
5.根据权利要求1到3任一项所述的自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述的聚氨酯为由聚醚多元醇或聚酯多元醇与异氰酸酯类物质聚合形成的嵌段聚合物。
6.根据权利要求1到3任一项所述的自发泡多孔复合骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述的磷酸钙类物质中参杂纳米银、磷酸银、硝酸银、磺胺嘧啶银、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、硫酸锌、硝酸锌和氯化锌至少一种。
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