CN103585677B - 一种ha微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料，其特点是以磷酸钙为材料基质相，通过掺杂羟基磷灰石(HA)微纳米晶须为增强相以提升材料的力学性能。其制备工艺是分别合成磷酸钙基质相前驱粉体材料、羟基磷灰石微纳米晶须增强相材料；再将3～10%的羟基磷灰石微纳米晶须掺杂复合于陶瓷胚体粉料中，进行多孔陶瓷胚体制作，最后经马弗炉煅烧形成增强多孔磷酸钙生物活性陶瓷。该生物材料为磷酸钙和羟基磷灰石组分，二者与天然骨具有相似的化学组成，精细定制的多孔结构使得陶瓷具有优良的生物活性，掺杂微纳米羟基磷灰石晶须增强了陶瓷的力学性能，此种多孔陶瓷作为骨组织修复材料，具有优良的生物活性兼具良好的力学性能，在骨科临床上有广阔的应用前景。

Description

一种HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种羟基磷灰石（HA）微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用，属于生物医学材料领域。

背景技术

用于承力骨修复的生物材料要求材料同时兼具良好的力学性能和生物活性。多孔磷酸钙陶瓷(Calcium Phosphate Bioceramics，CaP)，由于其化学成分和人体骨组织相似，并且具有多孔结构，使得其具有良好的骨传导、骨诱导、可降解吸收等多种优良的生物学特性。为了满足新生骨组织长入的需求和增加骨融合速度，骨修复材料必须要求具有相互贯通的三维多孔结构，其理想的大孔尺寸为100～500μm，孔隙率应大于60%。然而由于孔结构的存在及陶瓷自身的脆性导致材料强度不足，目前报道的磷酸钙系多孔材料的抗压强度仅为0.3～3.3MPa，限制了将其用于承力部位骨缺损的修复应用。

近年来开展了大量相关研究旨在确保陶瓷活性的基础上增强材料的力学性能。改善陶瓷强度的一种有效途径是复合/添加增强相，通常的方法是添加增强颗粒或晶须，其中添加晶须的效果较显著。中国专利CN1935270A报道了一种以羟基磷灰石为基体，通过添加透辉石和氧化铝为增韧补强相的复合生物陶瓷材料及其制备技术，该技术制备的复合陶瓷与纯羟基磷灰石陶瓷相比具有更好的断裂韧性、抗弯强度以及抗压强度，然而添加掺杂相的磷酸钙陶瓷势必降低材料的生物活性。

另有研究报道，通过添加生物活性玻璃相，磷酸钙系多孔生物陶瓷不仅有效改善其力学性能，同时也能保证材料的生物活性。中国专利03149539.7介绍了在CaO-SiO₂体系中添加Na₂O,CaF₂或B₂O₃合成一种生物活性玻璃相，并使用该玻璃相掺杂烧结制备磷酸钙玻璃烧结体的技术。中国专利200610013334.8报道了一种CaO-P₂O₅-Na₂O-MgO玻璃增强多孔β-磷酸三钙生物陶瓷的制备方法。美国专利5,675,720公开了组分为CaO-Na₂O-SiO₂-P₂O₅多孔生物玻璃的制备方法，美国专利US5,125971报道了通过加入含SiO₂玻璃来改善陶瓷基底的烧结性能和力学性能的技术。相关研究已证实这些含SiO₂玻璃相的陶瓷具有优良的生物活性，当材料被植入体内，在体液作用下玻璃体通过溶解-沉淀机制在材料界面形成富硅层，吸引体液中的钙、磷离子迁移至宿主界面形成无定形磷酸钙，进而再与体液中的OH^-、CO₃ ^2-结合生成类骨磷灰石，从而促使植入体与宿主发生黏接融合。但是，SiO₂不同于磷酸钙的是，它们并不是人体硬组织的组成成分，不能被生物体降解和吸收，最终不会成为人体骨组织的一部分。因此，这类生物材料只能被视为具有生物活性的植入体，它们尚有待于改进以满足新一代生物材料的设计要求，即：“满足材料生物学功能，且具有主动修复，诱导组织再生、修复重建受损组织”的要求。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而开发的一种HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料及其制备方法和应用，其特点是模拟天然骨的化学成分，采用HA微纳米晶须增强技术以提升陶瓷材料的力学性能和诱导骨组织修复再生功能。

本发明的又一目的是提供上述生物陶瓷在生物医学领域中的应用，尤其是用于承力骨组织缺损的修复和重建，在承力骨组织缺损部位作为修复材料，提供支架材料的初始强度，迅速诱导新骨组织的生成，增强骨连接和愈合功能。

本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为质量份数。

HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料的基质相成分为磷酸钙，增强相成分为HA微纳米晶须，各组分的质量百分比为：

磷酸钙        90%～97wt%，

HA微纳米晶须  10～3wt%。

所述磷酸钙为：羟基磷灰石、β相磷酸三钙或双相磷酸钙陶瓷中的任一种。

所述HA微纳米晶须为：长针状、形貌均一、长度为10～50μm，直径为0.3～2μm，长径比为5～167的羟基磷灰石晶须。

HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料的制备方法包括以下步骤：

1）通过“湿法化学反应”合成基质相磷酸钙粉体，此粉体经反应控制合成为羟基磷灰石（HA）粉体、β相磷酸三钙(β-TCP)粉体和双相磷酸钙(HA/TCP)三种粉体；烘干并经气流粉碎，筛选直径为80～160μm的干粉，作为制备多孔陶瓷胚体的前驱粉料；

2）通过“涂浆法”合成增强相HA微纳米晶须，称取Ca∶P摩尔比为1.67∶1的可溶钙盐及磷盐溶于去离子水中使其呈浆糊状；按1∶1∶1摩尔比称取KNO₃、LiNO₃、KOH加去离子水混合搅拌成浆糊状用作助溶剂，然后将这两种浆糊状浆料充分混合，用酸调制pH=4～6.8，涂覆于洁净钛片表面，置于聚四氟乙烯为衬底的水热反应釜中，以5℃/min的速度升温至200～350℃，反应6～12h，自然冷却至室温，反应产物经水洗、醇洗、过滤、烘干得HA微纳米晶须；

3）掺杂，均匀混合10～3wt%的HA微纳米晶须于90%～97wt%磷酸钙粉料中，以3～5wt%的聚乙烯醇，用双氧水调制陶瓷浆料至稀泥状，搅拌均匀后通过微波炉加热分解双氧水产生气体以发泡陶瓷浆料，将含有丰富泡沫的陶瓷浆料放置于80×30×30cm（长×宽×高）的模具中烘干制得多孔陶瓷胚体；

4）烧结，将陶瓷胚体放入马弗炉中烧结，以5℃/min的速率从室温升温至1000～1200℃保温1～3h烧结，然后随炉冷却，得到HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料；

该磷酸钙陶瓷材料为多孔生物活性陶瓷，其孔隙结构为陶瓷总体孔隙率的60%～95%，微孔孔径为100～500微米，微孔相互三维贯通，孔内壁布满毛细微孔，HA微纳米晶须均匀分布于陶瓷基质材料之中。

所述步骤2中的可溶钙盐为：CaCl₂、或Ca(NO₃)₂·4H₂O、或(CH₃COO)₂Ca·H₂O中的任一种；磷盐为：(NH₄)₂HPO₄、(NH₄)H₂PO₄、K₂HPO₄或NaH₂PO₄中的任一种。

所述步骤2中pH的调控采用的酸为硝酸，或盐酸，或磷酸中的任一种。

所述HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料用于人体硬组织缺损的修复和骨组织工程用支架材料。

结构表征与性能测试：

1、磷酸钙陶瓷材料的孔结构由压汞仪测试表征。

结果表明：材料的孔结构为相互贯通多孔结构，测试陶瓷总体孔隙率为60%～95%。

2、材料的显微结构经SEM测试。

结果详见图2(a)～(d)所示。

结果表明：材料的显微结构为多孔结构，其微孔孔径为100～500微米，微孔相互三维贯通，孔内壁布满毛细微孔，HA微纳米晶须均匀分布于陶瓷基质材料之中。

3、HA微纳米晶须相成分由XRD鉴定表征。

结果详见图3(a)～(b)所示。

结果表明：材料的增强相微纳米晶须为结晶不完整的羟基磷灰石晶须。

4、材料力学性能经动态力学测试（Dynamic mechanical analysis，DMA）。

结果详见图4所示。

结果表明：经HA微纳米晶须复合增强后，材料的最大抗压强度得到了大幅提升，其数值由纯磷酸钙陶瓷材料的0.5～2.5MPa增强至1.5～8.0MPa。

5、材料的生物学特性通过体外骨髓间充质干细胞(MSCs)培养测试。

结果详见图5(a)～(d)所示。

结果表明：经HA微纳米晶须复合后的材料具有良好的生物相容性，能够促进骨髓间充质干细胞的分化、增殖和生长。

本发明具有如下优点，

1、本发明经HA微纳米晶须掺杂的增强陶瓷材料，材料的最大抗压强度由纯磷酸钙陶瓷材料的0.5～2.5MPa增强至1.5～8.0MPa。

2、本发明能够保持材料的良好的生物活性，确保多孔磷酸钙陶瓷的骨诱导能力，迅速诱导新骨组织的生成，增强骨连接和愈合功能；

3、本发明制备工艺简单，生产效率高，成本较低，有利于工业化生产。

附图说明

图1.HA微纳米晶须增强多孔磷酸钙陶瓷生物材料的制备工艺流程图；

1、选取钙、磷配比；2、HA微纳米增晶须合成；3、磷酸钙陶瓷前驱粉体合成；4、磷酸钙陶瓷粉体筛分；5、掺杂、混合HA微纳米晶须/陶瓷粉体；6、多孔陶瓷配体制作；7、多孔陶瓷烘干、烧结；8、灭菌、储存。

图2.(a)为“涂浆法”合成的HA微纳米增强晶须SEM图

图2.(b)为实施例5中掺杂10%HA增强晶须的多孔陶瓷混合粉料SEM图

图2.(c)为实施例1掺杂5%HA增强晶须的陶瓷烧结后SEM图

图2.(d)为实施例4中HA增强晶须多孔双相磷酸钙陶瓷SEM形貌图

图3.(a)为本发明中合成的HA微纳米晶须相成分鉴定XRD图

图3.(b)为HA晶体标准XRD图谱

图4.HA微纳米晶须增强多孔磷酸钙陶瓷材料的力学性能测试图

图5.(a)为材料骨髓间充质干细胞（MSCs）体外培养1天的激光共聚焦图

图5.(b)为材料骨髓间充质干细胞（MSCs）体外培养3天的激光共聚焦图

图5.(c)为材料骨髓间充质干细胞（MSCs）体外培养7天的激光共聚焦图

图5.(d)为材料骨髓间充质干细胞（MSCs）体外培养14天的激光共聚焦图

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容对本发明作出一些非本质性的改进和调整。

实施例1：

1）通过“湿法化学反应”合成基质相β相磷酸三钙(β-TCP)粉体，烘干并经气流粉碎，筛选直径为80～160μm的干粉，作为制备多孔陶瓷胚体的前驱粉料；

2）通过“涂浆法”合成增强相HA微纳米晶须，称取Ca∶P摩尔比为1.67∶1的Ca(NO₃)₂·4H₂O及(NH₄)₂HPO₄溶于去离子水中使其呈浆糊状；按1∶1∶1摩尔比称取KNO₃、LiNO₃、KOH加去离子水混合搅拌成浆糊状用作助溶剂，然后将这两种浆糊状浆料充分混合，用盐酸调制pH=6.5，涂覆于洁净钛片表面，置于聚四氟乙烯为衬底的水热反应釜中，以5℃/min的速度升温至350℃，反应10h，自然冷却至室温，反应产物经水洗、醇洗、过滤、烘干得HA微纳米晶须；

3）掺杂，均匀混合5%的HA微纳米晶须于95%磷酸钙粉料中，以5wt%的聚乙烯醇，用双氧水调制陶瓷浆料至稀泥状，搅拌均匀后通过微波炉加热分解双氧水产生气体以发泡陶瓷浆料，将含有丰富泡沫的陶瓷浆料放置于80×30×30cm（长×宽×高）的模具中烘干制得多孔陶瓷胚体；

4）烧结，将陶瓷胚体放入马弗炉中烧结，以5℃/min的速率从室温升温至1200℃保温3h烧结，然后随炉冷却，得到HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料，随后将所得的增强多孔陶瓷切分成产品规格尺寸。

所得的多孔HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料的总体孔隙率为85%、大孔孔径为400μm，其扫描电镜图片如图2-(c)所示，从SEM图可以看到，直径约为500nm的HA微纳米晶须错杂掺和于TCP陶瓷基质相中，从而增强了陶瓷的强度。采用动态力学测试测得其最大抗压强度为2.27MPa，较未掺杂HA微纳米晶须的纯β磷酸三钙陶瓷1.20MPa提升1.89倍。

实施例2：

以双相磷酸钙粉体(HA/TCP)为陶瓷基质相成分95%，质量百分比为5%的HA微纳米晶须为增强相制备多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品。其产品制备工艺及步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤1中通过“湿法化学反应”合成陶瓷粉体为双相磷酸钙材料。所得的HA微纳米晶须增强后陶瓷材料的最大抗压强度为3.35MPa，较未掺杂HA微纳米晶须的纯双相磷酸钙陶瓷材料1.80MPa提升1.86倍，比实施例1中的增强多孔陶瓷最大抗压强度高1.08MPa，这是因为较好力学性能的双相磷酸钙材料基质相贡献了额外的力学强度。

实施例3：

以纯羟基磷灰石粉体(HA)为陶瓷基质相成分95%，质量百分比为5%的HA微纳米晶须为增强相制备多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品。其产品制备工艺及步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤1中通过“湿法化学反应”合成陶瓷粉体为羟基磷灰石。所得的HA微纳米晶须增强后陶瓷材料的最大抗压强度为4.31MPa，较未掺杂HA微纳米晶须的纯双相磷酸钙陶瓷材料提升1.96倍，比实施例1中的增强多孔陶瓷最大抗压强度高2.04MPa，这是因为在磷酸钙系陶瓷中，相同孔结构和相同烧结工艺条件下，不同磷酸钙陶瓷材料的强度排序为：HA＞BCP＞TCP。

实施例4：

其它条件及工艺同实施例1，即选取β相磷酸三钙(β-TCP)为陶瓷基质相成分97%，HA微纳米晶须为增强相掺杂复合。不同之处在于掺杂不同质量分数的HA微纳米晶须增强。本例采用3%的HA微纳米晶须复合所制得的多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品的最大抗压强度为2.02MPa，仅比未掺杂HA微纳米晶须的纯β相磷酸三钙陶瓷强度提升0.82MPa。该结果说明，HA微纳米晶须对于陶瓷强度的改善具有重要意义，不同的掺杂比例对陶瓷的增强效果将有所不同。

实施例5：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于掺杂更高比例的HA微纳米晶须增强。本实施例添加10%的HA微纳米晶须到90%的β相磷酸三钙(β-TCP)中，所制得的多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品的最大抗压强度为3.75MPa，较未掺杂HA微纳米晶须的纯β相磷酸三钙陶瓷强度提升2.55MPa，比实施例1中所得的产品强度进一步提升1.48MPa。该结果说明，HA微纳米晶须对陶瓷强度的促进起着主要的贡献作用，和晶须复合后的材料能依靠桥接、裂纹偏转和拔出效应来吸收能量，消除裂纹尖端集中应力，从而增强材料的韧性和强度，因而有效地改善材料的力学性能。

实施例6：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于改变了多孔陶瓷的孔隙结构。本实施例添加5%的HA微纳米晶须后，通过双氧水发泡工艺控制得到比实施例1中的产品具有更低孔隙率的陶瓷，其产品整体孔隙率约为60%%、大孔孔径为300μm，力学性能测试材料的最大抗压强度为提升至4.85MPa，比实施例1的产品强度进一步提升2.58MPa。此说明，陶瓷的基质相对于陶瓷的强度仍然具有重要意义，基质相材料本身的强度及结构将参与贡献材料复合后的最终力学性能。

实施例7：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于改变了多孔陶瓷的孔隙结构。本实施例添加5%的HA微纳米晶须，通过双氧水发泡工艺控制得到的多孔陶瓷总体孔隙率为90%、大孔孔径为350μm，力学性能测试材料的最大抗压强度为3.89MPa。

实施例8：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于改变了多孔陶瓷的烧结工艺参数。本实施在步骤4中采用5℃/min的速率从室温升温至1200℃保温1h烧结，然后随炉冷却得产品，此产品力学性能测试材料的最大抗压强度为3.98MPa。

实施例9：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于改变了多孔陶瓷的烧结工艺参数。本实施在步骤4中采用5℃/min的速率从室温升温至1000℃保温3h烧结，然后随炉冷却得产品，此产品力学性能测试材料的最大抗压强度为3.70MPa。

实施例10：

其它条件及工艺同实施例1，不同之处在于改变了多孔陶瓷的烧结工艺参数。本实施在步骤4中采用5℃/min的速率从室温升温至1100℃保温2h烧结，然后随炉冷却得产品，此产品力学性能测试材料的最大抗压强度为3.85MPa。

应用实例1：

以双相磷酸钙粉体(HA/TCP)为陶瓷基质相成分，质量百分比为8%的HA微纳米晶须为增强相制备多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品。产品整体孔隙率为85%、大孔孔径为400μm、材料最大抗压强度为3.96MPa。此种增强多孔磷酸钙生物活性陶瓷材料体外培养骨髓间充质干细胞（MSCs）7天，结果如图5所示，MSCs贴附于陶瓷内孔壁生长，细胞增殖明显，在材料孔壁上分化延展，逐渐连接成网络状结构，细胞总体生长状况良好，说明此种材料具有较好的生物相容性和生物活性。

应用实例2：

以β相磷酸三钙（β-TCP）为陶瓷基质相成分，质量百分比为10%的HA微纳米晶须为增强相制备多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品。产品整体孔隙率为85%、大孔孔径为400μm、材料最大抗压强度为3.06MPa。此种增强多孔磷酸钙生物活性陶瓷材料体外培养骨髓间充质干细胞（MSCs）14天，结果显示MSCs贴附于陶瓷内孔壁生长，细胞增殖较应用实例1中的产品更为明显，细胞在材料孔壁上分化延展，连接成空间三维网络状结构，细胞总体生长状况良好，说明此种材料具有很好的生物相容性和生物活性。

应用实例3：

以羟基磷灰石粉体(HA)为陶瓷基质相成分，质量百分比为3%的HA微纳米晶须为增强相制备多孔磷酸钙生物活性陶瓷产品。产品整体孔隙率为85%、大孔孔径为400μm、材料最大抗压强度为3.46MPa。此种增强多孔磷酸钙生物活性陶瓷材料体外培养骨髓间充质干细胞（MSCs）14天，结果显示MSCs贴附于陶瓷内孔壁生长，细胞增殖明显，在材料孔壁上分化延展，连接成空间三维网络状结构，细胞总体生长状况良好，说明此种材料具有良好的生物相容性和生物活性。

Claims (3)

1.一种HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料，该陶瓷材料的基质相成分为磷酸钙，增强相成分为HA微纳米晶须，二者的质量百分比为：磷酸钙：90％～97wt％，HA微纳米晶须：10～3wt％，其特征在于该材料的制备方法包括以下步骤：

1)通过“湿法化学反应”合成基质相磷酸钙粉体，此粉体经反应控制合成为羟基磷灰石(HA)粉体、β相磷酸三钙(β-TCP)粉体和双相磷酸钙(HA/TCP)三种粉体；烘干并经气流粉碎，筛选直径为80～160μm的干粉，作为制备多孔陶瓷胚体的前驱粉料；

2)通过“涂浆法”合成增强相HA微纳米晶须，称取Ca∶P摩尔比为1.67∶1的可溶钙盐及磷盐溶于去离子水中使其呈浆糊状；按1∶1∶1摩尔比称取KNO₃、LiNO₃、KOH加去离子水混合搅拌成浆糊状用作助溶剂，然后将这两种浆糊状浆料充分混合，用酸调制pH＝4～6.8，涂覆于洁净钛片表面，置于聚四氟乙烯为衬底的水热反应釜中，以5℃/min的速度升温至200～350℃，反应6～12h，自然冷却至室温，反应产物经水洗、醇洗、过滤、烘干得HA微纳米晶须；

3)掺杂，均匀混合10～3wt％的HA微纳米晶须于90％～97wt％磷酸钙粉料中，以3～5wt％的聚乙烯醇，用双氧水调制陶瓷浆料至稀泥状，搅拌均匀后通过微波炉加热分解双氧水产生气体以发泡陶瓷浆料，将含有丰富泡沫的陶瓷浆料放置于80×30×30cm(长×宽×高)的模具中烘干制得多孔陶瓷胚体；

4)烧结，将陶瓷胚体放入马弗炉中烧结，以5℃/min的速率从室温升温至1000～1200℃保温1～3h烧结，然后随炉冷却，得到HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料；该磷酸钙陶瓷材料具有多孔结构，其孔结构为孔隙率60％～95％，微孔孔径为100～500微米，微孔相互三维贯通，孔内壁布满毛细微孔，HA微纳米晶须均匀分布于陶瓷基质材料之中。

2.如权利要求1所述HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料的制备方法，其特征在于所述步骤2中的可溶钙盐为：CaCl₂、或Ca(NO₃)₂·4H₂O、或(CH₃COO)₂Ca·H₂O中的任一种；其磷盐为：(NH₄)₂HPO₄、(NH₄)H₂PO₄、K₂HPO₄或NaH₂PO₄中的任一种。

3.如权利要求1所述的HA微纳米晶须增强磷酸钙陶瓷材料的制备方法，其特征在于步骤2中pH的调控采用的酸为硝酸，或盐酸，或磷酸中的任一种。