CN104774171B - 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，以3‑重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛或3‑重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到产物3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性等优点，且操作简单安全可靠。本发明的3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物具有抗癌活性，含有重要的天然产物和活性药物分子中间体骨架，在医药化工领域具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
许多天然产物和活性化合物都含有3-氨基氧化吲哚、3-羟基氧化吲哚结构，因此制备3-氨基氧化吲哚、3-羟基氧化吲哚衍生物具有重要意义。例如：J.Org.Chem.2012，77，3589-3594指出3-氨基氧化吲哚衍生物AG-041R在体外能刺激软骨细胞增殖和软骨特异性细胞外基质的合成且不改变不改变细胞的分化的特征。世界华人消化杂志2006，14(13)：1262-1266报道AG-041R具有抑制MKN-45细胞的增殖活性。J.Org.Chem.2012，77，3589-3594还报道3-氨基氧化吲哚衍生物SSR-149415能用来治疗焦虑和抑郁症。Curr.Bioact.Compd.2009，5，20报道3-羟基氧化吲哚衍生物Convolutamydines，arundaphine，donaxaridine，maremycins，paratunamide，celogentin K，TMC-95AD，neuroprotectin B，flustraminol A and B，3-hydroxy welwitindolinones andpyrrolidinoindoline-type alkaloid，CPC-1是具有抗氧化、抗癌、抗艾滋病等生物活性的天然化合物。
因此，高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而，本专利所提供的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物结构特殊，很难通过传统的方法合成此类化合物，目前还没有此类化合物的报道；本专利所提供的3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物是全新化合物，虽然部分3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物虽然可以通过文献Nat.Med.2009，15，750-756衍生得到，但是该方法反应条件苛刻，操作复杂。因此，探索及发展一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全的合成方法就显的十分重要和迫切。
发明内容
本发明提出了3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法。本发明制备方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。
本发明提出了具有创新结构的化合物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚，其结构如式(A)所示，
其中，
R1包括烷基、H、卤素、甲酸酯；
R2包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基；
R3包括烷基、卤素、甲酸酯、酰基。
本发明提出了一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚的制备方法，以3-重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛或3-重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述苯胺、甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；其中，所述苯胺包括苯胺及取代苯胺；
所述制备方法如反应式(I)所示：
其中，
R1包括烷基、H、卤素、甲酸酯等；
R2包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基等；
R3包括烷基、卤素、甲酸酯、酰基等。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10.0∶0.10。
本发明还提出了具有创新结构的化合物3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其结构如式(B)所示，
其中，
R4包括烷基、H、卤素、甲酸酯；
R5包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基。
本发明还提出了一种3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，以3-重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；
所述制备方法如反应式(II)所示：
其中，
R4包括烷基、H、卤素、甲酸酯等；
R5包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基等。
其中，所述原料及催化剂的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：水：甲醛：醋酸铑＝0.1∶3.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10.0∶0.10。
本发明制备方法中，所述方法包括：将所述苯胺、甲醛水溶液或甲醛水溶液、醋酸铑分别溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应分别得到产物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚或3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物。
本发明制备方法中，所述产物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚或3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物分别经柱层析或其他方式进行分离纯化。
本发明制备方法中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶剂。
本发明制备方法中，所述3-重氮-2-氧化吲哚包括3-重氮-2-氧化吲哚、各种苯上取代3-重氮-2-氧化吲哚、各种N上取代3-重氮-2-氧化吲哚。
本发明制备方法中，所述苯胺是包括苯胺及取代苯胺。所述水和醛仅限于水和甲醛。
本发明制备方法所得到的产物为如式(A)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、式(B)所示的3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物是具有创新结构的化合物。
本发明所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、所述3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物中，3位为一个季碳中心且3位连接有一个羟甲基。
本发明制备方法的合成过程为：以3-重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛或3-重氮氧化吲哚、水、甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将醛和苯胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化得产物。
本发明还提出了所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚在制备结肠癌细胞生长抑制剂中的应用。
本发明还提出了所述3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备结肠癌细胞生长抑制剂中的应用。
本发明有益效果包括，本发明设计合成一类3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，重氮、苯胺、甲醛或3-重氮氧化吲哚、水、甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。本发明首次提出通过一步反应构建一类3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性、高选择性、高效原子经济性、高探索能量、高收率、操作简单安全等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有广阔前景。本发明3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物是重要的天然产物骨架或活性药物中间体，且该类化合物本身也具有抗癌活性，在医药化工领域有广泛应用前景。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
本发明制备方法的反应过程如下：
其中，R1包括烷基、H、卤素、甲酸酯等；R2包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基等；R3包括烷基、卤素、甲酸酯、酰基等；R4包括烷基、H、卤素、甲酸酯；R5包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基。
实施例1：
将2，6-二氯苯胺(0.1mmol)，甲醛(0.6mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物1。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：94％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，5H)，7.15(td，1H)，7.09(d，2H)，6.78(dt，3H)，6.69-6.59(m，1H)，5.27(s，1H)，5.04(d，1H)，4.82(d，1H)，3.97(t，1H)，3.87(dd，1H)，3.15(dd，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.10，142.99，139.96，135.51，129.69，129.39，128.82，128.13，127.86，127.82，125.84，124.12，123.71，122.35，109.56，69.82，66.45，44.10。
实施例2：
将苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物2。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：42％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.16(m，8H)，7.06(t，1H)，6.95(t，2H)，6.84(d，1H)，6.70(t，1H)，6.27(d，2H)，5.18(s，1H)，5.11(d，1H)，4.76(d，1H)，3.92(t，1H)，3.75-3.64(m，1H)，3.12(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.04，145.56，141.88，129.57，129.13，128.84，127.88，127.62，124.03，123.55，119.59，115.53，110.07，68.08，64.95，44.09。
实施例3：
将4-氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物3。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：89％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，4H)，7.26-7.22(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.06(t，1H)，6.88(t，2H)，6.84(d，1H)，6.24-6.12(m，2H)，5.24(s，1H)，5.09(d，1H)，4.73(d，1H)，3.97-3.82(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.46(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.73，144.18，141.87，135.24，129.75，128.98，128.88，128.01，127.61，127.60，124.40，124.05，123.65，116.95，110.15，67.94，65.20，44.12。
实施例4：
将4-溴苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物4。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，4H)，7.18(d，1H)，7.14(d，2H)，6.99(t，1H)，6.94(d，2H)，6.78(d，1H)，6.05(d，2H)，5.18(s，1H)，5.02(d，1H)，4.67(d，1H)，3.83(s，1H)，3.63(d，1H)，3.25(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.69，144.63，141.81，135.21，131.89，129.79，128.90，128.04，127.64，127.16，124.02，123.68，117.25，111.60，110.18，67.93，65.00，44.13。
实施例5：
将4-碘苯胺(0.10mmo1)，甲醛(0.60mmo1)和醋酸铑(0.001mmo1)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物5。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：88％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，4H)，7.17(dd，3H)，7.11(d，2H)，6.98(t，1H)，6.78(d，1H)，5.94(d，2H)，5.18(s，1H)，5.02(d，1H)，4.68(d，1H)，3.82(s，1H)，3.63(d，1H)，3.25(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.69，145.28，141.75，137.77，135.22，129.78，128.92，128.05，127.67，127.13，124.00，123.69，117.57，110.19，81.03，67.95，64.85，44.16。
实施例6：
将4-硝基苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物6。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：94％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.28(m，6H)，7.26(s，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.03(s，1H)，5.11(d，J＝15.3Hz，1H)，4.85(d，J＝15.3Hz，1H)，3.92(d，J＝11.5Hz，1H)，3.78(d，J＝11.6Hz，1H)，3.51(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.51，151.05，141.62，139.55，135.09，160.25，129.03，128.92，128.35，127.84，127.12，125.95，125.89，123.96，123.84，113.22，110.48，67.90，64.20，44.41。
实施例7：
将3-硝基苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物7。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：95％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.28-7.13(m，8H)，6.98(dt，3H)，6.86(d，1H)，6.43(d，1H)，5.64(s，1H)，4.96(d，1H)，4.86(d，1H)，3.87(t，1H)，3.69(d，1H)，3.41(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.29，149.01，146.54，141.82，135.14，160.18，129.72，128.97，128.06，127.48，126.33，123.90，120.56，113.69，110.52，108.83，67.93，64.71，44.32。
实施例8：
将2-氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物8。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：84％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.12(m，8H)，6.98(t，1H)，6.82(d，1H)，6.55(dt，2H)，5.81(s，1H)，5.62(d，1H)，5.06(d，1H)，4.72(d，1H)，3.91(t，1H)，3.66(d，1H)，3.01(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.39，141.72，135.37，129.76，129.44，128.89，128.03，127.83，127.50，127.09，123.95，123.70，120.89，119.18，113.15，110.13，68.18，64.49，44.24。
实施例9：
将3-氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物9。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：82％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.11(m，8H)，6.99(t，1H)，6.75(t，2H)，6.57(d，1H)，6.21(s，1H)，6.01(d，1H)，5.26(s，1H)，5.06(d，1H)，4.70(d，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.62(d，1H)，3.24(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.59，146.83，141.74，135.18，134.75，160.14，129.84，129.02，127.93，127.45，127.03，123.93，123.73，119.60，115.02，113.14，110.28，68.07，64.74，44.23。
实施例10：
将2，4-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物10。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(dd，8H)，6.98(t，1H)，6.83(d，1H)，6.51(d，1H)，5.77(s，1H)，5.50(d，1H)，5.04(d，1H)，4.70(d，1H)，3.88(t，1H)，3.66(d，1H)，3.11(s，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.07，141.69，140.53，135.28，129.95，129.07，128.94，128.16，127.86，127.46，126.70，123.96，123.80，123.25，121.42，113.81，110.23，68.04，64.58，44.27。
实施例11：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物11。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：94％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，7H)，7.07(d，1H)，7.00(t，1H)，6.78(d，1H)，6.50(d，1H)，5.88(s，1H)，5.67(s，1H)，5.09(d，1H)，4.73(d，1H)，3.88(t，1H)，3.66(d，1H)，3.11(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.85，142.59，141.74，135.05，160.15，160.09，129.21，127.94，127.25，126.22，123.90，123.87，119.12，118.95，112.91，110.44，68.20，64.38，44.41。
实施例12：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物12。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：64％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.80(d，1H)，7.27(dd，6H)，7.19(d，1H)，7.01(t，1H)，6.93(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.63(dd，1H)，5.09(d，1H)，4.77(d，1H)，3.92(t，1H)，3.76(d，1H)，2.91(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.93，153.32，141.48，139.89，135.26，133.02，160.20，129.00，128.31，128.05，126.31，124.17，124.14-123.80，116.24112.80，112.54，110.41，68.15，64.58，44.42。
实施例13.
将2-碘苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物13。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：76％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.34-7.27(m，7H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝11.3，4.2Hz，1H)，6.45-6.34(m，1H)，5.72(s，1H)，5.64(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，5.13(d，J＝15.3Hz，1H)，4.81(d，J＝15.3Hz，1H)，4.00(t，J＝11.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，2.95(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.26，145.04，141.79，139.39，135.39，129.74，129.14，128.89，128.03，127.84，126.92，123.94，123.69，120.44，112.51，110.10，87.14，68.26，65.01，44.24。
实施例14：
将2-氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-5-甲基-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物14。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：73％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H)，7.24(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，1H)，6.78(d，1H)，6.66(td，1H)，6.60(td，1H)，5.87(s，1H)，5.71(dd，1H)，5.12(d，1H)，4.78(d，1H)，3.97(d，1H)，3.72(d，1H)，3.05(s，1H)，2.27(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.32，141.78，139.27，135.48，133.46，160.06，129.41，128.85，127.90(d，J＝14.2Hz)，127.51，127.04，124.63，120.83，119.09，113.14，109.91，68.23，64.44，44.24，21.05。
实施例15：
将4-碘苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-5-甲基-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物15。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：29％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，3H)，7.25-7.18(m，4H)，7.11(s，1H)，7.06(d，1H)，6.75(d，1H)，6.09-5.95(m，2H)，5.20(s，1H)，5.09(d，1H)，4.74(d，1H)，3.89(d，1H)，3.67(d，1H)，3.02(s，1H)，2.28(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.56，145.36，139.32，137.78，135.33，133.45，160.10，128.86，127.99，127.69，127.02，124.65，117.47，109.97，68.00，64.65，44.16，21.07.
实施例16：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-5-甲基-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物16。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：84％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.23(m，5H)，6.94(dd，1H)，6.77(t，1H)，6.66(d，1H)，6.44(d，1H)，5.25(s，1H)，5.00(d，1H)，4.80(d，1H)，3.95(t，1H)，3.85(d，1H)，3.19(d，1H)，2.08(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.95，140.54，140.00，135.61，131.95，129.65，129.62，128.78(s)，128.09，127.80，126.02，124.90，123.62，109.26，69.82，66.53，44.09，20.91。
实施例17：
将2，4，6-二溴苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-5-甲基-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物17。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：80％
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.29(dt，3H)，6.98(d，1H)，6.71(d，1H)，6.34(s，1H)，5.27(s，1H)，5.00(d，1H)，4.79(d，1H)，3.99(t，1H)，3.80(d，1H)，3.26(s，1H)，2.11(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.88，141.94，140.69，135.39，134.21，132.11，129.86，128.80，128.03，127.93，125.18，121.04，115.81，109.37，70.01，66.38，44.12，21.03；
实施例18：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-5-溴-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物18。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：89％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.24(m，12H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91-6.75(m，2H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.01(d，J＝15.5Hz，1H)，4.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.02-3.78(m，2H)，2.93(dd，J＝10.2，3.5Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.29，141.99，139.43，135.01，132.22，129.66，128.90，128.31，128.02，127.72，127.36，124.15，115.08，110.95，69.44，66.62，44.19。
实施例19：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度为60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-7-氯-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物19。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：93％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.15(m，12H)，7.15-7.08(m，5H)，6.77(dt，J＝15.7，8.0Hz，4H)，6.59(d，J＝7.3Hz，2H)，5.43(d，J＝15.9Hz，2H)，5.29(d，J＝15.9Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.01-3.77(m，4H)，3.14(s，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.55，139.57，139.05，137.17，132.04，129.50，129.12，128.56，128.26，127.41，127.19，123.85，123.26，122.73，115.76，69.81，65.97，45.09。
实施例20：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮-4-氯-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物20。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，5H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.99(d，J＝15.5Hz，1H)，4.81(d，J＝15.5Hz，1H)，4.43(t，J＝11.0Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.18-2.99(m，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.98，145.00，140.07，135.01，131.50，130.74，128.88，128.36，127.99，127.73，127.24，124.05，123.67，122.46，108.12，67.29，66.72，44.30
实施例21：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-甲基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物21。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：78％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝6.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86-6.73(m，3H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，5.22(s，1H)，3.92(t，J＝10.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.15(d，J＝9.0Hz，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.16，143.79，140.04，129.61，129.50，128.18，125.89，124.08，123.68，122.35，108.62，69.49，66.45，26.27.
实施例22：
将2，6-二氯苯胺(0.10mmol)，甲醛(0.60mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-乙酰基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.10mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物22。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得到纯产物。产率：89％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，7.60(t，1H)，7.13(d，2H)，6.98(t，1H)，6.81(t，1H)，6.74(d，1H)，5.12(s，1H)，3.92(s，2H)，2.73(s，3H)，2.62(d，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.52，170.75，140.25，139.02，129.93，129.70，128.34，125.24，124.86，124.13，123.71，116.91，69.57，66.59，26.68.
实施例23：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮5-甲基-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于4mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物23。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：73％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.16(m，6H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，1H)，4.91(d，J＝15.7Hz，1H)，4.76(d，J＝15.7Hz，1H)，4.48(s，1H)，3.88(q，J＝11.8Hz，2H)，3.36(s，1H)，2.28(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.80，140.22)，135.28，133.14，130.25，128.85，127.76(d，J＝10.8Hz)，127.13，125.21，109.49，75.80，66.99，43.73，21.00
实施例24：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮5-溴-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于4mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物24。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：54％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.21(ddd，J＝21.5，15.1，7.8Hz，6H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，4.85(d，J＝15.8Hz，1H)，4.69(d，J＝15.8Hz，1H)，4.42(s，1H)，3.81(s，2H)，3.22(s，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.25，141.63，134.65，132.84，129.91，128.99，127.96，127.85，127.08，116.24，111.21，75.80，66.79，43.85.
实施例25：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮4-氯-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于2mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物25。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：74％
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78(d，J＝7.2Hz，2H)，8.68(dt，J＝23.3，6.9Hz，3H)，8.59(t，J＝8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.82(d，J＝10.1Hz，1H)，5.41(d，J＝10.1Hz，1H).
13C NMR(100MHz，MeOD)δ179.19，146.88，136.77，132.76，131.97，129.74，128.60，128.19，127.23，125.12，109.33，79.03，64.02，44.53.
实施例26：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-苄基-3-重氮5-氯-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于4mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物26。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：55％
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.86(s，1H)，8.81-8.69(m，4H)，8.65(dd，J＝15.5，7.8Hz，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，6.32-6.19(m，5H)，5.31(s，2H).
13C NMR(100MHz，MeOD)δ179.12，143.27，136.81，133.34，130.31，129.77，129.44，128.65，128.25，125.82，111.79，77.89，66.85，44.44.
实施例27：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-乙酰基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于2mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物27。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：46％
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.43-7.19(m，6H)，7.07(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.99(d，J＝16.0Hz，1H)，4.86(d，J＝9.4Hz，1H)，3.89(s，2H).
13C NMR(100MHz，MeOD)δ179.50，146.04，136.73，136.19，129.97，129.83，128.72，128.23，126.53，123.82，111.07，77.51，66.83，44.41.
实施例28：
将37％甲醛水溶液(98mg，含3.4mmol水和1.2mmol甲醛)和醋酸铑(0.004mmol)溶于2mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-乙酰基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.20mmol)溶于2mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如上所示的化合物28。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)得到纯产物。产率：73％
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝6.2Hz，4H)，7.21(dd，J＝8.3，3.7Hz，2H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，5.32(q，J＝16.5Hz，2H)，3.91(q，J＝10.4Hz，2H).
13C NMR(100MHz，MeOD)δ180.19，140.65，138.78，134.66，132.98，129.54，128.04，127.27，125.34，124.19，116.55，77.21，67.12，45.79.
实施例29：抗肿瘤活性实验
取对数生长期人结肠癌HCT116细胞，胰酶消化，细胞重悬，用细胞计数板计数，接种细胞密度为2×103到96孔培养板，置于37℃，5％CO2培养箱过夜培养。加入不同浓度梯度的药品孵育72h，每孔加20ulMTS溶液，孵育2小时，使用SpectraMAX340测490nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50
取上述实施例1，3-6、23-27得到的代表性化合物1，3-6，23-27溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。以Nutlin-3为对照物，对照样品中含HCT116细胞和DMSO，但无化合物，空白样含DMSO但无细胞。在一组实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用SigmaPlot10.0计算出IC50(为将细胞生长降至对照样品的50％所需的药物浓度)。与p53knockoutHCT116相比，大多数所检测的化合物表现出较高的p53WTHCT116的细胞生长的效果。相应的检测结果见表1。与参照物相比，本发明化合物表现出较高的p53WTHCT116的细胞生长的效果，同时，对p53knockoutWTHCT116无明显活性，体现出了很好的选择性，具有潜在的抗癌活性前景和进一步开展结构修饰和活性测试的空间。
表1化合物1，3-6、23-27对HCT116结肠癌细胞的抑制数据
Claims (7)
1.一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚，其特征在于，其结构如式(A)所示，
其中，
R1是甲基、H、卤素；
R2是甲基、苄基、乙酰基；
R3是H、卤素、硝基。
2.一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚的制备方法，其特征在于，所述方法以3-重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述苯胺、甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚；其中，所述苯胺是苯胺及取代苯胺；
所述制备方法如反应式(I)所示：
其中，
R1是甲基、H、卤素；
R2是甲基、苄基、乙酰基；
R3是H、卤素、硝基；
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸铑＝0.1:1.0:1.0:0.01-2:1.0:10.0:0.10；
所述有机溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷。
3.一种3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其特征在于，其结构如式(B)所示，
其中，
R4是甲基、H、卤素；
R5是苄基。
4.一种3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以3-重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；
所述制备方法如反应式(II)所示：
其中，
R4是甲基、H、卤素；
R5是苄基；
所述3-重氮氧化吲哚：水：甲醛：醋酸铑＝0.1:3.0:1.0:0.01-2:1.0:10.0:0.10。
所述有机溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷。
5.如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法得到的产物经柱层析分离纯化。
6.如权利要求1所述的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚在制备结肠癌细胞生长抑制剂中的应用。
7.如权利要求3所述的3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备结肠癌细胞生长抑制剂中的应用。
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| Dual Behavior of Isatin-Based Cyclic Ketimines with Dicarbomethoxy Carbene: Expedient Synthesis of Highly Functionalized Spirooxindolyl Oxazolidines and Pyrrolines;T. Rajasekaran，等;《Org. Lett.》;20130311;第15卷(第7期);第1512–1515页 * |
| Enantioselective and Solvent-Controlled Diastereoselective Mannich Reaction of Isatin Imines with Hydroxyacetone: Synthesis of 3-Substituted 3-Aminooxindoles;Qi-Xiang Guo，等;《Journal of Organic Chemistry》;20120229;第77卷(第7期);第3589-3594页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104774171A (zh) | 2015-07-15 |
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