CN102516151B - 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到产物3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点，且操作简单安全。本发明制备得到3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物具有生物活性，适用于在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种具有生物活性的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌基因MDM2的蛋白可与抑癌蛋白p53结合并抑制p53的功能，促进p53的降解。MDM2的过度表达是肿瘤发生和发展的重要因素之一。根据MDM2-p53复合物结构研制开发抗肿瘤药物具有良好的前景。
国外有多篇文献报道了一些小分子的MDM2-p53抑制剂(J.Am.Chem.Soc.2008，130，12355-12369，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，2005，1515-1520，J.Med.Chem.2006，49，3759-3762)。3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物是一些天然活性化合物的骨架结构，同时其结构与一类具有活性的小分子的MDM2-p53抑制剂类似，因而是一类具有生物活性的化合物。
本发明克服了现有技术3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用，本发明制备方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物对HCT116癌细胞有明显的抑制作用，对p53蛋白水平具有一定上调作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
发明内容
本发明提出了一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
R1包括：4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢；
Ar包括：邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝 基苯基、萘基；
R2包括：苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。
R3包括：氢、甲基、乙基、苄基。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为靛红∶胺∶重氮化合物∶醋酸铑＝1∶1.0∶1.0∶0.01-1∶2.0∶2.0∶0.01。
其中，所述方法包括以下步骤：将所述靛红、胺、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物。
其中，对反应得到的所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚。
根据本发明制备方法所得到的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，如下结构式(1)表示：
其中，
R1包括：4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢；
Ar包括：邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、萘基；
R2包括：苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。
R3包括：氢、甲基、乙基、苄基。
本发明3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的特征包括，吲哚酮的3位为一个季碳中心，连接有一个羟基，吲哚酮的4，5，6，7位有不同的卤素取代基，吲哚的氮原子上有烷基取代基或者无取代。
本发明还提出了所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物适用于制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是提出一种低成本、高产率、操作简便的制备3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，并对其生物活性进行测试。
3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的结构通式如下式(1)所示：
其中：
R1为4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴或氢。
Ar为邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、萘基。
R2为苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。
R3包括：氢、甲基、乙基、苄基。
本发明3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的特征包括，吲哚酮的3位为一个季碳中心，连接有一个羟基，吲哚酮的4，5，6，7位有不同的卤素取代基，吲哚的氮原子上有烷基取代基或者无取代。
本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，再与胺原位形成铵叶立德，继而被靛红捕捉形成一类3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物。
为实现本发明上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。
本发明提出合成的一类3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的反应方程式如下式(I)所示：
其中R1、R2、Ar基团与上述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物结构通式中的R1、R2、Ar基团相同，即：
R1为4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴或氢。
Ar为邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、萘基。
R2为苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基、吗啉基。
R3包括：氢、甲基、乙基、苄基。
本发明的一类3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的合成方法如下：
以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将靛红和胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化得产物。上述投料量摩尔比为靛红∶胺∶重氮化合物∶醋酸铑＝1∶1.0∶1.0∶0.01-1∶2.0∶2.0∶0.01。
上述的靛红是4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴靛红、氮甲基靛红、氮乙基靛红、氮苄基靛红或靛红。
上述的胺是邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基苯胺或萘基。
上述的重氮化合物是重氮乙酰苯胺、重氮乙酰对甲氧基苯胺、重氮乙酰环丙胺、重氮乙酰正丙胺、重氮乙酰哌啶、重氮乙酰吗啉。
上述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚。
本发明有益的效果是：能够通过一步反应构建一类3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，操作简单安全。该类化合物具有一定的生物活性。
通过生物活性测试发现，对本发明化合物3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物对HCT116癌细胞存活率的影响进行检测，显示了明显的抑制细胞生长作用。本发明化合物最高半致死浓度IC50 为27μM。此外，本发明化合物对p53蛋白水平存在着一定上调作用。因此，本发明化合物能够用于制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-1)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：84％，dr值：32∶68。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.47(s，1H)，9.65(s，1H)，6.62-7.69(m，14H)，5.73(d，1H)，4.37(s，1H).；
13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ177.2，167.6，147.9，143.8，138.0，133.5，128.7，128.5，126.9，123.6，120.9，119.9，119.2，117.5，113.7，109.5，76.0，63.9.。
实施例2：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰对甲氧基苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2) 所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：85％，dr值：30∶70。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.49(s，1H)，10.15(s，1H)，6.47-7.55(m，12H)，6.47(s，1H)，4.70(d，1H)，4.34(d，1H)，3.71(s，3H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ178.0，167.9，155.3，147.2，144.7，133.9，131.9，128.8，127.9，126.9，121.6，120.7，117.8，114.3，113.8，109.6，75.9，61.1，55.2。
实施例3：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰正丙胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-3)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：66％，dr值：27∶73。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.43(s，1H)，8.10(s，1H)，6.58-7.35(m，8H)，6.35(s，1H)，4.73(d，1H)，4.41(d，1H)，2.89-3.09(m，2H)，1.29(m，2H)，0.77(t，3H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：178.0，167.0，147.3，144.5，133.8，128.7，127.6，127.2，120.9，117.6，114.1，109.5，75.4，60.9，40.5，22.1，11.3.。
实施例4：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰环丙胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-4)所示。 将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：51％，dr值：37∶63。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(s，1H)，6.59-7.27(m，10H)，5.23(s，1H)，4.38(s，1H)，4.12(m，2H)，2.52(m，1H)，0.64(m，2H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ177.9，168.2，147.1，144.7，133.9，128.9，127.9，127.1，120.9，118.2，114.4，109.5，76.4，66.4，66.2，55.6，46.5，42.3.。
实施例5：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰哌啶(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-5)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：65％，dr值：40∶60。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.45(s，1H)，6.63-7.33(m，8H)，6.38(s，1H)，4.96(d，1H)，4.52(d，1H)，3.43-3.66(m，4H)，1.40-1.58(m，6H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ177.9，168.2，147.1，144.7，133.9，128.9，127.9，127.1，120.9，118.2，114.4，109.5，76.4，66.4，66.2，55.6，46.5，42.3.。
实施例6：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰吗啉(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-6)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：68％，dr值：41∶59。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.32(s，1H)，6.59-7.40(m，8H)，6.17(s，1H)，5.92(d，1H)，4.78(d，1H)，3.33-3.46(m，8H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ178.1，167.8，147.2，144.7，133.8，128.9，127.9，127.4，120.9，118.1，114.4，109.5，76.4，55.7，46.9，42.7，26.1，25.5，23.9.。
实施例7：
将6-氯靛红(0.28mmol)，对溴苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-7)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：85％，dr值：41∶59。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.55(s，1H)，10.37(s，1H)，6.64-7.99(m，14H)，4.94(d，1H).；
13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ177.5，167.0，153.4，144.5，138.4，137.0，134.1，128.7，128.1，126.5，125.6，123.7，121.2，119.3，112.4，109.8，75.6，60.2.。
实施例8：
将6-氯靛红(0.28mmol)，对甲氧基苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-8) 所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：64％，dr值：30∶70。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.48(s，1H)，10.25(s，1H)，6.77-7.65(m，12H)，6.47(s，1H)，4.72(d，1H)，4.63(d，1H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ177.9，168.4，144.7，143.8，138.6，133.9，128.6，127.9，126.7，123.4，121.0，119.2，115.5，115.2，114.9，109.6，75.9，61.9.。
实施例9：
将6-氯靛红(0.28mmol)，对氯苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-9)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：74％，dr值：32∶68。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.47(s，1H)，10.23(s，1H)，6.67-7.62(m，12H)，6.43(s，1H)，4.54(d，1H)，4.27(d，1H)，3.59(s，3H).；
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实施例10：
将6-氯靛红(0.28mmol)，间溴苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温 下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-10)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：66％，dr值：30∶70。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.51(s，1H)，10.32(s，1H)，6.77-7.65(m，12H)，6.52(s，1H)，5.26(d，1H)，4.70(d，1H).；
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：177.3，167.1，149.9，143.9，138.2，133.5，130.5，128.6，128.4，127.0，123.7，122.1，121.0，119.9，119.3，115.9，112.5，109.5，76.6，63.2.。
实施例11：
将6-氯-氮甲基靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-11)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：86％，dr值：32∶68。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32-7.01(m，7H)，6.85(m，2H)，6.69(d，J＝7.3Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.66(d，J＝9.5Hz，1H)，4.30(d，J＝9.5Hz，1H)，3.04(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)：175.6，169.1，146.6，146.0，136.8，136.5，129.5，129.1，126.1，125.8，125.1，123.4，120.8，120.6，115.4，109.5，76.5，64.9，26.5。
实施例12：
将5-溴靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-12)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：83％，dr值：37∶63。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.49(s，1H)，10.34(s，1H)，7.63(d，J＝10.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.33(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(t，J＝10.0Hz，2H)，7.05-7.03(m，3H)，6.78-6.77(m，3H)，6.60(t，J＝10.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.85(d，J＝15.0Hz，1H)，4.71(d，J＝10.0Hz，1H)；
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：177.6，168.8，147.2，142.5，138.7，132.3，129.4，128.8，128.7，128.5，123.5，119.3，117.8，114.2，113.1，111.6，76.3，61.2。
实施例13：
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL二氯甲烷中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-13)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：75％，dr值：32∶68。
实施例14
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.28mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.28mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，常温下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在常温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-14)所示。 将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：62％，dr值：30∶70。
实施例15
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL四氢呋喃中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL四氢呋喃中组成溶液，40℃下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在40℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-15)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：75％，dr值：40∶60。
实施例16
将6-氯靛红(0.28mmol)，苯胺(0.42mmol)和醋酸铑(0.0028mmol)溶于4mL甲苯中组成反应体系，将重氮乙酰苯胺(0.42mmol)溶于2mL甲苯中组成溶液，70℃下，用自动进样泵将重氮乙酰苯胺溶于甲苯的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在70℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-16)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得到纯产物。产率：66％，dr值：45∶55。
实施例17
本实施例中对本发明化合物生物活性进行测试，对本发明化合物对肿瘤细胞的抑制作用进行研究。本实施例中，具体使用的为细胞系为HCT116。
选取本发明实施例1-实施例12所得化合物对HCT116癌细胞存活率进行检测，检测结果表明，本发明化合物有明显的抑制HCT116细胞生长的作用，IC50(半致死浓度)为27μM。
实验结果显示，本发明3-取代吲哚酮衍生物对p53蛋白水平影响较小，部分本发明3-取代吲哚酮衍生物存在有较小上调作用。同时，本发明3-取代吲哚酮衍生物化合物对p53转录活性没有明显作用。由此可见，本发明3-取代吲哚酮衍生物适用于抗肿瘤药物的制备应用。
Claims (8)
1.一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以靛红、胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
R1是4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢；
Ar是邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基或萘基；
R2是苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基或吗啉基；
R3是氢、甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为靛红∶胺∶重氮化合物∶醋酸铑＝1∶1.0∶1.0∶0.01-1∶2.0∶2.0∶0.01。
3.根据权利要求1所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述靛红、胺、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物。
4.根据权利要求1所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，对反应得到的所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。
5.根据权利要求1所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚。
6.根据权利要求1所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度范围为0℃-70℃。
7.一种根据权利要求1制备方法所得到的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物，其特征在于，所述3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物如下结构式(1)表示：
其中，
R1是4-氟、4-氯、4-溴、5-氟、5-氯、5-溴、6-氟、6-氯、6-溴、7-氟、7-氯、7-溴取代基或氢；
Ar是邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基或萘基；
R2是苯胺基、对甲氧基苯胺基、环丙胺基、正丙胺基、哌啶基或吗啉基;
R3是氢、甲基或乙基。
8.权利要求7所述的3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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