CN101220035B - 一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 - Google Patents
一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101220035B CN101220035B CN200810025808XA CN200810025808A CN101220035B CN 101220035 B CN101220035 B CN 101220035B CN 200810025808X A CN200810025808X A CN 200810025808XA CN 200810025808 A CN200810025808 A CN 200810025808A CN 101220035 B CN101220035 B CN 101220035B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- formula
- alkaloid
- alkaloids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机化合物的技术领域，具体涉及一类生物碱及其制备方法与在抗肿瘤或抗菌上的应用。该类生物碱的通式如式(I)所示，其制备方法是通过Mansonone类似物与氨、脂肪伯胺、羟胺或二胺反应即得。本发明的生物碱具有较好的抗菌和抗肿瘤活性，在其制备方法中，具有αCH2的胺与醌的合成方法虽然收率不高，但步骤简单，而且现有技术中，在正常情况下是难以通过简单的方法构建如此复杂的杂环体系的，因此，本发明的制备方法对于构建具有复杂环系的生物碱具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的技术领域，具体涉及一类生物碱及其制备方法与在抗肿瘤或抗菌上的应用。
背景技术
Mansonone类化合物最早是从西非梧桐科植物Mansoniaaltissima树干的心材中分离得到而得名，此类物质大多具有邻醌或邻醌前体的结构，它作为植物抗毒素在被病菌感染的枝干中富集。已有大量研究表明Mansonone类化合物具有抗微生物活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性及抗HIV活性。
根据电子等排原理，当Mansonone类化合物的羰基被亚胺基取代时，所得到的新化合物应该与原化合物有相似的性质和活性，而这类新化合物的活性还未被研究过。
生物碱是指存在于生物体内的碱性含氮化合物，大多数含有含氮杂环结构，有碱性、旋光性和显著的生理活性，也是天然产物中一类非常重要的化合物。
已知的生物碱的生理活性主要具有以下几方面：1.具有抗肿瘤活性；2.对于神经系统具有生理活性；3.对于心血管系统具有生理活性；4.具有抗菌活性；5.具有抗疟活性。
目前临床应用的很多药物有很大一部分是来自于生物碱或以天 然生物碱为先导化合物经结构改造而来。因此结构中将O改为N是具有重要意义的，往往会使化合物活性产生很大改变或产生新的药理活性。
因此，可以预测以MansononeE、F为先导化合物设计并合成的系列新型生物碱可能会具有较好的抗菌及抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗菌活性及抗肿瘤活性的，由Mansonone类似物为原料合成的新型生物碱。
本发明的另一个目的是提供上述生物碱的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述生物碱在抗菌和抗肿瘤方面的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案解决的：
一、本发明的生物碱，用下述通式(I)表示：
其中，R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基；
X代表-C(CH3)＝CH-或-CH2-CH2-；
Y代表 
或
其中R1为H、-OH、-NHCSNH2(硫脲基)、C1-4的烷氧基、C1-4的烷酰 基氧基、6-7元碳环酰基氧基；R2为H、C1-4的烷基、6-7元碳环，所述的碳环基或杂环基可被羟基、卤素、氨基和C1-3的烷基取代；R3 为H、C1-4的烷基、羟基、卤素或氨基。
优选的本发明化合物是：
其中，R为H、甲基、Cl、Br或硝基；
Y为 
或 
，其中R1为-OH、-NHCSNH2(硫脲基)、甲氧基、叔丁氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基；R2为H、甲基、乙基、苯基或苄基；R3为H或羟基。
二、本发明的生物碱的制备方法
本发明的生物碱是通过Mansonone类化合物与氨或胺在适当的溶剂及反应条件下反应合成而得，针对不同结构的原料，其合成方法也有所不同，具体如下：
(1)当Y为 
或 
时，具有通式(I)结构的生物碱的制备方法如下：
在有机溶剂中将式(II)化合物与R1NH2反应，得到化合物IIIa和IIIb，反应温度为-20～100℃。
其中，R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基；X代表-C(CH3)＝CH-或-CH2-CH2-；R1为H、-OH、-NHCSNH2(硫脲基)、C1-4的烷氧基、C1-4的烷酰基氧基、6-7元碳环酰基氧基。
根据这一合成方法，可合成化合物，如表1所示：(1Z)-1-(2，3-二氢-7氧代苯并[de]苯并吡喃-8-(7H)-亚基)硫代氨基脲、(7Z)-2，3-二氢-7-羟胺基苯并[de]苯并吡喃-8(7H)-酮、(8Z)-2，3-二氢-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮、8(Z)-3，9二甲基-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮、(8Z)-2，3-二氢-8-甲氧基亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮和(8Z)-2，3-二氢-8-乙酰氧基亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮。
(2)当Y为 
时，具有通式(I)结构的生物碱的制备方法如下：
在有机溶剂中将式(II)化合物与R2CH2NH2反应，得到化合物(IV)，反应温度为-20～100℃。
其中，R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基；X代表-C(CH3)＝CH-或-CH2-CH2-；R2为H、C1-4的烷基、6-7元碳环，所述的碳环基可被羟基、卤素、氨基和C1-3的烷基取代。
具有αCH2的胺与醌的合成反应不是简单的脱水缩合，而是经过 了双键重排、亲核加成以及氧化等复杂过程，这一合成方法是文献未见报道的。具有αCH2的胺与醌的反应机理如下：
根据这一合成方法，可合成化合物。如表1所示：9-苯基-4，5-二氢-6，10-二氧-8-氮杂-环戊[a]非那烯和9-甲基-4，5-二氢-6，10-二氧-8-氮杂-环戊[a]非那烯。
(3)当Y为 
或 时，具有通式(I)结构的生物碱的制备方法如下：
在有机溶剂中将式(II)化合物与NH2CH2CH2NH2反应得到化 合物(V)，反应温度为-20～100℃。在有机溶剂中将式(II)化合物与邻苯二胺及取代邻苯二胺反应，得到化合物(VI)，反应温度为-20～100℃。
其中，R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基；X代表-C(CH3)＝CH-或-CH2-CH2-；R3为H、C1-4的烷基、羟基、卤素或氨基。
醌在与二胺的反应中，无法得到单亚胺产物，从产物的结构可以看出，形成双亚胺产物实际是一具有大共轭体系的化合物，结构很稳定。对于化合物V，形成双亚胺产物后，还需经过一步氧化，才可以得到具有大共轭体系的产物，这一过程同样也是热力学主导的产物占优势。
根据这一合成方法，可合成化合物如表1所示：4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪、4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉、4，5-二氢-7-异丙基异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉、4，5-二氢-7-硝基异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉、4，5-二氢-7-溴异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉、4，5-二氢-7-氯异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉、4，5-二氢-9-羟基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪、4，7-二甲基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪、4，7-二甲基异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉和4，7-二甲基-9-羟基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪。
表1不同合成方法所得化合物的结构及名称
本发明的制备方法中所用的胺为伯胺和邻二胺：伯胺为胺基硫脲、盐酸羟胺、苄胺或乙胺等；邻二胺为邻苯二胺、乙二胺或2，3-二胺基苯酚等。
本发明的制备方法中，所述的有机溶剂是指：能溶解反应物且不影响胺与邻醌反应的溶剂，可以是醇类、卤代烃类、腈类、醚类、芳烃类、DMF、DMSO中一种或几种的混合物。优选为醇类，其中以甲醇和乙醇效果最好。
本发明的制备方法中，反应温度优选5～35℃，最佳是室温反应。
对本发明的生物碱还可采用一些常规的方法如浓缩、干燥和收集等。如在减压条件下浓缩、在真空下干燥等。这些技术都是本领域技术人员所熟知的。
对本发明的生物碱进行抗菌活性测试，结果发现：本发明的新型生物碱对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和革兰氏阳性菌具有显著的抑制活性，对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1.本发明的生物碱具有较好的抗菌和抗肿瘤活性；2.本发明的生物碱的制备方法中，具有αCH2的胺与醌的合成方法虽然收率不高，但步骤简单，而且现有技术中，在正常情况下是难以通过简单的方法构建如此复杂的杂环体系的，因此，本发明的制备方法对于构建具有复杂环系的生物碱具有重要意义。
具体实施方式
本实施例中提到的原料WJ-1～WJ-6可参考文献(Shi-LiangHuang.Synthetic Communications.2006，36(18)，2667-2684)进行合成。
实施例1 4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪的合成
向50mL圆底烧瓶中加入200mg(1mmol)WJ-1，220mg(2mmol)邻苯二胺，15mL甲醇。室温搅拌，大量固体不溶，得黑红色浊液。补加5mL甲醇，仍不能全溶。反应18h后，体系变为橙色浊液，壁上附着黄色固体。点板，无原料剩余。过滤，用甲醇洗涤滤出物，得浅黄色粉末状固体202.1mg，产率为67.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ3.34(2H，t，J＝5.3Hz)，4.56(2H，t，J＝5.3Hz)，7.34(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.79(3H，m)，8.20(1H，d，J＝7.8)，8.30(1H，d，J＝8.4)，9.25(1H，d，8.0).ESI-MS m/z273[M+1]+
实施例2 化合物4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
向50圆底烧瓶中加入250mg(1.25mmol)WJ-1，225.3mg(3.75mmol)乙二胺，30mL甲醇。室温搅拌1h，点板，反应完全。浓缩后过硅胶柱纯化，得白色略带肤色粉末200mg，收率为72.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ 3.36(2H，t，J＝5.3Hz)，4.54(2H，t，J＝5.3Hz)，7.35(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.78(2H，d，J＝15.5Hz)，9.07(1H，d，J＝8.4Hz).ESI-MS：m/z223[M+1]+
实施例3 7-异丙基-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
除原料改为WJ-3和乙二胺外，其余步骤与实施例2的合成方法相同，得到产物：7-异丙基-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ1.20(6H，t，J＝8)，2.12(3H，s)，3.42(1H，m)，6.79(1H，s)，7.25(1H，d，J＝6.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.6Hz)，8.75(1H，d，J＝7.0Hz)，8.79(1H，d J＝10Hz)，8.81(1H，d，J＝10Hz).ESI-MS：265[M+1]+
实施例4 7-硝基-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
除原料改为WJ-4和乙二胺外，其余步骤与实施例2的合成方法相同，得到产物：7-硝基-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ 3.31(2H，t，J＝6Hz)，4.75(2H，t，J＝6Hz)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，m).8.85(1H，d，J＝8.5Hz)，9.10(1H，d，J＝8.5Hz).ESI-MS：268[M+1]+
实施例5 7-溴-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
除原料改为WJ-5和乙二胺外，其余步骤与实施例2的合成方法相同，得到产物：7-溴-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ3.26(2H，t，J＝6Hz)，4.68(2H，t，J＝6Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.75(1H，m).8.71(1H，d，J＝8Hz)，8.85(1H，d，J＝8Hz).ESI-MS：301[M+1]+
实施例6 7-氯-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
除原料改为WJ-6和乙二胺外，其余步骤与实施例2的合成方法相同，得到产物：7-氯-4，5-二氢异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ 3.35(2H，t，J＝6Hz)，4.70(2H，t，J＝6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，m).8.80(1H，d，J＝8.5Hz)，9.01(1H，d，J＝8.5Hz).ESI-MS：257[M+1]+
实施例7 化合物4，5-二氢-9-羟基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪合成
向50mL圆底烧瓶中加入100mg(0.5mmol)WJ-1，15mL甲醇，得橙色浊液。加入186.21mg(1.5mmol)2，3-二氨基苯酚，浊液变为黄褐色。室温搅拌反应，体系逐渐变为黄色，并有固体析出。反应12h后析出大量黄色固体，点板，无原料剩余。抽滤，用甲醇洗涤，干燥后得深黄色固体63mg，产率为43.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ3.32(2H，t，J＝5.3Hz)，4.54(2H，t，J＝5.3Hz)，7.22(1H，s)，7.52(1H，d，J＝6.3Hz)，7.72(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)，9.20(1H，d，J＝7.7Hz).ESI-MS：289[M+1]+
实施例8 化合物(1Z)-1-(2，3-二氢-7氧代苯并[de]苯并吡喃-8-(7H)-亚基)硫代氨基脲的合成
向50mL圆底烧瓶中加入100mg(0.5mmol)WJ-1，136.7mg(1.5mmol)硫代氨基脲，15mL甲醇，得橙红色浊液，原料不全溶。室温搅拌反应4h，浊液颜色加深，点板有原料剩余。继续反应2.5h，有大量不溶物生成，点板仍有原料剩余。继续反应18h，停止反应。抽滤，用甲醇洗涤，得棕褐色粉末130mg。收率95％.
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ3.05(2H，t，J＝5.3Hz)，4.27(2H，t，J＝5,4Hz)，6.10(1H，s)，7.51(1H，t，J＝6.9Hz)，7.62(1H，d，J＝6.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.45Hz).EI-MS：274[M+1]+
实施例9 化合物(7Z)-2，3-二氢-7-羟胺基苯并[de]苯并吡喃-8(7H)-酮和(8Z)-2，3-二氢-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮的合成
向50mL的圆底烧瓶中加入100mg(0.5mmol)WJ-1，15mL甲醇，得橙红色浊液。加入104mg(1.5mmol)盐酸羟胺后，固体逐渐溶解，颜色变暗至红褐色。室温搅拌，TLC监控反应至基本无原料剩余。浓缩，用CHCl3/NaHCO3溶液提取。以氯仿∶甲醇＝45∶1为洗脱剂过常压柱分得土黄色固体(HW-32-1)40mg，收率：37.2％。黄色固体(HW-32-1)50mg，收率：46.5％(7Z)-2，3-二氢-7-羟胺基苯并[de]苯并吡喃-8(7H)-酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ3.15(2H，t，J＝5.2Hz)，4.53(2H，t，J＝5.8Hz)，6.03(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz).EI-MS：215[M]+
(8Z)-2，3-二氢-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮：
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ3.04(2H，t，J＝5.3Hz)，4.30(2H，t，J＝5.3Hz)，6.37(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.4 Hz)，7.58(1H，d，J＝7.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.1Hz).EI-MS：215[M]+
实施例10 化合物9-苯基-4，5-二氢-6，10-二氧-8-氮杂-环戊[a]非那烯的合成
向50mL圆底烧瓶中加入100mg(0.5mmol)WJ-1，15mL甲醇，醌不全溶，得橙红色浊液。加入0.11mL(1mmol)苄胺，体系立即变未棕褐色，且逐渐透明，颜色加深。65℃搅拌反应2.5h，溶液颜色变为浅棕褐色，点板仍有少量原料剩余。继续反应1h，颜色变浅后又逐渐加深，有不溶物析出，点板，基本无原料剩余。抽滤，甲醇洗涤，得浅棕灰色粉末19mg，另将母液浓缩后，过柱纯化得浅黄色粉末50mg.产率为34.7％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)δ3.28(2H，t，J＝5.7HZ)，4.45(2H，t，J＝5.7HZ)，7.23(1H，d，J＝7.0Hz)，7.31(1H，s)，7.53(3H，m)，7.57(1H，d，J＝7.1Hz)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.31(2H，m).ESI-MS：288[M+1]+
实施例11 化合物9-甲基-4，5-二氢-6，10-二氧-8-氮杂-环戊[a]非那烯的合成
在50圆底烧瓶中加入100mg(0.5mmol)WJ-1，15甲醇，得橙红色浊液。加入200μL(1mmol)乙胺醇溶液后，醌迅速溶解，体系由橙红色浊液变为红褐色清液。TLC监控反应至基本无原料剩余。浓缩。以氯仿∶甲醇＝50∶1为洗脱剂，过柱纯化得微红色油状物12mg，收率：10.7％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)δ2.72(3H，s)，3.26(2H，t，J＝5.7Hz)，4.42(2H，t，J＝5.7Hz)，7.20(1H，s)，7.20(1H，d，J＝7.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，8.2Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz).EI-MS：225[M]+
实施例12 化合物4，7-二甲基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪的合成
在50圆底烧瓶中加入66mg(0.292mmol)WJ-2，以15ml甲醇溶解后，加入63.1mg(0.6mmol)邻苯二胺，室温搅拌，体系逐渐变浑，TLC监控反应。反应24h仍未完全，补加邻苯二胺50mg(0.462mmol)，继续搅拌，回流反应40h后基本结束，抽滤，甲醇洗涤干燥，得橙红色固体50mg。收率：57.4％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，6.89(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.4Hz)，7.72(3H，m)，8.22(2H，m)，9.05(1H，d，J＝7.6Hz).ESI-MS：299[M+1]+
实施例13 化合物4，7-二甲基异苯并吡喃[8，1-fg]喹喔啉的合成
向50mL圆底烧瓶中加入85mg(0.367mmol)WJ-2，15mL甲醇，超声溶解得紫色溶液。加入67.74mg(1.127mmol)乙二胺后溶液泛红，室温下搅拌反应有固体析出。移至40℃水浴搅拌1.5h，体系完全变为红褐色，点板已无原料剩余。浓缩，以氯仿∶甲醇＝35∶1洗脱，过柱纯化，得淡黄色固体13mg。收率：14.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ2.02(3H，s)，2.59(3H，s)，6.89(1H，s)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，8.70(1H，d，J＝7.0Hz)，8.81(1H，d J＝10Hz)，8.83(1H，d，J＝10Hz).ESI-MS：249[M+1]+
实施例14 化合物4，7-二甲基-9-羟基异苯并吡喃[8，1-ab]吩嗪的合成
向50mL圆底烧瓶中加入80mg(0.354mmol)WJ-2，15mL甲醇，186.21mg(1.5mmol)2，3-二氨基苯酚。室温搅拌反应，有黑色固体析出。反应16.5h后点板，仍有原料剩余。转置40℃水浴加热，反应19h后点板，已完全反应，体系呈红褐色。抽滤，用大量甲醇洗涤，干燥后得咖啡色固体22mg，产率为19.8％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ2.05(3H，s)，2.66(3H，s)，6.92(1H，s)，7.18(1H，d，J＝6.0Hz)，7.73(1H，d，J＝6.7Hz)，7.71(3H，m)，8.12(1H，s)，8.97(1H，d，J＝7.7Hz).ESI-MS：315[M+1]+
实施例15 化合物8(Z)-3，9二甲基-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮的合成
向50圆底烧瓶中加入100mg(0.442mmol)WJ-2，92.12mg(1.326mmol)盐酸羟胺，以15甲醇溶解，体系很快变为紫红色。室温搅拌反应4h，有固体析出，点板仍有原料剩余，补加盐酸羟胺30mg(0.432mmol)。继续反应3h后点板，已完全反应。抽滤，用甲醇洗涤，红外干燥后的棕红色固体26mg，收率：25.5％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)δ1.98(3H，s)，2.09(3H，s)，7.04(1H，s)，7.32(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58(1H，t，J＝7.4Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz).EI-MS：241[M]+
实施例16 化合物(8Z)-2，3-二氢-8-甲氧基亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮的合成
向5mL圆底烧瓶中加入21.5mg(0.1mmol)化合物(8Z)-2，3-二氢-8-羟亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮，2mlTHF，冷至5℃加入硫酸二甲酯63mg(0.5mmol)和含20mg(0.5mmol)NaOH的水溶液100ul，5℃下反应1小时，常温下反应2小时，浓缩，氯仿提取，水洗，柱层分离纯化，得到黄色固体11mg。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ3.10(2H，t，J＝5.5Hz)，3.42(3H，s)，4.26(2H，t，J＝5.5Hz)，6.23(1H，s)，7.62(1H，t，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝7.0Hz)，7.95(1H，d，J＝7.0Hz).ESI-MS：230[M+1]+
实施例17 化合物(8Z)-2，3-二氢-8-乙酰氧基亚胺基苯并[de]苯并吡喃-7(8H)-酮的合成
向5mL圆底烧瓶中加入21.5mg(0.1mmol)化合物HW-32-2，1ml氯仿，冷至5℃加入三乙胺60ul和16ul乙酰氯，5℃下反应30min，常温下反应1小时，5％碳酸钠水溶液洗涤，再水洗，浓缩后柱层分离纯化，得到浅黄色固体11mg。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO，δ，ppm)δ2.10(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，6.28(1H，s)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝7.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.0Hz).ESI-MS：258[M+1]+
实施例18 体外抗菌实验
样品由本实验室自行制备，对照品青霉素和万古霉素由市场直接购得。
实验菌株：金黄色葡萄球菌((Staphylococcus aureus Subsp.Aureus Rosenbach，ATCC25923)、解硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillusmigulanus，ATCC9999)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis，ATCC21332)、耐药金葡萄球菌(Methcillin resistant Staphvlococcus aureus，MRSA)为临床分离菌株。
最小抑菌浓度(MIC)的测定方法：采用琼脂稀释法将化合物对半稀释成8个浓度梯度制成抑菌液，接种细菌后，于37℃培养箱中培养18～24h，观察结果。菌落被完全抑制的最小稀释度抑菌液浓度即为该样品对受试菌的MIC。体外抗菌实验结果如表2、3所示：
表2具有大共轭体系的化合物对四种阳性菌的抑制活件
表3具有单亚胺基团的化合物对四种阳性菌的抑制活性
如表2、3所示，它们中某些化合物，如HW-32-1与HW-32-2在抗耐药金葡菌中活性与万古霉素接近，说明耐药菌对本类化合物依然敏感。这在临床应用上具有重要意义。
实施例19抗肿瘤活性测试
人乳腺癌细胞(MCF-1)，白血病细胞(K562)由中山大学肿瘤研究所传代保株。
以MTT法测试化合物的抗肿瘤活性，取对数生长期的相应细胞株的细胞悬液(经0.25％胰蛋白酶消化使细胞脱落)0.5-1.0×105/ml，分装于96孔培养板中，195μl/孔，培养24h，待细胞贴壁后，分别加入5μl相应不同浓度的药物或试液，实验设阴性对照组(生理盐水)、溶剂对照组(加入2％DMSO使终浓度为0.5‰)和6个不同浓度给药组。每组设4个平行孔。置恒温5％CO2培养箱37℃培养48小时，在实验结束前4小时每孔加入20μlMTT液(5mg/ml)，4小时后吸弃培养液，每孔加入0.1ml DMSO，平板摇床震摇5min待结晶溶解后置酶联检测仪，于570nm波长测各孔的OD值，按下列公式求生长抑制率，并用Bliss法求出半数抑制浓度IC50。
药物对肿瘤细胞抑制率＝(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
通过对的体外细胞毒实验测试了化合物的抗肿瘤活性。结果如表4、5所示：
表4具有邻醌结构和具有大共轭结构的几种化合物的细胞毒活性
表5具有单亚胺结构的化合物的细胞毒活性
几种化合物，尤其是HW-32-1，HW-52对K562和MCF-7的细胞毒作用IC50达到了5μM的水平，其细胞毒活性具有进一步研究的意义。
Claims (8)
1.一类生物碱，其结构式如式(I)所示：
其中，R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基；
X代表-C(CH3)＝CH-或-CH2-CH2-；
Y代表 
其中R1为H、-OH、-NHCSNH2、C1-4的烷氧基、C1-4的烷酰基氧基、6-7元碳环酰基氧基；R2为H、C1-4的烷基、6-7元碳环；R3为H、C1-4的烷基、羟基、卤素或氨基。
2.权利要求1所述生物碱的制备方法，其特征在于，当通式(I)中的Y为 
时，该化合物的制备方法为：将式(II)化合物在有机溶剂中与R1NH2反应即得，反应温度为-20～100℃， 
其中式(II)中的R代表H、卤素、C1-4的烷基或 硝基。
3.权利要求1所述生物碱的制备方法，其特征在于，当通式(I)中的Y为 
时，该化合物的制备方法为：将式(II)化合物在有机溶剂中与R2CH2NH2反应即得，反应温度为-20～100℃； 
其中式(II)中的R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基。
4.权利要求1所述生物碱的制备方法，其特征在于，当通式(I)中的Y为 
时，该化合物的制备方法为：将式(II)化合物在有机溶剂中与NH2CH2CH2NH2反应即得，反应温度为-20～100℃； 
其中，式(II)中的R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基。
5.权利要求1所述生物碱的制备方法，其特征在于，当通式(I)中的Y为 时，该化合物的制备方法为：将式(II)化合物在有机溶剂中与邻苯二胺及取代邻苯二胺反应即得，反应温度为 -20～100℃； 
其中，式(II)中的R代表H、卤素、C1-4的烷基或硝基。
6.根据权利要求2、3、4或5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂是醇类、卤代烃类、腈类、醚类、芳烃类、DMF、DMSO中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂是醇类，反应温度为5～35℃。
8.权利要求1所述生物碱或其盐类在制备抗菌或抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810025808XA CN101220035B (zh) | 2008-01-15 | 2008-01-15 | 一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810025808XA CN101220035B (zh) | 2008-01-15 | 2008-01-15 | 一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101220035A CN101220035A (zh) | 2008-07-16 |
| CN101220035B true CN101220035B (zh) | 2010-12-08 |
Family
ID=39630140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810025808XA Expired - Fee Related CN101220035B (zh) | 2008-01-15 | 2008-01-15 | 一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101220035B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716116B (zh) * | 2010-12-07 | 2013-11-06 | 中山大学 | 含邻醌结构的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102125545B (zh) * | 2010-12-07 | 2013-11-06 | 中山大学 | 含邻醌结构的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN103183668A (zh) * | 2013-02-19 | 2013-07-03 | 中山大学 | 一种天然产物曼宋酮e的衍生物及其制备与应用 |
| CN104761568B (zh) * | 2014-01-03 | 2017-10-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类四环萘并噁唑衍生物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010068837A (ko) * | 2000-01-10 | 2001-07-23 | 구광시 | 느릅나무과에서 추출한 만소논이를 포함하는 항암제 |
-
2008
- 2008-01-15 CN CN200810025808XA patent/CN101220035B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010068837A (ko) * | 2000-01-10 | 2001-07-23 | 구광시 | 느릅나무과에서 추출한 만소논이를 포함하는 항암제 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Bettolo G B M et al.A new calss of quinones: sesquiterpenoid quinonesof Mansonia altissima chev..Tetrahedron Letters 52.1965,(52),4857-4864. |
| Bettolo G B M et al.A new calss of quinones: sesquiterpenoid quinonesof Mansonia altissima chev..Tetrahedron Letters 52.1965,(52),4857-4864. * |
| Tanka N et al.The quinonoid pigments of Mansonia Altissima wood.Tetrahedron Letters 24.1966,(24),2767-2773. |
| Tanka N et al.The quinonoid pigments of Mansonia Altissima wood.Tetrahedron Letters 24.1966,(24),2767-2773. * |
| Tiew P et al.A novel neolignan, mansoextane, and two newsesquiterpenes,mansonones R and S, from Mansonia gagei.Tetrahedron Letters44 35.2003,44(35),6759-6761. |
| Tiew P et al.A novel neolignan, mansoextane, and two newsesquiterpenes,mansonones R and S, from Mansonia gagei.Tetrahedron Letters44 35.2003,44(35),6759-6761. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101220035A (zh) | 2008-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108117507B (zh) | 一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途 | |
| CN101220035B (zh) | 一类生物碱及其制备方法与在制备抗肿瘤或抗菌药物上的应用 | |
| CN104072493B (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| CN110627801A (zh) | 一类hdac抑制剂及其用途 | |
| CN112538079B (zh) | 一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用 | |
| CN111196801B (zh) | 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN109970679B (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103275019B (zh) | 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用 | |
| CN102212067B (zh) | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 | |
| CN112047880B (zh) | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN114057824A (zh) | 雷公藤红素衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN102911118B (zh) | 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109400595B (zh) | 一类含噻吩环的抗癌化合物 | |
| CN104059062B (zh) | 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用 | |
| CN108440550B (zh) | 一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN104592114B (zh) | 取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
| CN106349160A (zh) | 一种8‑氨基喹啉衍生物及其制备与应用 | |
| CN112300118B (zh) | 一种苯并噻喃二酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112225745B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途 | |
| CN111018780B (zh) | 一种n-羰基-9，10-二氢吖啶类化合物及其应用 | |
| CN110563701B (zh) | N-2-嘧啶-2-叠氮-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶氧)吲哚啉及其制备与应用 | |
| CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113880855A (zh) | 一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途 | |
| CN107540627B (zh) | 一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪杂环衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106883230B (zh) | 7-苯胺苯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20130115 |