CN109970679B - 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用，丹皮酚噻唑衍生物，具有下述式(I)所示结构：
Description
技术领域
本发明涉及噻唑衍生物，具体是一种丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是当今危害人类健康最为严重的疾病之一，而且发病率呈上升趋势，然而目前临床上抗肿瘤药物，大多数存在毒性大、效果不佳、易产生多药耐药等缺点，因此研发高效低毒的新型抗肿瘤药物是亟待解决的重大问题。
丹皮酚，又名牡丹酚，是中药牡丹皮和徐长卿的主要活性成分，药理研究表明丹皮酚具有抗氧化、抗菌消炎、镇静催眠、解热镇痛、免疫调节、抗动脉粥样硬化、及抗凝血等多种药理活性。同时，大部分丹皮酚衍生物具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、除草、杀虫等生物活性（袁金伟，屈凌波，白云亮，丹皮酚结构改造研究进展，2011，32(3)：88-93），因此对丹皮酚的结构修饰成为药物研究的热点领域之一。尤其是，研究发现丹皮酚对肝癌、乳腺癌、宫颈癌、鼻咽癌和直肠癌等多种肿瘤细胞均具有增殖抑制作用，并且可诱导肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。噻唑是三唑、咪唑、吡唑、噁唑等杂环的生物电子等排体，表现出广泛的生理活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗菌、抗炎等。有研究表明一些药物结构中的咪唑、吡啶等杂环被噻唑替换后能够增强药物作用时间及效果，提高生物利用度（刘存芳，王芹，王奇等，合成化学，2015，23 (8)：733-735）。目前已有部分噻唑类抗肿瘤药物成功应用于临床，如噻唑呋林、达沙替尼、伊沙匹隆、达拉菲尼、博来霉素等，它们对肿瘤细胞的增殖抑制活性IC50达到了微摩尔水平，临床治疗效果良好（M Safavi, A Foroumadi, M Nakhjiri,et al. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20: 3070-3073）。
因此，可以用丹皮酚为活性母核，引进噻唑药效团，拼合二者的活性，研发出高效低毒的新型抗癌衍生物。虽然现有文献中报道了许多在丹皮酚母核上进行结构改造，得到一系列丹皮酚类衍生物，但并未见有丹皮酚与噻唑拼合得到丹皮酚噻唑衍生物的公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过在丹皮酚羰基结构上，引入噻唑药效基团得到的丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用。
实现本发明目的的技术方案是：
一种丹皮酚噻唑衍生物，具有下述式(I)所示结构：
(I)
其中，R为苯环取代基，具体为氢原子和卤原子、羟基、甲氧基、硝基中的一种。
上述式(I)所示结构的丹皮酚噻唑衍生物的合成反应式如下：
上述式(I)所示结构的丹皮酚噻唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A．先将丹皮酚1与硫代氨基脲通过缩合反应合成丹皮酚缩氨基硫脲2；
B．将制备好的丹皮酚缩氨基硫脲2与不同取代基的α-溴代苯乙酮3反应，得到丹皮酚噻唑衍生物4。
步骤A所述缩合反应在有机溶剂和催化剂下进行，所述有机溶剂为甲醇，无水乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种，优选甲醇或无水乙醇；
所述催化剂为醋酸、浓硫酸、盐酸、磷酸中的一种，优选浓硫酸；
缩合反应温度为：室温至溶剂回流温度，优选40-80℃；
缩合反应中，丹皮酚、硫代氨基脲和催化剂的摩尔比为1:1-2:0.3-0.6；丹皮酚与有机溶剂比例是1 g:10-15 ml。
步骤B所述丹皮酚缩氨基硫脲2与不同取代基的α-溴代苯乙酮化合物3反应，得到丹皮酚噻唑衍生物4，具体的合成路线为：
步骤B所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲醇，无水乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种，优选甲醇或无水乙醇；
步骤B中丹皮酚缩氨基硫脲与有机溶剂的比例为0.1g:5-40ml；
反应温度为：室温至溶剂回流温度，优选60-80℃；
所述丹皮酚缩氨基硫脲与不同取代基的α-溴代苯乙酮化合物的摩尔比为1:1-2，用量超过该摩尔比，反应也可以生成目标产物，后序的分离难度增加。
α-溴代苯乙酮化合物的取代基R为苯环取代基，具体为氢原子和卤原子、羟基、甲氧基、硝基中的一种。
本发明还包括上述通式(I)所示结构的丹皮酚噻唑衍生物作为抗肿瘤衍生物的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一类新的丹皮酚噻唑衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定；实验还发现，通过在丹皮酚骨架上引入抗肿瘤药效基团噻唑可以改善衍生物的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤衍生物。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明内容作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例范围。
在以下各实施例中，丹皮酚用1表示，丹皮酚缩氨基硫脲用2表示，不同取代基的α-溴代苯乙酮用3表示，丹皮酚噻唑衍生物用4表示。
实施例1：丹皮酚缩氨基硫脲2的制备
在250 mL干燥圆底烧瓶中加入33mmol硫代氨基脲、40 mL无水乙醇，80 ℃条件下加热搅拌回流30 min，将60 mL热的丹皮酚(30mmol)的无水乙醇溶液慢慢加入圆底烧瓶中，再加入1mL的浓硫酸，继续加热搅拌反应，TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=10:1)，反应20 h后停止反应，加入80 mL冰水，过滤、洗涤，得到淡黄色固体5.4 g，产率75.2%; m.p. 187.2-189.0 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3562 (OH), 3379 (NH2), 3271 (NH), 3138, 2976, 2841,1624 (C=N), 1589, 1514, 1479, 1340, 1253, 1166, 1080, 970, 837, 792, 744; MS(ESI) m/z 240.0 ([M+H]+)；
因此，上述化合物2为丹皮酚缩氨基硫脲，其结构式如下式所示：
实施例2：N-(4-苯基噻唑-2-基)-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4a的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3a，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得固体产物4a，淡黄色固体，产率73.0%; m.p. 195.0-196.1 ℃; IR (KBr, cm-1): 3412 (OH), 3232 (NH), 3049, 2931,2849, 1620 (C=N), 1591, 1510, 1454, 1363, 1282, 1199, 1155, 1111, 1025, 975,858, 754, 671; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H, H-2’, H-6’),7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-4’), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H-3’, H-5’), 7.32(t, J = 7.1 Hz, 1H, H-6’), 7.28 (s, 1H, H-10), 6.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H, H-5,H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ167.67,161.21, 159.34, 153.90, 133.54, 129.46, 128.73, 127.95, 125.59, 113.30,105.79, 102.42, 101.49, 55.25, 14.44; MS (ESI) m/z 338.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4a为N-(4-苯基噻唑-2-基)-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙产物，其结构式如下式所示：
实施例3：N-[4-(2-羟基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4b的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3b，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4b，产率82.3%; m.p.231.0-234.0 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3414 (OH), 3097, 2937, 2841, 1620 (C=N),1516, 1458, 1361, 1284, 1193, 1159, 1107, 1028, 976, 858, 743; 1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.04 (t, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H, H-6’), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H-6), 7.40-7.36 (m, 1H, H-4’), 7.33-7.27 (m, 2H, H-5’, H-10), 7.26 (d, J = 2.1Hz, 1H, H-3’), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H,H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 166.95,161.23, 160.36, 159.23, 158.70, 153.43, 129.48, 129.28, 124.75, 121.69,121.62, 116.19, 116.04, 113.30, 105.82, 101.51, 55.25, 14.48; MS (ESI) m/z356.0 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4b为N-[4-(2-羟基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例4：N-[4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4c的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3c，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄棕色固体4c，产率55.1%;m.p. 238.2-238.7℃; IR (KBr, cm-1) : 3412 (OH), 3232 (NH), 2827, 1618 (C=N),1593, 1550, 1446, 1369, 1330, 1257, 1174, 1112, 1022, 945, 831, 794, 736,615; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H, OH), 11.36 (s, 1H, NH), 9.67 (s,1H, OH), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H, H-2’, H-6’), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-2),7.07-6.86 (m, 1H, H-10), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-3’, H-5’), 6.49 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3),2.40 (s, 3H, CH3)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.57, 161.11, 159.44, 129.34,127.00, 115.40, 113.26, 105.74, 101.45, 55.22, 14.26; MS (ESI) m/z 356.0 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4c为N-[4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例5：N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4d的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3d，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4d产率87.9%; m.p.239.4-240.6 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3560 (OH), 3412 (NH), 3003, 2839, 1612 (C=N),1514, 1433, 1390, 1255, 1176, 1099, 1022, 975, 842, 750, 621; 1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-6’), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-4’),7.38-7.33 (m, 1H, H-5’), 7.31 (s, 1H, H-6), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-3’),7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-10), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.48 (d,J = 2.5 Hz, 1H, H-3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.38 (s, 3H,CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 166.26, 161.24, 159.28, 156.57, 154.16,129.51, 129.24, 128.97, 120.50, 113.43, 111.66, 106.18, 106.14, 105.77,101.49, 101.32, 55.53, 55.25, 14.47; MS (ESI) m/z 370.0 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4d为N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例6：N-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4e的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3e，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4e，产率58.3%; m.p.211.6-213.3 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3417 (NH), 2939, 1604 (C=N), 1517, 1431,1280, 1166 , 1105 , 1029, 850, 769, 690; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H, H-6’), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H, H-5’, H-6), 7.36-7.27 (m, 2H,H-2’, H-10), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-4’), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-5),6.47 (s, 1H, H-3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3);13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.58 (C-9), 161.21, 159.55, 159.34, 154.04,134.81, 129.80, 129.48, 117.95, 113.78, 113.30, 110.85, 105.79, 102.70,101.48, 55.25, 55.15, 14.47; MS (ESI) m/z 368.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4e为N-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例7：N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙(化合物4f)的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3f，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4f，产率97.6%; m.p.240.0-241.1 ℃; IR (KBr, cm-1): 3456 (OH), 2999, 2835, 1618 (C=N), 1512, 1363,1290, 1253, 1192, 1147, 1107, 1020, 827, 769; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.78(d, J = 8.8 Hz, 2H, H-2’, H-6’), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-6), 7.11-7.05 (m,1H, H-10), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-5’, H-3’), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz,1H, H-5), 6.47 (s, 1H, H-3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s,3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.64, 161.26, 161.19, 159.38, 159.30,159.10, 129.44, 129.03, 126.97, 114.08, 113.95, 113.31, 105.76, 101.47,55.24, 55.19, 14.43; MS (ESI) m/z 368.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4f为N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例8：N-[4-(2-氟苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4g的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3g，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4g，产率73.7%; m.p.204.7-205.6 ℃; IR (KBr, cm-1) : 2997, 2837, 1624 (C=N), 1510, 1363, 1257,1199, 1105, 1022, 975, 754, 655; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.81 (dd, J = 7.8,1.5 Hz, 1H, H-6’), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-3’), 7.39 (s, 1H, H-4’), 7.18(t, J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-5’), 6.86 (t, J = 7.5Hz, 1H, H-10), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H,H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.02,161.34, 159.19, 155.14, 153.96, 129.62, 129.26, 127.35, 119.20, 118.43,116.74, 113.37, 105.88, 103.64, 101.50, 55.27, 14.70; MS (ESI) m/z 358.0 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4g为N-[4-(2-氟苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例9：N-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4h的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3h，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4h，产率79.4%; m.p.197.4-198.5 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3479 (OH), 3412 (NH), 2910, 1618 (C=N), 1512,1359, 1284, 236, 1159, 1105, 1022, 837, 802, 692; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ7.98-7.69 (m, 2H, H-2’, H-6’), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H, H-10), 7.31-7.12 (m,3H, H-6, H-3’, H-5’), 6.55-6.44 (m, 2H, H-5, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39(s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.69, 162.58, 161.21, 160.96,159.29, 153.59, 130.40, 129.46, 127.66, 127.60, 115.64, 115.50, 113.28,105.79, 102.43, 101.49, 55.24, 14.43; MS (ESI) m/z 356.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4h为N-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例10：N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4i的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3i，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得乳白色色固体4i，产率65.6%;m.p. 215.9-216.7 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3412 (OH), 3049, 2920, 1620 (C=N), 1566,1477, 1355, 1255, 1205, 1101, 1022, 975, 833, 773, 732, 690; 1H NMR (600 MHz,DMSO) δ 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H, H-2’), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-6’), 7.52-7.48 (m, 2H, H-4’, H-5’), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-6), 7.37 (d, J = 8.0 Hz,1H, H-10), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.69,161.24, 159.23, 153.51, 136.06, 133.54, 130.63, 129.49, 127.53, 125.30,124.12, 116.53, 113.29, 105.83, 101.49, 79.21, 55.26, 14.47; MS (ESI) m/z373.9 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4i为N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例11：N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4j的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3j，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4j，产率42.4%; m.p.221.0-223.6 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3417 (OH), 3095, 2935, 1618 (C=N), 1516,1361, 1282, 1149, 1020, 825, 779, 680; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J =8.5 Hz, 2H,H-2’, H-6’), 7.49 (dd, J = 12.2, 8.7 Hz, 3H, H-5’, H-3’, H-6),7.37 (s, 1H, H-10), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.5 Hz,1H, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ167.74, 161.23, 159.26, 153.56, 132.77, 132.25, 129.48, 128.72, 127.31,113.28, 105.81, 103.71, 101.49, 55.25, 14.44; MS (ESI) m/z 374.0 ([M+H]+)；
因此，可确定上述产物4j为N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例12：N-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4k的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3k，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4k，产率79.8%; m.p.220.3-221.6 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3414 (OH), 3232 (NH), 2974, 1616 (C=N), 1514,1471, 1431, 1365, 1257, 1201, 1111, 1076 , 1026, 950, 835, 767, 729, 682; 1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H, H-6’), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-4’),7.55-7.43 (m, 3H, H-2’, H-5’, H-6), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-10), 6.53-6.45(m, 2H, H-5, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz,DMSO) δ 167.72, 161.24, 159.22, 153.53, 136.22, 130.90, 130.41, 129.50,128.21, 124.47, 122.15, 113.29, 105.84, 104.43, 101.49, 55.26,14.48; MS (ESI)m/z 416.0 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4k为N-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例13：N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4l的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3l，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得淡黄色固体4l，产率93.6%;m.p. 226.8-227.9 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3560 (OH), 3412 (NH), 2924, 1618 (C=N),1558, 1516, 1390, 1280, 1151, 1109, 1072, 1004, 823, 781, 732, 613; 1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2’, H-6’), 7.61 (d, J = 8.5 Hz,2H, H-3’, H-5’), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-6), 7.38 (s, 1H, H-10), 6.49 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3),2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.76, 161.25, 159.26, 153.75,133.02, 131.63, 129.49, 127.63, 120.88, 113.33, 105.82, 103.59, 101.53,55.27, 14.48; MS (ESI) m/z 416.0 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4l为N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例14：N-[4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4m的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3m，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4m，产率52.3%; m.p.187.8-190.6 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3315 (NH), 3107, 2835, 1627 (C=N), 1558,1519, 1396, 1373, 1282, 1161, 1026, 981, 912, 842, 777, 729; 1H NMR (600 MHz,DMSO) δ 11.87 (s, 1H, OH), 11.28 (s, 1H, NH), 7.89 (s, 1H, H-2’), 7.77 (d, J= 7.1 Hz, 1H, H-5’), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-3’), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H,H-4’), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-6), 7.24 (s, 1H, H-10), 6.50 (dd, J = 8.7,2.6 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.37 (s,3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 168.04, 161.31, 159.15, 153.50, 151.43,148.58, 132.59, 130.92, 129.57, 129.24, 128.56, 123.99, 113.35, 107.36,105.87, 101.51, 55.27, 14.69; MS (ESI) m/z 383.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4m为N-[4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例15：N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙物4n的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3n，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得黄色固体4n，产率95.2%; m.p.242.6-243.0 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3300 (NH), 2935, 1624 (C=N), 1535, 1344,1255, 1199, 1103, 1016, 896, 835 ,732; 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.74-8.67 (m,1H, H-2’), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-4’), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H, H-6’), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5’), 7.67 (s, 1H, H-6), 7.50 (d, J = 8.8 Hz,1H, H-10), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 168.08,161.42, 161.28, 159.12, 153.36, 148.30, 135.77, 131.67, 130.32, 129.56,122.26, 120.06, 113.32, 105.86, 101.49, 55.26, 14.59; MS (ESI) m/z 383.1 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4n为N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
实施例16：N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙4o的制备
在100 mL圆底烧瓶中加入1mmol丹皮酚缩氨基硫脲、1mmol化合物3o，加入20-80mL无水乙醇，80 ℃搅拌回流反应，TLC监测反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)。反应结束后，冷却，过滤，无水乙醇洗涤沉淀，干燥，用无水乙醇和氯仿重结晶得橙色固体4o，产率76.8%; m.p.251.9-254.0 ℃; IR (KBr, cm-1) : 3414 (OH), 3346 (NH), 2839, 1624 (C=N), 1560,1506, 1338, 1255, 1201, 1112, 1024, 975, 835, 715, 638; 1H NMR (600 MHz,DMSO) δ 11.98 (s, 1H, OH), 11.48 (s, 1H, NH), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3’,H-5’), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-2’, H-6’), 7.77 (s, 1H, H-6), 7.51 (d, J =8.8 Hz, 1H, H-10), 6.51 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H, H-5), 6.48 (d, J = 2.4 Hz,1H, H-3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.39 (s, 3H, CH3); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ168.14, 161.31, 159.05, 153.05, 148.88, 146.35, 140.57, 129.58, 126.46,124.20, 113.36, 108.31, 105.87, 101.52, 55.27, 14.59; MS (ESI) m/z 383.0 ([M-H]-)；
因此，可确定上述产物4o为N-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-2-羟基-4-甲氧基苯乙酮腙，其结构式如下式所示：
为说明本发明丹皮酚噻唑衍生物的抗肿瘤作用，对上述实施例2～16制得的产物均进行了的抗肿瘤活性实验（以常用抗肿瘤药物顺铂为阳性对照），并对上述实施例制得的产物开展对正常细胞的毒性实验。
一、产物的体外抗肿瘤活性测试
1.细胞的接种与培养
所选细胞株均置于37℃、5%CO2的培养箱中，接种于含10%胎牛血清的DMEM培养液中培养。用倒置显微镜观察细胞生长情况，细胞复苏后，通常传 2-3代后，取处于对数生长期细胞用于实验。
2. 产物细胞水平的活性初筛
本次所用产物纯度高，将所有产物溶于1ml DMSO中配制成母液浓度10mM，依次稀释成所需的浓度进行细胞毒性实验，DMSO终浓度不超过1‰。
3. 细胞生长抑制实验 (MTT法)
MTT比色法，是一种检测细胞生长和存活的方法。检测原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能把细胞中的甲瓒溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。取处于对数生长期的细胞，每孔180µL (约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5% CO2充分湿化条件下培养箱中培养。待细胞贴壁后，按每孔20µL的量加入样品,每个样品设5个复孔，阴性对照用培养基和1‰DMSO配制。继续培养44h后，每孔加入20µL MTT试剂(浓度为5 mg/mL)，继续孵育4h后，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，每孔再加入150µL DMSO，轻微震荡反应，使结晶颗粒充分溶解。用酶联免疫仪于490nm处测定吸光度（OD值），计算细胞增殖抑制率，所有实验均重复3次后取平均值。实验结果详见下表1。
表1. 产物对不同肿瘤细胞株的半抑制率浓度(IC50, μg/mL).
从表1可知，部分产物对所测3种癌细胞均有良好的抑制活性，苯环上取代基类型及位置的对活性影响较大。对于人胃癌细胞MGC-803，4b、4e、4f、4h、4l表现出明显的抑制活性，活性优于常用抗癌药物顺铂，其中以产物4f活性最佳，IC50值达3.63±0.76μg/mL；对于人结肠癌细胞LOVO，产物4b和4j展现出相当优异的细胞毒性，IC50值分别为2.06±1.27 和8.66±0.38μg/mL；对于人膀胱癌细胞T-24，产物4b、4e和4m活性优于阳性对照药，同时，令人振奋的是产物对人正常肝细胞LO2的毒性皆小于顺铂。可见，在丹皮酚骨架中引入噻唑杂环，有利于丹皮酚抗肿瘤活性的提高。尤其是产物4b对MGC-803、LOVO和T-24三种肿瘤细胞的细胞毒性均强于顺铂，可作为先导化合物，对其进一步研究。
Claims (7)
1.如下结构式所示的丹皮酚噻唑衍生物4b、4e、4f、4h、4j、4l和4n，具体结构式为：
2.权利要求1所述的丹皮酚噻唑衍生物4b、4e、4f、4h、4j、4l和4n的制备方法，其特征在于，合成反应式如下：
制备方法包括如下步骤：
A．先将丹皮酚1与硫代氨基脲通过缩合反应合成丹皮酚缩氨基硫脲2；
B．将制备好的丹皮酚缩氨基硫脲2与不同取代基的α-溴代苯乙酮3反应，制备得到丹皮酚噻唑衍生物4b、4e、4f、4h、4j、4l和4n。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤A所述缩合反应在有机溶剂和催化剂下进行，所述有机溶剂为甲醇，无水乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种；
所述催化剂为醋酸、浓硫酸、盐酸、磷酸中的一种；
步骤A中，丹皮酚、硫代氨基脲和催化剂的摩尔比为1:1-2:0.3-0.6；丹皮酚与有机溶剂比例是1 g:10-15 ml；
缩合反应温度为：室温至溶剂回流温度。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤A所述有机溶剂为甲醇或无水乙醇；
所述催化剂为浓硫酸；
缩合反应温度为：40-80℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤B所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲醇，无水乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种；
反应温度为：室温至溶剂回流温度；
所述丹皮酚缩氨基硫脲与不同取代基的α-溴代苯乙酮化合物的摩尔比为1:1-2；
步骤B中，丹皮酚缩氨基硫脲与有机溶剂的比例为0.1 g:5-40 ml；
α-溴代苯乙酮化合物的取代基R为卤原子、羟基、甲氧基、硝基中的一种。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤B所述有机溶剂为甲醇或无水乙醇；
反应温度为：60-80℃。
7.权利要求1所述的丹皮酚噻唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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