CN1445211A - 新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的番荔枝酰胺衍生物及其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗帕金森氏病，改善学习记忆障碍，治疗记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer′s disease，AD)的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的番荔枝酰胺衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗帕金森氏病，改善学习记忆障碍，治疗记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer’s disease，AD)的用途。
背景技术
番荔枝酰胺(1)是由中国医学科学院药用植物资源开发研究所杨小江等从植物番荔枝中分离得到的一个天然产物(药学学报1992，27，185-190)，关于其结构和合成已由季小慎、梁晓天于1993年在药学学报(1993，28，428-431)中报道，所述上述文献所报道番荔枝酰胺主要是关于该化合物的化学研究方面，而没有报道该化合物抗帕金森氏病药理活性及其衍生物的合成和相关药理活性的研究。
本发明经长期研究现已发现后面详述的新的番荔枝酰胺衍生物具有优良的药用性质。众所周知，帕金森氏病是由锥体外系功能障碍引起的一种慢性进行性神经系统疾病，病理特征是脑黑质纹状体多巴胺能神经元细胞减少，神经递质多巴胺及其代谢产物含量显著降低。目前应用的抗帕金森氏病药物只起到改善症状的效果，不能延缓疾病的进程，更谈不上根治帕金森氏病。L-dopa迄今为止是临床上治疗帕金森氏病的首选药物，但由于L-dopa能够进入中枢神经系统的量不到服用剂量的1％，大量的L-dopa在外周被代谢成多巴胺产生外周的副作用，长期应用L-dopa还可产生运动障碍、精神状态改变等副反应，这些不良反应一直是临床医生面临的难题。人们正在重新审视L-dopa的作用，因为越来越多的基础研究的结果提示，L-dopa本身在体外对多巴胺能神经细胞有一定的细胞毒作用，L-dopa本身的氧化也可使细胞处于氧应激状态从而加重损伤。帕金森氏病病因的氧化应激学说及神经保护治疗概念的提出，为帕金森氏病的防治开拓了新思路即寻找一个有效的自由基清除剂，保护神经元，延缓疾病进程。
本发明人发现，例如本发明化合物提前给药对震颤模型小鼠的行为有明显改善作用，并对MPTP所致小鼠脑中多巴胺及其代谢产物的降低有提高作用，因而可能是一种具有神经元保护作用的新化合物，很有可能开发为一种抗帕森氏病的新药。尤其是抗帕金森氏病作用，其特点是作用明显，毒性低。
另外当今世界人口的老龄化问题已经引起各国的瞩目，预计2050年时老年人口将达到8亿，老龄化带来的各种困扰和社会问题将更为严重，防治或延缓衰老已经成为生命科学领域的热点课题。阿尔采默病(AD)，又称老年痴呆，是一种破坏性的神经退行性病变，AD在老年人口中发病率很高。在临床上，AD以进行性的认知功能障碍为主要特征，最终可发展到病人日常基本活动无法自理。认知功能障碍最显著的特征是记忆丧失，伴随着定向、语言功能丧失，以及判断力下降、情感和行为失衡等。AD的病因是多种多样的，但病人前脑的病理生理改变却较为一致，表现为胆碱能神经退变，神经元丢失，导致脑内神经递质乙酰胆碱(ACh)浓度降低，而ACh是与认知功能密不可分的。因此，目前治疗AD的药物途径主要是增强胆碱能系统功能，例如服用ACh前体(如胆碱和蛋黄素)增加ACh的产生，或通过抑制胆碱酯酶(AChE)活性(如他克林、多奈哌齐、Rivastigmine和Physostigmine等)以减少突触间隙ACh的破坏达到间接升高ACh浓度的目的，也可直接激活突触后的胆碱受体。虽然这些药物已经应用于临床，但真正有效的治疗药物依然十分缺乏。因为在AD这样的神经推行性疾病中，随时间的推移，不管如何积极的使用这些药物，能被ACh激动的残存神经元依然逐渐减少，导致治疗效果逐渐降低。在发达国家AD已经上升为第四位死亡原因，而中国的AD发病率也逐年上升。因此，开发有效的AD防治药物十分需要。
本发明的化合物有抗氧化作用，并且发现该化合物能明显改善小鼠的学习记忆功能障碍。本发明化合物能够改善多种小鼠模型的学习记忆功能障碍，能够显著增强小鼠模型的记忆巩固、记忆再现，增强小鼠的空间辨别和学习能力，因此该化合物可能有改善记忆能力减退及治疗AD病人认知功能障碍的用途。
发明内容
为了克服已有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种新的番荔枝酰胺衍生物；
本发明的另一目的在于提供一种新的番荔枝酰胺衍生物的制备方法；
本发明的另一目的在于提供一种新的番荔枝酰胺衍生物及其组合物作为抗帕金森氏病药物的应用。
本发明的再一目的在于提供一种新的番荔枝酰胺衍生物在改善学习记忆障碍的药物或用于记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer′s disease，AD)的治疗用药的应用。
所以，本发明第一方面涉及通式(I)化合物及其异构体其特征在于：其A、B环可为苯环，或含有一个杂原子的芳杂环；当A、B为苯环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的2、3、4、5一位，当A、B为杂环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的任何位置；R1，R2，R3，R7可同时或分别为氢C1-C7直链或支链烷基、烷氧基、硝基、羟基、酰氧基、三卤甲基、卤素；R4的定义除同R1，R2，R3，R7外，当B环为苯环时，R4位于B环的2位时可同R5通过共价键直接相连；R5，可为氢、C1-7直链或支链烷基或通过共价键直接与R4相连；R6，可为氢、C1-7直链或支链烷基，羧基、酯基(R6＝-CO2R8，R8可为C1-7直链或支链烷基)，n＝1-4的整数。
本发明再一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的通式(I)的化合物及其异构体及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗帕金森氏病的用途。
本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗帕金森氏病的方法，其包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。
根据本发明，本发明通式(I)化合物在与抗帕金森氏病有关的药理试验，如小鼠爬杆试验中显示出优良的抗帕金森氏病活性。通式(I)的抗帕金森氏病化合物显示出优良的抗帕金森氏病活性，其与已知的抗帕金森氏病药物多巴相比具有作用明显，作用机制不同且毒性低的特点。
具体讲，本发明涉及通式(I)化合物及其异构体。其中，其A、B环可为苯环，或含有一个杂原子的芳杂环；当A、B为苯环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的2、3、4、5一位，当A、B为杂环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的任何位置；R1，R2，R3，R7可同时或分别为氢C1-C7直链或支链烷基、烷氧基、硝基、羟基、酰氧基、三卤甲基、卤素；R4的定义除同R1，R2，R3，R7外，当B环为苯环时，R4位于B环的2位时可同R5通过共价键直接相连；R5，可为氢、C1-7直链或支链烷基或通过共价键直接与R4相连；R6，可为氢、C1-7直链或支链烷基，羧基、酯基(R6＝-CO2R8，R8可为C1-7直链或支链烷基)，n＝1-4的整数。
根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ia)表示的化合物，其中A、B为苯环R1，R2，R3，R4上定义，其中R7＝4′-OH
根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ib)表示的化合物，
其中R7＝4′-OH。
根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ic)表示的化合物，
其中R7＝4′-OH。根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Id)表示的化合物，其中R7＝4′-OH。根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(Ie)表示的化合物，
其中R7＝4′-OH。根据本发明，优选的通式(I)化合物包括但不限于式(If)表示的化合物，其中R7＝4′-OH。
制备本发明所述化合物或其异构体的方法，包括以下步骤：
用取代苯甲醛或含有一个杂原子的杂环甲醛同取代苯乙酸或含有一个杂原子的取代杂环乙酸，在酸酐存在下缩合得到2，3-二取代苯或杂环丙烯酸，再同取代的苯胺缩合，如苯环或杂环上含有保护的取代基时，如乙酰氧基时，可经碱性水解，得到脱保护的目的物。
本发明的化合物或其异构体的方法还可以包括以下步骤：
取代苯取代的苯胺，再经三卤乙酰化后，经金属镍在酸性条件下合环得到-取代苯乙基取代氧化吲哚。然后，再经取代苯甲醛，或含有一个杂原子的杂环甲醛缩合，得到目的物。所述的取代的苯胺可以是苯乙胺，苯丙胺，苯丁胺。
具体讲，根据本发明，本发明由式(Ia-If)表示的通式(I)化合物可通过反应路线I-II制备：
反向路线I.
i；缩合，ii：酰化，iii：酰胺化其中，A可以为杂环或苯环，B可以为杂环或苯环。
反应路线II：i：还原，ii：三卤乙酰化，iii：环合，iv：缩合其中，A环可为苯环或杂环，B为苯环。
在本发明中，术语“烷基”是指含1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如乙基、丙基、异丙基、正丁基。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明，通式(I)化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明“化合物”包括该化合物的异构体。
通式(I)化合物可存在双键的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
根据本发明，通式(I)化合物及其异构体用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人，在抗动物帕金森氏病，改善学习记忆障碍，治疗记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer′s disease，AD)的用途中显示出优良效果。因而可作为抗帕金森氏病药或预防治疗学习记忆障碍，治疗记忆能力减退及阿尔采默病的药物使用。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种通式(I)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。
药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将通式(I)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的通式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等，可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或而糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分通式(I)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明通式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。通常对体重约75公斤患者，所给通式(I)化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
另外，发现本发明的化合物以37.5、75.0、150.0mg/kg口服给药对小鼠自主活动没有影响。采用上述对小鼠自主活动无影响的剂量的条件下，该化合物口服给药具有明显的改善小鼠学习记忆的作用，表现在跳台试验中该化合物可显著改善蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺所诱导的小鼠记忆巩固障碍，使小鼠第一次跳下安全岛的潜伏期显著延长并缩短受电击的时间。在水迷宫法训练中，该化合物使镇静催眠药戊巴比妥钠所诱导的空间辨别障碍的小鼠恢复正常，使错误次数显著减少，游泳时间缩短。在避暗法训练中，该化合物对乙醇引起的小鼠记忆再现障碍亦具有明显的改善作用，使错误次数显著减少，第一次受电击的潜伏期延长。在Morris水迷宫训练中，该化合物能显著改善东莨菪碱对小鼠学习记忆的破坏，使小鼠到达安全岛的潜伏期和总搜索距离明显缩短；撤安全岛后，该化合物使小鼠的有效搜索距离和有效搜索时间百分数显著增加。
目前发现本发明的化合物口服能够增强小鼠的学习记忆功能。此改善认知功能的作用表现在以下几个方面。本发明的化合物于0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中制成混悬液，昆明种小鼠分别口服给药本发明的化合物37.5，75.0，150.0mg/kg或等容量的0.5％CMC-Na。于给药后2h、8h和24h，观察其自主活动，每次每组分别各取1只小鼠平行放入自主活动箱的四个箱中，记录10min内的活动次数。本发明的化合物各剂量组小鼠在10min内的自主活动在各时间点均与给0.5％CMC-Na对照组小鼠无差异。表明本发明的化合物对小鼠的自主活动无显著抑制作用。
长期记忆的获得与巩固需要脑中特定蛋白质的合成，如果脑内蛋白质合成受到抑制，记忆的长期巩固能力则会明显下降。给小鼠口服蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺，则可通过其抑制脑中蛋白质的合成而诱发小鼠学习记忆巩固障碍。采用跳台法训练观察了口服本发明的化合物上述不改变小鼠自主活动的剂量，对小鼠记忆巩固功能的影响。训练前1h，给药组小鼠分别口服给药本发明的化合物各剂量或阳性对照药脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均给予等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均腹腔注射环己酰亚胺120mg/kg，正常对照组腹腔注射等容量蒸馏水(DW)。将小鼠置跳台仪中适应3min后，通以36V交流电，小鼠受电击跳上安全岛以躲避电击。每鼠训练一次5min。24h后，将动物直接放于安全岛上并通电，记录第一次跳下安全岛的潜伏期和受点击的次数及时间，与环己酰亚胺模型对照组比较，本发明的化合物各剂量组均能显著减少5min内受电击的次数，延长第一次跳下安全岛的潜伏期，并能缩短受电击的时间。与阳性对照药脑复康600mg/kg组比较，本发明的化合物150mg/kg能显著延长潜伏期并缩短受电击的时间。
镇静催眠药戊巴比妥钠可引起空间辨别障碍，采用水迷宫法训练观察了本发明的化合物对小鼠空间辨别障碍的影响。训练前1h，给药组分别口服本发明的化合物37.5，75，150mg/kg或脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均口服等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均腹腔注射戊巴比妥钠20mg/kg，正常对照组腹腔注射等容量DW。每只动物每天训练一次，2min/次，连续训练3天。每天训练前均按上述方法给药，训练的起始点由近而远依次进行。记录每只动物进入盲端的次数(错误次数)以及游泳时间，2min内未游出者按120s计。试验第2天，模型对照组小鼠出现了明显的空间识别障碍，给本发明的化合物各剂量组小鼠错误次数显著减少，但未见游泳时间显著缩短，脑复康600mg/kg无改善作用；试验第3天，给本发明的化合物各剂量组小鼠错误次数显著减少，本发明的化合物75mg/kg和150mg/kg能显著缩短游泳时间，游出百分率明显提高。脑复康600mg/kg仅在减少错误次数方面有效，对其他指标的作用不明显。
乙醇可引起记忆再现障碍，采用避暗法训练观察了本发明的化合物对小鼠记忆再现的影响。第1天，训练前1h，给药组分别口服本发明的化合物37.5，75，150mg/kg或脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均口服等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均口服40％乙醇0.1ml/10g体重，正常对照组口服等容量DW。将小鼠放于明室背向暗室入口，并立即启动记录，当动物进入暗室遭电击后取出动物。24h后，按上述给药，重复训练，与正常对照组比较，小鼠口服给药40％的乙醇后，出现明显的记忆再现障碍，错误次数增多，潜伏期缩短。小鼠口服本发明的化合物150mg/kg和75mg/kg能显著减少24h后3min内受电击的次数，本发明的化合物150mg/kg并能显著延长第一次受到电击的潜伏期，本发明的化合物37.5mg/kg作同不明显。脑复康600mg/kg亦有明显作用。
认知功能与中枢神经系统的胆碱能神经是密不可分，AD病人就是由于其胆碱能神经功能不足导致了其特征性的认知功能障碍。东莨菪碱是一种中枢性的胆碱受体抑制剂，可降低中枢胆碱功能，导致认知功能障碍。Morris水迷宫训练是一种国际公认的观察小鼠的主动学习记忆功能方法，能对小鼠的学习记忆过程做出客观的评价。采用Morris水迷宫法观察了本发明的化合物对东莨菪碱引起小鼠空间学习障碍的影响。昆明种小鼠随机分成正常对照组、模型组、本发明的化合物150mg/kg组、75mg/kg组、37.5mg/kg组和脑复康600mg/kg组。训练前1h，本发明的化合物和脑复康组口服各剂量化合物，正常对照组和模型组口服等容量0.5％CMC-Na溶液。训练前30min，模型组、本发明的化合物组和脑复康组腹腔注射东莨菪碱2.5mg/kg，正常对照组腹腔注射等容量DW。训练时将安全岛置第一象限中，动物从其他三象限入水，每天各训练一次，连续5天。记录动物从下水90秒内找到平台的潜伏期以及运动轨迹，并让动物在平台停留5秒。90秒内找不到平台的，主试人将其放于平台并停留5s。试验第6天，撤去安全岛，小鼠从第三象限入水，记录90秒内的运动轨迹。水迷宫直径120cm，水高40cm，为奶粉的混悬液，水温23-25℃，安全岛置于液面下1cm处。与模型对照组小鼠比较，从试验第3天起，本发明的化合物各剂量组能逐渐显著缩短小鼠搜索潜伏期和总搜索距离；小鼠逐渐较多地采取直线式和趋向式策略搜索安全岛，而模型对照组小鼠则较多地采用环绕式和随机式。试验第6天，撤安全岛后，各组小鼠总搜索距离无显著性差异，但本发明的化合物150mg/kg组在目的象限中的累积搜索时间和累积搜索距离显著延长，目的象限中累积搜索时间在总搜索时间中的百分数(有效搜索时间百分数)以及目的象限中累积搜索距离在总搜索距离中的百分数(有效搜索距离百分数)均明显增加，本发明的化合物各剂量组小鼠通过原安全岛位置的次数明显增加。同时，在整个训练过程中，各组小鼠的体重变化无显著差异。
本发明的化合物在改善学习记忆障碍的药物用于记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer’s disease，AD)的治疗应用于人的剂量范围优选为75-300mg，相当于4.5～18mg/kg/日。
附图说明
图1为本发明化合物22对腹腔注射MPTP导致小鼠运动失调模型的影响：
其中，图1化合物22及左旋多巴对MPTP模型小鼠运动行为的改善作用.-◆-：正常对照，-■-：MPTP 50mg/kg，-▲-：左旋多巴75mg；kg；-x-：化合物22 150mg/kg；-○-：化合物22 75mg/kg；-●-：化合物22 37.5mg/kg
图2表示不同剂量的化合物15，L-dopa和Acreoline对照的结果，其中震颤持续时间为(秒)。
图3不同剂量的化合物15，与L-dopa和oxytremorine对照的结果，其中震颤持续时间为(分)。
图4是不同剂量的化合物15，与L-dopa和oxytremorine对照对氧化震颤素引起震颤的潜伏状况的结果，其时间为秒。
图5是化合物20腹腔注射MPTP.小鼠脑中皮层、纹状体丙二醛(MDA)含量的影响，其中，A：正常对照，B：MPTP处理组，C：化合物22 150mg/kg.*P＜0.05与正常对照相比，+P＜0.05与MPTP处理组比。
图6在Morris水迷宫训练过程中，本发明化合物27口服给药对小鼠到达安全岛潜伏期的影响
图7在Morris水迷宫训练过程中，本发明化合物27口服给药对小鼠总运动轨迹的影响。
图8是在Morris水迷宫训练过程中，本发明化合物27口服给药对小鼠采用搜索策略的影响。
图9是在Morris水迷宫训练末日撤安全岛后，化合物27口服给药对小鼠搜索轨迹、搜索策略的影响。
图10是在Morris水迷宫训练中小鼠采用的4种典型的搜索策略。
具体实施方式
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
在本发明中，使用的原料为已知化合物或按本领域技术人员公知的方法制备的化合物。制备虽然不生成本发明的化合物，但是合成制备本通式(I)化合物的有用中间体。步骤A：
实施例1：
196mg(1mmol)2，5二甲氧基苯乙酸和225mg(1.5mmol)香草醛于1.5ml乙酸酐中，室温下加入0.16ml三乙胺，升温至130-140℃，搅拌7小时，冷却至90℃，加入5ml水，继续搅拌15分钟，减压蒸除溶剂，残余物用5ml二氯甲烷溶解，3ml1NHCl洗涤，水层再用5ml二氯甲烷萃取，合并萃取液，再用3mliNHCl洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，加入0.5ml甲苯，冰箱内冷藏放置，过滤后得所需产物，产率60％。Mp：177-179℃，1HNMR(CDCl3)：2.20(3H，s)，3.44(3H，s)，3.68(3H，s)，3.70(3H，s)，6.66(1H，m)，6.76(1H，s)，6.90(4H，m)，7.76(1H，s).
实施例2：
用实施例1类似的方法以苯乙酸和香草醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：产率70％。Mp：203-206℃，1HNMR(CDCl3)：2.16(3和，是)3.36(3和，是)6.64(1H，d＝2.7Hz)，6.84(1H，d＝2.7Hz)，6.85(1H，s)，7.3(5H，m)，7.76(1H，s).实施例3
用实施例1类似的方法以对硝基苯乙酸和香草醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
产率45％。Mp：208-211℃，1HNMR(CDCl3)2.20(3H，s)，3.48(3H，s)6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，6.8(1H，d，J＝2.7Hz)6.88(1H，s)7.56(2H，d，J＝9Hz)7.92(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9Hz).
实施例4
用实施例1类似的方法以3，4-二甲氧基苯乙酸和香草醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：产率50％。Mp：177-178℃，1HNMR(CDCl3)：2.24(3H，s)3.42(3H，s)3.76(3H，s)3.84(3H，s)，6.60(1H，s)，6.72(1H，s)6.8(4H，m)7.8(1Hs).
实施例5
用实施例1类似的方法以苯乙酸和对硝基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
产率75％。1HNMR(CDCl3)：8.0(d，2H，ArH)，7.95(s，1H，CH＝)，7.4(m，3h，ArH)，7.22(d，4H，ArH).
实施例6
用实施例1类似的方法以苯乙酸和2-氯苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
产率65％
实施例7
用实施例1类似的方法以2，5-二甲氧基苯乙酸和3-甲氧基、4-乙氧基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：产率35％
实施例8
用实施例1类似的方法以苯乙酸和2-硝基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
产率50％
实施例9
用实施例1类似的方法以2，5-二甲氧基苯乙酸和2，5-二甲氧基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：产率48％1HNMR(CDCl3)：7.84(1H，s，CH＝)，6.90(2H，s，ArH)，6.68(1H，s，ArH)，6.35(1H，ArH)，6.32(2H，s，ArH)，3.72(3H，s，OCH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.56(3H，s，OCH3)
实施例10
用实施例1类似的方法以2，5-二甲氧基苯乙酸和4-异丙基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：产率70％Oil1HNMR(CDCl3)：7.91(s，1H，CH＝)，7.25-6.66(m，7H，ArH)，3.80(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，2.82(m，1H，CH)，1.19(d，6H，J＝6.9Hz，2*CH3).Ms(m/z)；326(M+)，178.
实施例11
用实施例1类似的方法以苯乙酸和2-噻吩甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
mp：185-188℃1HNMR(CDCl3)：8.14(s，1H，CH＝)，7.50(m，3H)，7.3(m，3H)，7,25(m，1H)，6,95(m，1H)Ms(m/z)；230(M+)，185，152，113，77.产率80％
实施例12
用实施例1类似的方法以2，5-二甲氧基苯乙酸和2，5-二甲氧基苯甲醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物：
产率55％Mp：177-178℃，1HNMR(CDCl3)：8.27(1H，s，CH＝)，6.4-6.9(6H，m，ArH)，3.8，3.73，3.66 and3.32(each 3H，OCH3)
步骤B：
实施例13
1.16g(3.1mmol)步骤A中制得的化合物2溶于8mlDMF中，冰盐浴下加入1.25ml三乙胺，于0-5℃滴入450mg(3.3mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌30分钟，滴入4-羟基苯乙胺的DMF溶液5ml(452mg/5ml)，滴完后室温下搅拌5小时。蒸除DMF，残余物加入二氯甲烷溶解，依次用水、1NHCl、水、饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，得所需产物，1.0g，产率65.4％mp：172-173℃1HNMR(CDCl3)：7.76(1H，s，CH＝C)，7.20-6.50(10H，m，Ar-H)，5.66(1H，br，s，NH)，3.68(3H，s，CH3O)，3.58(3H，s，CH3O)，3.42(5H，s，CH3O，N-CH2)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2)，2.26(3H，s，COCH3).实施例14
用实施例13类似的方法以化合物3为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物：
mp.160-166℃1HNMR(CDCl3)：8.063(1H，s，CH＝C)，7.6-6.68(12H，m，Ar-H)，5.42(1H，br，NH)，3.53-3.46(2H，q，N-CH2)，2.7-2.65(2H，t，J＝6.9Hz，Ph-CH2).
实施例15
用实施例13类似的方法以化合物4为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物16：
1HNMR(CDCl3)：7.97(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.86(s，1H，CH＝)，7.41(3H，ArH)，7.1(d，4H，J＝9Hz，ArH)，6.9(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，6.72(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，5.6(br.，1H，NH)，3.54(t，2H，J＝6.9Hz，-NHCH2)，2.7(t，2H，J＝6.9Hz，-NCH2CH2).
实施例16
用实施例13类似的方法以化合物5为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物17： 1HNMR(CDCl3)：8.0(s，1H，CH＝)，7.3-6.72(m，13H，ArH)，5.6(br.，1H，-NH)，1.56(m，2H，-NHCH2)，2.74(t，2H，J＝6.6Hz，-NHCH2CH2).
实施例17
用实施例13类似的方法以化合物6为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物18 1HNMR(CDCl3)：8.01(s，1H，CH＝)，7.35-6.63(m，13H，ArH)，5.57(br.，1H，-NH)，3.54(m，2H，-NHCH2)，2.72(t，2H，J＝6.9Hz，-NHCH2CH2).
实施例18
用实施例13类似的方法以化合物7为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物19： 1HNMR(CDCl3)：7.77(s，1H，CH＝)，6.9-6.45(m，10H，ArH)，5.58(br.，1H，-NH)，4.05(m，2H，-OCH2)，3.7(s，3H，-OCH3)，3.6(s，3H，-OCH3)，3.49(m，2H，-NHCH2)，3.44(s，3H，-OCH3)，2.69(t，2H，J＝6.6Hz，-NHCH2CH2)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz，-OCH2CH3).
实施例19
用实施例13类似的方法以化合物8为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物20：
1HNMR(CDCl3)：8.12(1H，s，CH＝)，6.8-6.2(10H，m，ArH)，3.75，3.72，3.7 and3.3(each 3H，s，OCH3)，3.5(2H，q)，2.63(2H，t).
实施例20用实施例13类似的方法以化合物9为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物21： 1HNMR(CDCl3)：2.14(3H，s，CH3CO)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz，NCCH2)，3.36(3H，s，OCH3)3.44(2H，t，J＝7.2，NCH2)5.46(s，OH)6.24(1H，s，NH)，6.64-6.76(6H，m，ArH)，7-7.4(8H，m，ArH)
实施例21
用实施例13类似的方法以化合物10为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物24：Oil： 1HNMR(CDCl3)：8.08(1H，s，CH＝C)，7.2-6.59(10H，m，Ar-H)，5.61-5.58(1H，t，J＝6Hz，NH)，3.77(3H，s，OCH3)，3.66(3H，s，OCH3)，3.53-4.66(2H，q，J＝，N-CH2)，2.9-2.78(1H，m，CH)，1.81-1.16(6H，D，J＝7.5Hz，2*CH3).实施例22
用实施例13类似的方法以化合物2为原料和酪氨酸甲酯反应得到下列化合物23： 1HNMR(CDCl3)：7.76(1H，s，CH＝)，6.91-6.6(10H，m，ArH)，6.14(1H，d，NH)，2.87(1H，q，-NHCH)，3.68(6H，，s，2*OCH3)，3.62(3H，s，OCH3)，3.42(3H，s，OCH3)，3.06(2H，q，MeCHCH2)
实施例23
用实施例13类似的方法以化合物13为原料和4-羟基苯乙胺反应得到下列化合物28
1HNMR(CDCl3)：7.76(1H，s，CH＝)，6.9-6.21(10H，m，ArH)，5.69(1H，t，NH)，3.69(3H，s，OCH3)，3.6(3H，s，OCH3)，3.53-3.48(8H，2*OCH3+NCH2)，2.68(2H，t，J＝6.6Hz)步骤C：
实施例24
7.8g(15.9mmol)步骤B中制得的化合物14中加入110ml甲醇和185ml14％碳酸钾溶液，回流7小时，蒸除甲醇，用10％盐酸调PH约为3，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂，用30ml氯仿重结晶，得约7g产物化合物12，产率98.2％mp：125-127℃1HNMR(CD3COCD3)；2.64(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2)，3.36(2H，t，J＝7.2Hz，N-CH2)，3.42(3H，s，CH3O)，3.64(3H，s，CH3O)3.68(3H，s，CH3O)，6.16(1H，br，OH)，6.64(1H，s，NH)，6.52-6.8(5H，m)6.8-7.04(5H，m)，7.58(1H，s，CH＝C).MSm/z；449(M+)328，313，298，270，137.
实施例25
用实施例24类似的方法，以对硝基苯乙酸和香草醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物11和4-羟基苯乙胺反应得到产物，经甲醇碳酸钾水溶液水解，得到下列化合物25：oil1HNMR(CD3COCD3)：8.30-7.40(5H，m，Ar-H，CH＝C)，7.24-6.40(8H，m，Ar-H，NH)，3.44(3H，s，CH3O)，3.20(2H，br，s，N-CH2)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2).Ms：m/z(％)434(M+)，315(100)，270(4)，271(5)，153(10)，120(45)，57(18).
实施例26
用实施例24类似的方法，以3，4-二甲氧基苯乙酸和香草醛以乙酐为溶剂三乙胺催化下得到下列化合物12和4-羟基苯乙胺反应得到产物经甲醇碳酸钾水溶液水解得到下列化合物26
mp.197-198℃1HNMR(CD3COCD3)：7.60(1H，s，CH＝C)，7.04(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.90(2H，s，Ar-H)，6.74(3H，s，Ar-H)，6.68(3H，s，Ar-H)，6.48(1H，s，NH)，3.86(3H，s，OCH3)，3.76(3H，s，CH3O)，3.44(3H，s，CH3O)，3.40(2H，t，J＝7.2Hz，N-CH2)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2).Ms：m/z(％)：449(M+，40)，329(80)，328(100)，313(22)，285(90)，272(8)，152(13)，120(17)，107(28)，77(10).
实施例27
用实施例24类似的方法，以化合物21经甲醇碳酸钾水溶液水解得到下列化合物：
mp.90-91℃1HNMR(CDCl3)：7.72(1H，s，CH＝C)，7.44-7.0(8H，m，Ar-H)，6.88-6.56(6H，m，Ar-H)，6.22(1H，s，NH)，3.44(2H，t，J＝7.2Hz，N-CH2)，3.36(3H，s，CH3O)，2.62(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2).Ms：m/z(％)：389(M+，55)，270(64)，268(100)，253(65)，225(72)，193(18)，165(30)，152(20)，120(22)，91(15)，73(25).
接下来，进一步采用以下实施例详细说明本发明。
步骤A：
实施例28
2.6g(7.8mmol)N-(4′甲氧基苯基)-4-苄氧基苯乙胺，2.54g(15.6mmol)三氯乙酸于120ml二氯甲烷中，冰浴下搅拌20分钟，加入3.24gDCC，继续搅拌6小时。过滤，滤液依次用0.5％HCl，饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，得2.42g产物，产率64.9％
mp：98-100℃1HNMR(CDCl3)：7.44-6.84(m，13H，ArH)，5.04(s，2H，-OCH2Ph)，3.9(br.2H，-NCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，2.93-2.89(t，2H，J＝8.1Hz，-CH2CH2Ph).
步骤B：
实施例292.42g(5mmol)步骤A中制得的化合物，10g()镍粉，62ml异丙醇，5.7ml乙酸，于油浴下回流8.5小时，冷却，过滤，滤渣用异丙醇洗，蒸除溶剂，残余物加入稀碳酸氢钠至无气体产生为止，用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，得产物1.21g，产率64％ 1HNMR(CDCl3)：7.44-6.66(m，12H，ArH)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz，-NCH2)，3.79(s，3H，-OCH3)，3.48(s，2H，COCH2)，2.89(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2CH2Ph).Ms：m/z(％)：374(M+1)，373，176，163，148，91(100％).
步骤C：
实施例30
1.21g(3.2mmol)步骤B中制得的化合物，1gPd-C(含水50％)，于50ml乙醇中常压氢化6小时，过滤，无水乙醇洗，蒸除溶剂，得675mg产物，产率73.5％步骤D：
实施例31
100mg(0.353mmol)步骤C中制得的化合物，83mg香草醛，于10ml苯中加入1滴六氢吡啶，加热回流2小时，蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，依次用0.5％HCl，水，饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，得60mg产物，产率40.8％
mp.125-127℃1HNMR(CD3COCD3)：7.58(1H，s，CH＝C)，7.04-6.80(5H，m，Ar-H)，6.80-6.52(5H，m，ar-H)，6.46(1H，s，NH)，6.16(1H，br，s，OH)，3.68(3H，s，CH3O)，3.64(3h，s，CH3O，3.42(3H，s，CH3O)，3.36(2H，t，J＝7.2Hz，N-CH2)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz，N-C-CH2).Ms：m/z(％)：449(M+，75)，328(100)，313(56)，298(32)，270(26)，137(49).
实施例32
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与3，4-二甲氧基苯甲醛反应得到下列化合物： 1HNMR(CDCl3)：8.68(1H，s，CH＝C)，7.64-6.63(10H，m，-Ar-H)，4.02(3H，s，-OCH3)，3.95(3H，s，-OCH3)，3.95-3.92(5H)，3.85(3H，s，-OCH3)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)Ms m/z(100％)：431(M+)，324(100)，296，91.
实施例33
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与2-噻吩甲醛反应得到下列化合物：
mp.241-243℃1HNMR(DMSO-d6)：9.19(1H，s，-OH)，8.19(1H，s，CH＝C)，7.96-6.65(10H，m，-ArH)，3.87(2H，t，J＝4.5Hz，-NCH2)，3.79(3H，s，-OCH3)2.77(2H，t，J＝4.5Hz).Ms：m/z(5)：377(M+)，270(100)，199，107，66
实施例34
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与糠醛反应得到下列化合物：
mp.217-219℃1HNMR(DMSO-d6)：9.18(1H，s，-OH)，8.23(1H，s，CH＝C)，8.05-6.64(10H，m，-ArH)，3.86(2H，t，J＝4.5Hz，-NCH2)，3.80(3H，s，-OCH3)，2.77(2H，t，J＝4.5Hz).Ms：m/z(％)：361(M+)，254(100)，241，183，84
实施例35
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与胡椒醛反应得到下列化合物：mp.209-212℃1HNMR(DMSO-d6)：9.18(1H，s，-OH)，7.56(1H，s，CH＝C)，7.29-6.62(10H，m，-ArH)，6.12(2H，s，-O-CH2-O)，3.83(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，3.64(3H，s，-OCH3)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz).
实施例36
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与4-异丙基苯甲醛反应得到下列化合物：
mp.217-220℃1HNMR(DMSO-d6)：9.18(1H，s，-OH)，7.64(1H，s，CH＝C)，7.62-6.63(11H，m，-ArH)，1.84(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2)，3.63(3H，s，-OCH3)，2.98-2.93(1H，m)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，1.23(6H，d，J＝6.9Hz，2*CH3).
实施例37
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与3，5-二甲氧基苯甲醛反应得到下列化合物：
1HNMR (CDCl3)：7.77(1H，s，CH＝C)，7.34-6.52(10H，m，-ArH)，3.93(2H，t，J＝7.2Hz，-N-CH2)，3.82(6H，s，2*OCH3)，3.65(3H，s，-OCH3)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz，).
实施例38
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与4-甲氧基苯甲醛反应得到下列化合物：mp.210-216℃1HNMR (DMSO-d6)：9.14(1H，s，-OH)，7.61(1H，s，CH＝C)，7.7-6.63(11H，m，-ArH)，3.86-3.83(5H，s)，3.64(3H，s，-OCH3)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)实施例39
用实施例31类似的方法以化合物40为原料与3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛反应得到下列化合物： 1HNMR(CDCl3)：7.82(s，1H，CH＝)，7.54-6.69(m，9H，ArH)，5.57(s，1H，-OH)，3.95(t，2H，J＝7.5HZ，-CH2)，3.85(s，3H，-OCH3)，2.92(t，2H，J＝7.5HZ)，1.48(s，18H，6*CH3).
]实验例1化合物22对腹腔注射MPTP致小鼠运动失调模型的影响
药品及试剂：化合物22用CMC-Na混悬，左旋多巴为中国广西东兰制药厂产品，配制与化合物22相同，MPTP军事医学科学院六所赠。
动物：7～8周龄C57/BL雄性小鼠，称重并随机分组。
测定：实验设正常对照，模型组(腹腔注射MPTP50mg/kg，2次，间隔16小时)，化合物22大、中、小剂量组，L-dopa组，每组动物9-11只，化合物22剂量分别为150mg/kg、75和37.5mg/kg。L-dopa 75mg/kg所有各组小鼠于每次注射MPTP前及注射后第1至第6日每日口服药物，口服药物前均进行爬杆行为能力的测试，每只小鼠允许爬杆二次，积分并计算平均分，于末次注射后第七日测定行为能力后称重，断椎法处死所有动物，取全脑，迅速于冰上分离皮层及纹状体部位进行有关生化指标的测定。参见图1，化合物31对腹腔注射7天内MPTP导致小鼠运动失调模型的影响。小鼠腹腔注射MPTP(50mg/kg共二次，间隔16小时)后数日，小鼠协调运动能力下降，而化合物150、75、37.5mg/kg于每次注射MPTP前40分钟口服给药及末次注射后每日一次连续6次给药，能不同程度地促进失调运动能力的恢复，其效果与L-dopa(75mg/kg)相当。实验例2化合物22对槟榔碱致小鼠震颤模型的影响
药品及试剂：槟榔碱溴化盐生理盐水溶解，化合物22和左旋多巴用CMC-Na混悬。
动物：体重18-22克的雄性昆明种小鼠
方法：动物随机分五组，每组动物11-15只，序贯法求ED50，小鼠口服生理盐水或待测药物(给药体积均为0.1ml/10g)60分钟后，尾静脉注射准确量的槟榔碱溶液(体积均为0.1ml/10g)，相邻浓度之比定为0.75，根据2分钟内有无出现肌肉震颤、竖尾、全身抖动、流涎现象，确定该组下一只小鼠静注槟榔碱的浓度，并同时记录静脉注射槟榔碱引起小鼠震颤的潜伏期和震颤持续时间，经计算静注槟榔碱导致震颤的值及其95％的可信限。参见图2，其中表示本发明化合物L-dopa和槟榔碱对照的结果。该化合物对槟榔碱引起的小鼠震颤的保护作用见表1：
表1化合物对槟榔碱所致的小鼠震颤半数有效量(ED50)的影响
组别 ED50(μg/kg)95％
(mg/kg) 可信限
槟榔碱 564.84±63.57
化合物150+槟榔碱 753.04±84.85*
化合物75+槟榔碱 592.58±50.26*
化合物37.5+槟榔碱 530.25±104.59
L-dopa 75+槟榔碱 523.17±62.07*与槟榔碱对照相比P＜0.05实验例3化合物15对氧化震颤素致小鼠震颤模型的影响]
药品及试剂：氧化震颤素Sigma产品，生理盐水溶解，化合物22和左旋多巴用CMC-Na混悬。
动物：体重18-22克的雄性昆明种小鼠方法：随机分五组，每组动物11-15只，序贯法求ED50，小鼠口服生理盐水或待测药物，给药体积均为0.1ml/10g，60分钟后，静脉注射准确量的氧化震颤素溶液，体积均0.1ml/10g，各组起始剂量均为50μg/kg，相邻浓度之比定为0.68，记录3分钟内有无出现肌肉震颤、竖尾、全身抖动、流涎现象，同记录静注氧化震颤素后小鼠震颤的潜伏期及震颤持续时间，计算ED50值。结果见图3。参见表2，它显示化合物对氧化震颤素所致的小鼠震颤半数有效量(ED50)的影响。
表2化合物15对氧化震颤素所致的小鼠震颤半数有效量(ED50)的影响
组别 ED50(μg/kg)
(μg/kg) 95％可信限0+氧化震颤素 51.0±6.6
化合物150+氧化震颤素 73.5±10.4*
化合物75+氧化震颤素 93.0±7.2*
化合物37.5+氧化震颤素 51.0±6.6
L-dopa 75+氧化震颤素 52.5±7.1
*与氧化震颤素对照相比P＜0.05。
参见图4，可见本发明化合物15与L-dopa和氧化震颤素的比较结果。
参见图1-4，本发明化合物150、75mg/kg提前60分钟给药，使小鼠静脉注射槟榔碱和氧化震颤素的致颤ED50值明显升高，缩短槟榔碱和氧化震颤素所诱发震颤的持续时间，并能延长氧化震颤素诱发震颤发作的潜伏期，本发明化合物效果优于阳性对照药L-dopa(75mg/kg).实验例4化合物20对帕金森氏病模型小鼠脑内递质多巴胺含量、脂质过氧化损
伤的影响
1脑内多巴胺及其代谢产物含量测定：
方法：高效液相-电化学检测法。
动物来源，造模方法及分组给药方法同实验例1所述，所用动物为C57/BL雄性小黑鼠，化合物20给药剂量为150mg/kg、75mg/kg，左旋多巴给药剂量为75mg/kg，于末次注射MPTP后第七日断头处死各组动物，在冰浴下操作取出全脑除去小脑，分离脑皮层、纹状体，加入预冷的10倍体积(w/v)的0.1moL.L-1高氯酸(含DHBA 1.5ng/20μl)，超声30秒匀浆(4℃)，1,5000rpm离心10min，-70℃保存，HPLC测定前4℃放置，测定时取上清20μl进样，碳18反相色谱柱(250×4.6mm)，测定DA、DOPAC、HVA的含量。
结果计算：内标法，内标物为DHBA
2 MDA测定：
TBA显色法。脑组织纹状体或皮层的超声匀浆液离心后，在取上清液20μl测定递质含量的同时，余下的上清液定量后加0.67％TBA沸水浴加热15min后，流水冷却至室温，于半自动生化记录仪上读取波长532nm处的OD值，以TEP为标准品，相同条件下制作标准曲线，根据标准曲线计算所测样品中MDA的含量，以nmoL/100mg湿脑组织重表示。结果见表3。本发明化合物和L-Dopa对小鼠腹腔注射MPTP引起的小鼠脑纹状体中多巴胺及其代谢产物(pg/mg脑组织)含量降低的改善作用(高效液相法)见表3
表3
3，4二羟苯乙酸高香草酸组别(mg/kg) 动物数多巴胺(DA)
(DOPAC) (HVA)
6536.7 2077.9 937.1正常对照 10
±413.4 ±289.3 ±190.0
4031.5 1133.5 490.2MPTP(50) 9
±1052.0*** ±148.8*** ±40.9***
4816.2 1356.4 736.3化合物20 150+MPTP 8
±417.3△ ±198.6△ ±94.9△
4666.4 1409.5 527.5化合物20 75+MPTP 10
±792.5 ±165.2△ +238.9
6751.1 1677.2 732.1L-dopa(150)+MPTP 9
±1247.4△△△ ±454.6△ ±275.9△△ △P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001与MPTP对照组相比
本发明化合物150、75mg/kg提前给药对MPTP所致小鼠脑纹状体中多巴胺及其代谢产物的降低有比较明显提高作用。实验例5
昆明种小鼠40只，体重18-22g，随机分成4组，每组10只，分别口服本发明的化合物23，37.5，75，150mg/kg或等容量0.5％CMC-Na。药后2h、8h和24h，分别将4组小鼠平行放入自主活动箱的四个箱中，记录10min内的活动次数。与0.5％CMC-Na对照组比较，本发明的化合物各剂量组对10min内的小鼠自主活动在各时间点均无显著影响。结果见表4，在不同的时间点，各组之间均无显著性差异，P＞0.05，表明本发明的化合物不影响小鼠的自主活动。
表4本发明的化合物23对小鼠自主活动的影响(n＝10，x±s)
组别 2h 8h 24h
正常对照 281.2±39.8 197.6±52.6 232.4±43.2
化合物150mg/kg 335.7±74.2 216.3±82.0 245.4±45.6
75mg/kg 289.6±44.2 212.2±42.7 249.3±36.7
37.5mg/kg 306.1±87.5 261.9±92.6 257.7±45.7实验例6
采用小鼠跳台法。昆明种小鼠60只，体重18-22g，随机分成6组。训练前1h，给药组分别口服本发明的化合物30，37.5，75，150mg/kg或阳性对照药脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均给予等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均口服环己酰亚胺120mg/kg，正常对照组口服等容量DW。将小鼠置跳台仪中适应3min后，通以36V交流电，小鼠受电击跳上安全岛以躲避电击。每鼠训练一次，5min。24h后重复训练一次，与环己酰亚胺模型对照组比较，本发明的化合物各剂量组均能显著减少5min内受电击的次数，延长第一次跳下安全岛的潜伏期，并能缩短受电击的时间。与阳性对照药脑复康600mg/kg组比较，本发明的化合物150mg/kg能显著延长潜伏期并缩短受电击的时间。结果见表5，表明化合物本发明的化合物对环己酰亚胺引起的小鼠记忆巩固障碍有明显的改善作用。
表5跳台法观察本发明化合物30对环己酰亚胺引起小鼠记忆巩固障
碍的影响(n＝10，x±s)
组别 错误次数 潜伏期(s) 受电击时间(s)
正常对照 1.5±0.5* 276.3±31.8** 4.2±4.7**
模型对照 3.4±2.1 71.6±67.4 15.7±8.2
化合物150mg/kg 0.7±0.5** 218±75.2**# 2.4±2.5**##
75mg/kg 1.1±0.9** 204.5±75.0** 3.8±5**
37.5mg/kg 1.1±0.6** 201.9±97.6** 5.4±5.5**脑复康600mg/kg 1.1±0.7** 106.4±107.8* 8.1±4.0*与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.与脑复康600mg/kg组比较，#P＜0.05，##P＜0.01.实验例7
采用水迷宫法。昆明种小鼠78只，体重18-22g，随机分成6组，训练前1h，给药组分别口服本发明的化合物10，37.5，75，150mg/kg或脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均口服等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均腹腔注射戊巴比妥钠20mg/kg，正常对照组腹腔注射等容量DW。每只动物每天训练一次，2min/次，连续训练3天。每天训练前均按上述方法给药。记录每只动物的进入盲端的次数(错误次数)以及游泳时间，2min内未游出者按120秒计。试验第2天，模型对照组小鼠出现了明显的空间识别障碍，给本发明的化合物各剂量组小鼠错误次数显著减少，但未见游泳时间显著缩短，脑复康600mg/kg无改善作用；试验第3天，给本发明的化合物各剂量组小鼠错误次数显著减少，本发明的化合物75mg/kg和150mg/kg能显著缩短游泳时间，游出百分率明显提高。脑复康600mg/kg仅在减少错误次数方面有效，对其他指标的作用不明显。结果见表6，表明化合物本发明的化合物能明显改善戊巴比妥钠引起的小鼠空间辨别障碍。
表6水迷宫法观察本发明的化合物10戊巴比妥钠引起小鼠空间辨别障
碍的影响(n＝13，x±s)
组别 错误次数 游泳时间(s) 游出百分率(％)
正常对照 6.6±2.8* 73.7±41.8 70.0
模型对照 10.8±4.6 89.7±28.6 69.2d2 化合物37.5mg/kg 7.6±2.4* 77.1±31.4 76.9
化合物75mg/kg 7.0±4.8* 76.1±43.8 69.2
化合物150mg/kg 6.5±5.7* 62.2±37.0 84.6
脑复康600mg/kg 7.8±4.5 73.2±40.3 76.9
正常对照 5.6±3.6** 69.5±45.9* 61.5
模型对照 11.5±4.0 107.5±22.6 30.8d3 化合物37.5mg/kg 8.3±3.4* 98.5±36.0 46.2
化合物75mg/kg 7.2±4.7* 66.2±46.8** 69.2
化合物150mg/kg 5.5±3.4** 64.9±46.4** 69.2
脑复康600mg/kg 7.4±4.4* 80.2±46.5 46.2
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。实验例8
采用避暗法。昆明种小鼠72只，体重18-22g，随机分成6组，每组12只。试验第1天，训练前1h，给药组分别口服本发明的化合物22，37.5，75，150mg/kg或脑复康600mg/kg；模型对照组和正常对照组均口服等容量0.5％CMC-Na。训练前30min给药组和模型对照组均口服40％ 醇0.1ml/10g体重，正常对照组口服等容量DW。将小鼠放于明室背向暗室入口，并立即启动记录，当动物进入暗室遭电击后取出动物。24h后，按上述过程给药，重复训练，与正常对照组比较，小鼠口服40％的乙醇后，出现明显的记忆再现障碍，错误次数增多，潜伏期缩短。小鼠口服本发明的化合物150mg/kg和75mg/kg能显著减少24h后3min内受电击的次数，本发明的化合物150mg/kg并能显著延长第一次受到电击的潜伏期，本发明的化合物37.5mg/kg作同不明显。脑复康600mg/kg亦有明显作用。结果见表7，表明化合物本发明的化合物能明显改善乙醇引起的小鼠记忆再现障碍。
表7避暗法观察本发明的化合物对乙醇引起小鼠记忆再现障
碍的影响(n＝2，x±s)
组别 错误次数 潜伏期(s)
正常对照 1.0±0.9** 115.1±63.5**
模型对照 7.7±7.1 48.1±47.3
化合物37.5mg/kg 3.6±2.3 61.1±63.2
75mg/kg 2.0±2.2* 77.8±77.3
150mg/kg 1.2±0.9** 104.9±52.1*
脑复康600mg/kg 1.7±1.7** 102.2±75.8*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。实验例9
采用Morris水迷宫法。昆明种小鼠60，体重18-22g，随机分成正常对照组、模型组、本发明的化合物27，150mg/kg组、75mg/kg组、37.5mg/kg组和脑复康600mg/kg组。训练前1h，本发明的化合物和脑复康组口服各剂量化合物，正常对照组和模型组口服等容量0.5％CMC-Na溶液。训练前30min，模型组、本发明的化合物组和脑复康组腹腔注射东莨菪碱2.5mg/kg，正常对照组腹腔注射等容量DW。训练时将安全岛置第一象限中，动物从其他三象限入水，每天各训练一次，连续5天。记录动物从下水90秒内找到平台的潜伏期以及运动轨迹，并让动物在平台停留5秒。90秒内找不到平台的，主试将其放于平台并停留5秒。试验第6天，撤去安全岛，小鼠从第三象限入水，记录90秒内的运动轨迹。水迷宫直径120cm，水高40cm，为奶粉的混悬液，水温23-25℃，安全岛置于液面下1cm处。与模型对照组小鼠比较，从试验第3天起，本发明的化合物各剂量组，能逐渐显著缩短小鼠搜索潜伏期和总搜索距离；小鼠逐渐较多地采取直线式和趋向式策略搜索安全岛，而模型对照组小鼠则较多地采用环绕式和随机式。试验第6天，撤安全岛后，各组小鼠总搜索距离无显著性差异，但本发明的化合物150mg/kg组在目的象限中的累积搜索时间和累积搜索距离显著延长，目的象限中累积搜索时间在总搜索时间中的百分数(有效搜索时间百分数)以及目的象限中累积搜索距离在总搜索距离中的百分数(有效搜索距离百分数)均明显增加，本发明的化合物各剂量组小鼠通过原安全岛位置的次数明显增加。结果见图6～9，表明本发明的化合物能明显改善东莨菪碱引起的小鼠空间学习功能障碍。
Claims (18)
1.通式(I)化合物或其异构体其特征在于：其A、B环可为苯环，或含有一个杂原子的芳杂环；当A、B为苯环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的2、3、4、5一位，当A、B为杂环时R1，R2，R3，R4可同时或分别位于A、B环的任何位置；R1，R2，R3，R7可同时或分别为氢C1-C7直链或支链烷基、烷氧基、硝基、羟基、酰氧基、三卤甲基、卤素；R4的定义除同R1，R2，R3，R7外，当B环为苯环时，R4位于B环的2位时可同R5通过共价键直接相连；R5，可为氢、C1-7直链或支链烷基或通过共价键直接与R4相连；R6，可为氢、C1-7直链或支链烷基，羧基、酯基(R6＝-CO2R8，R8可为C1-7直链或支链烷基)，n＝1-4的整数。
2、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(Ia)其中A、B环同时为苯环；R1，R2，R3，R4，R7如权利要求1所定义；R5，R6皆为氢，n＝2。
3、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(Ib)
其中A环为含一个杂原子的芳杂环，B环为苯环，R1，R2，R3，R4，R7如权利要求1所定义；R5，R6皆为氢，n＝2。
4、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(Ic)
其中A环为苯环，B环为含有一个杂原子的杂环，R1，R2，R3，R4，R7如权利要求1所定义；R5，R6皆为氢，n＝2。
5、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(Id)
其中，A、B同时为杂环，R1，R2，R3，R4，R7如权利要求1所定义；R5，R6皆为氢，n＝2。
6、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(Ie)
其中A，B环同时为苯环，R1，R2，R3，R7如权利要求1所定义，R5，R6皆为氢，n＝1；R8为C1-8直链或支链烷基。
7、根据权利要求1的化合物或其异构体，其特征在于包括下式化合物(If)
其中A环为苯或杂环，B可以是苯或取代的苯R1，R2，R3，R7如权利要求1所定义，R4＝R5直接通过共价键相连，n＝2。
8、根据权利要求1-7任一权利要求所述的化合物或其异构体，其特征在于所述的化合物包括： 
9、制备权利要求1所述的化合物或其异构体的方法，其包括以下步骤：
用取代苯甲醛或含有一个杂原子的杂环甲醛同取代苯乙酸或含有一个杂原子的取代杂环乙酸，在酸酐存在下缩合得到2，3-二取代苯或杂环丙烯酸，再同取代苯胺缩合，如苯环或杂环上含有保护的取代基时，如乙酰氧基时，可经碱性水解，得到脱保护的目的物。
10、制备权利要求7所要求化合物或其异构体的方法包括以下步骤：
取代苯取代苯胺，再经三卤乙酰化后，经金属镍在酸性条件下合环得到-取代苯乙基取代氧化吲哚。然后，再经取代苯甲醛，或含有一个杂原子的杂环甲醛缩合，得到目的物。
11、一种预防和/或治疗帕金森氏病的药物组合物，其特征在于含有任一权利要求1-7所述的化合物或其异构体作为活性成份，以及药学上可接受的载体。
12、一种预防和/或治疗帕金森氏病的药物组合物，其特征在于含有如权利要求8所述的化合物或其异构体作为活性成份，以及药学上可接受的载体。
13、根据权利要求11或12的药物组合物，其特征在于所述药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂或注射形式使用。
14、如权利要求1-7任一化合物或其异构体在制备预防和/或治疗帕金森氏病药物中的应用。
15、如权利要求8所述的化合物或其异构体在制备预防和/或治疗帕金森氏病药物中的应用。
16、如权利要求1-7任一化合物或其异构体在制备在改善学习记忆障碍的药物或用于记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer′s disease，AD)的治疗用药中的应用。
17、如权利要求8化合物或其异构体在制备在改善学习记忆障碍的药物或用于记忆能力减退及阿尔采默病(Alzheimer′s disease，AD)的治疗用药中的应用。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于人的剂量范围为75-300mg，相当于4.5～18mg/kg/日。
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