CN109528699A - 芬乐胺在制备神经保护药物中的应用 - Google Patents

Abstract

芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，属于神经保护药物的技术领域，芬乐胺在治疗或预防脑神经损伤药物中的应用，将芬乐胺加入药学上可接受的辅料制成临床可用的药物剂型。具体为芬乐胺在制备治疗或预防脑出血所致神经损伤药物中的应用，或芬乐胺在制备治疗或预防脑缺血再灌注所致神经损伤药物中的应用。试验证实，芬乐胺具有神经保护作用，并且可以有效治疗或者预防脑缺血再灌注所致神经损伤，脑出血所致神经损伤，格林巴利等各种神经损伤。

Description

芬乐胺在制备神经保护药物中的应用

技术领域

本发明属于神经保护药物的技术领域，涉及一种芬乐胺的新用途，具体的涉及芬乐胺在制备神经保护药物中的应用。

背景技术

芬乐胺(化学名：反式-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-羟苯乙基)丙烯酰胺)分子结构式如下：

芬乐胺是番荔枝酰胺的衍生物，其化合物结构已在中国专利CN1445211(公开号)中公开，该专利记载了中国医学科学院药物研究所发明的“新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”。

脑神经损伤包括脑外伤、脑血管硬化(脑溢血、脑血栓)后遗症、脑炎与脑膜炎后遗症、脱髓鞘疾病等脑血管病后遗症。目前芬乐胺被用于治疗脑退行性疾病，如帕金森综合征和阿尔茨海默氏病，对于在缺血和脑出血方面的未见报道。

发明内容

本发明提供芬乐胺在制备治疗或者预防神经损伤药物中的应用，特别是制备治疗或者预防脑神经损伤药物中的应用。

本发明的另一种方案是提供芬乐胺在制备治疗或者预防脑出血所致神经损伤药物中的应用。

本发明的另一种方案是提供芬乐胺在制备治疗或者预防脑缺血再灌注所致神经损伤药物中的应用。

本发明为实现其目的采用的技术方案是：

芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，芬乐胺在治疗或预防脑神经损伤的药物中的应用，将芬乐胺加入药学上可接受的辅料制成临床可用的药物剂型。

芬乐胺在制备治疗或预防脑出血所致神经损伤药物中的应用，或芬乐胺在制备治疗或预防脑缺血再灌注所致神经损伤药物中的应用，或者在制备治疗或预防格林-巴利综合征药物中的应用。

药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质、抗氧剂中的一种或任意组合。

填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或任意组合；崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或任意组合；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或任意组合；助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或任意组合；粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或任意组合；甜味剂选自糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸中的一种或任意组合；矫味剂选自甜味剂和/或各种香精；防腐剂选自尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油中的一种或任意组合；基质包括选自PEG6000、PEG4000、虫蜡中的一种或任意组合。以上列举的辅料仅为举例说明，并不对本发明技术方案的范围构成任何限制。

药物剂型为片剂，或胶囊，或颗粒剂，或干混悬剂，或滴丸，或分散体，或注射剂。

所述神经损伤为脑缺血再灌注所致神经损伤，脑出血所致神经损伤或者格林-巴利综合征。

本发明的有益效果：

试验证实，芬乐胺具有神经保护作用，并且可以有效治疗或者预防脑缺血再灌注所致神经损伤，脑出血所致神经损伤，格林-巴利综合征等各种神经损伤。

具体实施方式

为了证实本发明技术方案的技术效果，按照具体实施方式中的制备例，制成各种药物。并进行药效学实验，即具体实施方式中的实验例，但这些实施方式也不对本发明技术方案的范围构成任何限制。

一、具体实施例

实施例1芬乐胺片剂的制备

称取分别粉碎过200目筛的芬乐胺150g，玉米淀粉20g，乳糖325g，硬脂酸镁5g，将芬乐胺、玉米淀粉、乳糖充分混匀，用50ml纯净水作为粘合剂，制成软材，用18目筛制粒后，于60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，按照0.5g/片，压片即得，共制成981片成品。

实施例2芬乐胺胶囊剂的制备

称取分别粉碎过200目筛的芬乐胺75g，玉米淀粉212g，糊精10g，硬脂酸镁3g，将芬乐胺、玉米淀粉充分混匀，用60℃的纯净水25ml，将糊精溶为糊状作为粘合剂，制成软材，用20目筛制粒后，于65℃干燥，干颗粒过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，按照每粒胶囊0.3g装入1号胶囊即得，共制成961粒成品。

实施例3芬乐胺颗粒剂的制备

称取分别粉碎过200目筛的芬乐胺150g，蔗糖粉7339g，食用香精1g，可溶淀粉10g，将芬乐胺、蔗糖粉、食用香精充分混匀，用100℃纯净水100ml，将可溶淀粉冲调成淀粉浆作为粘合剂，制成软材，用20目筛制粒后，于60℃干燥，干颗粒过18目筛整粒，按照7.5g/袋，装袋即可，共制成成品973袋成品。

实施例4芬乐胺合剂的制备

称取芬乐胺150g，三氯蔗糖100g，苯甲酸钠0.5g，羟丙基甲基纤维素钠5g，食用香精1g，将苯甲酸钠用10ml乙醇溶解备用，羟丙基甲基纤维素钠用100ml纯水溶解备用，将苯甲酸钠乙醇溶液，羟丙基甲基纤维素钠溶液，芬乐胺，三氯蔗糖、食用香精共同加入8000ml纯水中，搅拌至所有原辅料溶解，定容至10000ml，充分搅拌均匀，按照10ml/支灌封至聚乙烯瓶中，共得991支成品。

实施例5芬乐胺分散体的制备

称取500g芬乐胺与1500g熔融的PEG6000充分搅拌混匀，放置室温后，移至-20℃的冰箱中过夜，在低温下粉碎即得芬乐胺固体分散体。

二、试验

实验例1芬乐胺对脑缺血及脑缺血再灌注所致脑神经损伤的保护作用

1.仪器与材料

SJ42型多道生理记录仪(上海医用电子仪器厂)；

SXP—1B型手术显微镜(上海医用光学仪器厂)；

受试药物，按照实施例1的方法制备的样品；阳性药：尼莫地平片(亚宝药业，20mg/片，批号1408015)；均将片剂压碎，用乙醇提取过滤，挥干后，加纯净水配成水溶液待用；

Wistar大鼠(250～350g，雄性)由河北医科大学实验动物中心提供，饲养于(25±2)℃净化通风动物房，自由进食及饮水。

2.方法与结果

2.1动物模型的建立

2.1.1永久性脑缺血模型

大鼠以12％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，侧卧位固定于手术台上，沿右外耳道与右眼外眦连线的中点垂直于连线切开皮肤约2cm，然后在手术显微镜下沿颞肌中线依次切断颞肌和咬肌，将这些肌肉向两侧分开，暴露颧骨弓，操作时注意保护面神经和腮腺。除去颧骨弓，并沿颅骨剪开筋膜，暴露出颞前窝。在颧骨和鳞状骨前联合的前下方约2mm处钻一直径2mm的颅窗，透过硬脑膜就可见一条较直且少分支的小血管，即为大鼠大脑中动脉(MCA)。用电凝电灼凝固嗅束内1mm至大脑下静脉之间的MCA。阻断MCA后，用小块肌肉组织轻敷于颅窗上，达到止血作用，术后回笼饲养。以上过程均在恒定室温进行。

2.1.2全脑缺血-再灌注模型

大鼠前用12％水台氯醛麻醉，在枕后暴露第一颈椎横突孔，用电凝电灼凝固双侧椎动脉，在颅骨上钻孔安置皮层脑电极，用牙托粉固定。然后在颈部作一切口分离双侧颈动脉，用1号丝线缝合伤口。术后24h、大鼠清醒时，用带硅胶管的无损伤动脉夹将双侧颈动脉夹闭，即造成4根动脉闭塞引起全脑缺血，1h后松开动脉夹。缺血期与再灌期时间均为1h。用生理记录仪记录缺血后脑电图消失时间和恢复再灌注后脑电图恢复时问和翻正反射恢复时间。凡缺血期内脑电图未消失或未出现严重抑制者一律剔除。

2.2对永久性脑缺血损伤的保护作用

2.2.1分组

取永久性脑缺血大鼠模型50只，随机分为5组，每组10只，分别为阴性对照组(1ml/Kg)，阳性药对照组(尼莫地平，2mg/kg)，受试药物组高、中、低剂量组(分别为8mg/Kg、4mg/Kg、2mg/Kg)。电凝MCA一小时后，尾静脉注射给药，给药体积均为1ml/Kg，不足部分加生理盐水补足。

2.2.2评价指标及结果

术后24h大鼠清醒时进行行为学评分：a、提鼠尾使其离开地而约33cm，观察前肢情况，正常大鼠两前肢对称地伸向地面，若左肩内旋，左前肢内收者，评为4分，否则为0分；b、将大鼠置平滑地板上分别推左(或右)肩向对侧移动，检查抵抗推动的阻力，正常大鼠双侧阻力明显且对称，若阻力下降，则视下降幅度评为1～3分；c、将大鼠两前肢置一金属网上，观察前肢的肌张力，正常大鼠两前肢张力明显且对称，若左前肢张力下降，则视下降程度的轻重评为0～3分。三者总和即为综合分。评分后断头取脑，用显微镜进一步确证右侧MCA灼烧情况和脑实质损害情况，进行切片和TTC染色，坏死区及大脑右半球称重，计算坏死百分率(坏死区占大脑右半球的百分比)，结果见表1。

表1受试药物对永久性脑缺血损伤大鼠的保护作用

注：*与对照组相比P<0.05。

可见受试药物在不同剂量组均表现出减少脑坏死去重量的作用，中高剂量组可以明显改善大鼠行为缺陷，表明受试药物对永久性脑缺血损伤具有保护作用。

2.3对缺血再灌注损伤的作用

2.3.1分组

取缺血再灌注损伤模型大鼠53只，随机分成5组，分别为阴性对照组(1ml/Kg)，阳性药对照组(尼莫地平，2mg/kg)，受试药物组高、中、低剂量组(分别为8mg/Kg、4mg/Kg、2mg/Kg)。于缺血期前l分钟经大鼠尾静脉注射给药，给药体积均为1ml/Kg，不足部分加生理盐水补足。

2.3.2评价指标及结果

评价指标为缺血期脑电图消火时间、再灌注后脑电图的恢复时间及翻正反射恢复时间。再灌注完毕后，立即断头取脑，称湿重，60℃烘干至恒重(前后两次称重的差值小丁1％)，即得干重，按脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％，计算各组的脑含水量，结果见表2。

表2受试药物对脑缺血-再灌注损伤的保护作用

注：*与对照组相比，P<0.05；#与阳性药组相比，P<0.05。

可见受试药物能够显著延长脑缺血再灌注大鼠缺血后脑电图消失时间，明显缩短脑电图恢复时间和翻正反射恢复时间，并明显改善脑水肿的情况。

实验例2芬乐胺对脑出血所致神经损伤的保护作用

1材料与方法

1.1实验动物

实验动物为清洁级C57BL/6小鼠，雄性，6～8周龄，16～20g，由河北医科大学实验动物中心提供。实验前，自由进食进水。

1.2主要药品与试剂

芬乐胺原料(自制，批号20150117)；DW-2000脑立体定位仪(成都泰盟公司)；IL-1β、TNF-α和Caspase-3ELISA试剂盒(美国eBioscience公司)，NeuN兔抗小鼠和Caspase-3兔抗小鼠单克隆抗体(美国Abcam公司)；羊抗兔IgG二抗、TUNEL试剂盒、ELISA试剂盒和Hoeschst染料(美国Invitrogen公司)；Neuronal Medium-basal培养基，高糖DMEM和FBS(美国Gibco公司)。

1.3小鼠脑皮质神经元原代培养

取18d胎龄的C57小鼠，显微镜下剥取胎鼠大脑前皮质，去除脑膜和血管。眼科剪剪碎至约1mm×1mm×1mm，0.125％胰蛋白酶37℃孵育10min，吹打15～20次，2500r/min离心10min。弃上清液，用完全培养基含10％胎牛血清、2μmol/L谷氨酰胺的DMEM高糖培养基重悬细胞沉淀，计数细胞至5×105个/ml，接种于多聚-L-赖氨酸(Poly-L-Lysine)包被的细胞培养板中。置于37℃、含5％CO2及饱和湿度的培养箱中培养，24h后换液至含2％B27、0.4×10-4

mol/L阿糖胞苷(Ara-C)和0.5mM谷氨酰胺NeuronalMedium-basal培养基，以后每隔72h半量换液，培养至8d。实验分组：(1)空白对照组为生理盐水组；(2)实验组为2个受试药物浓度组(48.5mg和4.85mg/L)，加入20μmol/L血红蛋白(Hb)至培养液中；(3)实验对照组为血红蛋白(Hb)，以20μmol/L血红蛋白(Hb)处理。

1.4小鼠脑出血(ICH)模型的制备

C57小鼠用10％水合氯醛(40mg/kg)腹腔麻醉注射，俯卧固定于小鼠大脑立体定位仪上，头皮酒精消毒，暴露顶骨，取尾动脉血50μl，用注射泵(5μl/min)注射至左脑纹状体(小鼠前囟右侧2.5mm，向前0.2mm，向腹侧3.5mm)；注射后针头停留8～10min，拔出针头用医用骨蜡封闭注射孔，缝合头皮切口。假手术组以同样的方法注射等量生理盐水。

1.5分组与给药实验

分组为假手术组、ICH模型组、10mg/kg和20mg/kg受试药物治疗组，各6只小鼠。各组做脑出血手术，于2h、12h、24h、48h、72h、96h、120h连续灌胃给予相应药物(芬乐胺用生理盐水溶解配制，假手术组和ICH模型组小鼠仅给予连续生理盐水灌胃处理)，每天1次。

1.6脑出血小鼠神经功能缺损评分(NDS)

将36只小鼠随机分为4组。各组术后连续给药后，并于给药后的1d、3d、5d、7d对各处理组小鼠作神经功能缺损程度评分，神经功能评分在2级以上的小鼠视为ICH模型成功，纳入实验研究对象，剔除评分在0级或4级以上的模型小鼠，剔除后每组保留6只进行实验。主要包括行走测试、提尾反射、平衡测试、感觉测试、反射缺失和反常运动。最大得分为18分，轻型伤：1～6分；中型伤：7～12分；重型伤：13～18分。

1.7炎症因子表达测定

另取24只小鼠随机分为4组参照“1.4-1.5”项下造模和给药，ELISA法测定ICH血肿周围组织中TNF-α、IL-1β和Caspase-3的含量，取假手术组、ICH模型组、受试药物不同剂量治疗组小鼠，在ICH第1、3、5、7天取脑血肿灶周组织0.5g，加入预冷的PBS，使制成质量浓度为10％的脑组织匀浆，4℃，4000r/min，离心15min，置-70℃低温冰箱保存备用。ELISA检测组织匀浆液中的TNF-α、IL-1β和Caspase-3的表达变化情况。

1.8统计分析

采用GraphPadPrism5软件对所有数据进行统计分析，数据均采用χ±s表示，计量资料之间的两两比较应用了均数t检验，P＜0.05为有显著差异。

2结果

2.1神经元损伤的存活率

前期试验证实，受试药物对于神经元的生长无明显影响，神经原代培养试验考察了受试药物对Hb诱导神经元损伤具有保护作用，在光镜下观察，TUNEL和Caspase-3凋亡实验以平均数计，结果见表3。

表3受试药物对于神经损伤的保护作用(200倍，N＝3)

组别	TUNEL染色阳性细胞数	Caspase-3染色阳性细胞数
			对照组	1	1
模型组	17#	10#
			受试药物组(4.85mg/L)	8*	6*
受试药物组(48.5mg/L)	6*	5*

注：#与对照组比较，P<0.05；*与模型组比较，P<0.05。

由上表可见，对于Hb诱导原代神经元细胞损伤，受试药物能显著提高原代神经元细胞活力，具有明显的神经保护作用。

2.2对脑出血小鼠神经功能缺损评分的影响

神经功能缺损程度评分(NDS)是评估小鼠脑出血后神经损伤程度的重要参考指标，该试验结果显示对照组NDS显著低于模型组，证明造模成功。受试药物两个剂量组在第3天、第5天、第7天NDS评分均显著低于模型组，结果见表4

表4受试药物对于脑出血小鼠神经功能缺损评分的影响

组别	N	第1天NDS	第3天NDS	第5天NDS	第7天NDS
						对照组	6	1.9±0.5	1.8±0.7	1.8±0.4	1.8±0.5
模型组	6	14.1±1.4#	11.5±1.2#	9.2±0.9#	8.3±0.6#
						受试药物组(10mg/Kg)	6	13.7±1.6*	8.5±1.1*	6.5±0.8*	4.2±0.4*
受试药物组(20mg/Kg)	6	12.9±1.1*	6.8±0.9*	5.1±0.6*	3.9±0.5*

注：#与对照组比较，P<0.05；*与模型组比较，P<0.05。

由以上结果可以看出，受试药物可以改善脑出血小鼠神经功能，并具有一定持续性。

2.3对炎症因子表达的影响

各组小鼠ICH后血肿周围组织的TNF-α、IL-1β和Caspase-3的含量参见表5。

表5受试药物对于小鼠ICH后炎症因子表达的影响

注：#与对照组比较，P<0.05；*与模型组比较，P<0.05。

由以上结果可以看出，受试药物具有显著的减少ICH后炎症因子表达，减轻局部炎症反应，有效保护出血后神经损伤。

实验例3芬乐胺对于格林巴利综合征的治疗作用

格林-巴利综合征(GBS)又称急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，是以周围神经和神经根的脱髓鞘及小血管周围淋巴细胞及巨噬细胞的炎性反应为病理特点的自身免疫疾病。实验性自身免疫性神经炎临床表现、发病机制上与人类GBS相似，是公认的研究GBS的理想动物模型。本实验通过制作大鼠实验性自身免疫性神经炎模型，观察本发明中药组合物颗粒剂对大鼠实验性自身免疫性神经炎的作用。

1.材料与方法

1.1动物及分组：Lewis大鼠，雄，200-220g，36只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。大鼠随机分为：正常对照组、模型组、治疗组(按照实施例1的方法制备的片剂，剂量：按照20mg/kg，治疗组)，每组12只。模型组和正常对照组大鼠给予等量蒸馏水。

1.2造模及给药：大鼠双后肢足底注射200μl抗原乳剂(含200μg周围神经髓鞘抗原P0180-199多肽、1.5mgH37Ra结核杆菌、100μl 0.1mol/L磷酸盐缓冲液和100μl完全弗氏佐剂，用针式匀浆器混匀成油包水乳剂)。造模当天开始对各组动物进行灌胃给药，连续15天。

1.3体征评分：0级：无异常；1级：尾部张力降低；2级：尾瘫，翻正反射部分缺失；3级：翻正反射缺失；4级：步态失调、姿态异常；5级：后肢轻瘫；6级：中度瘫痪；7级：后肢严重瘫痪；8级：四肢瘫痪；9级：濒死；10级：死亡。

1.4HE染色:处死大鼠，立即分离坐骨神经，进行HE染色，计算5个视野中的平均炎性细胞数目。

1.5流式细胞仪检测INF-γ、Th17：处死大鼠，取腹股沟淋巴结，制备淋巴结单个核细胞悬液，流式细胞仪检测INF-γ、Th17水平。

1.6ELISA检测抗体:处死大鼠，留取心脏血，离心取血清，将P0180-199多肽溶于包被液，加入含10％胎牛血清的封闭液孵育，加入生物素标记的兔抗大鼠IgG抗体，后加入辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素，终止反应后，酶标仪测定，结果以光密度值表示。

1.7统计方法：所有数据用均数±标准差表示。采用SPSS统计软件包，进行T检验。

2结果

2.1体征评分的变化：与模型组比较，治疗组最初发病时间明显延长(P<0.01)；治疗组高峰期评分明显降低(P<0.01)，见表6。

表6各组体征评分的比较

与模型组比较：^△△P<0.01。

2.2INF-γ、Th17水平的变化：与正常对照组比较，模型组INF-γ、Th17水平明显升高(P<0.01)，与模型组比较，治疗组INF-γ、Th17水平显著下降(P<0.01)。

表7各组INF-γ、Th17水平的比较

组别	INF-γ	Th17
			正常对照组	4.7±1.2	7.1±1.3
模型组	21.3±4.1**	19.8±3.2**
			治疗组	7.9±2.1<sup>△△</sup>	8.6±1.9<sup>△△</sup>

注：与正常对照组比较：**P<0.01；与模型组比较：△△P<0.01。

2.3 P0180-199抗体的变化：与正常对照组比较，模型组OD值明显升高(P<0.01)，与模型组比较，治疗组OD值显著下降(P<0.01)。

表8各组OD值的比较

组别	OD值
		正常对照组	0.10±0.03
模型组	1.17±0.21**
		治疗组	0.31±0.06<sup>△△</sup>

注：与正常对照组比较：**P<0.01；与模型组比较：△△P<0.01。

3结论

芬乐胺能够减轻实验性自身免疫性神经炎临床症状，减少INF-γ、Th17以及抗P0180-199抗体的产生，表明芬乐胺具有治疗格林巴利综合征的作用。

Claims (6)

1.芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，芬乐胺在治疗或预防神经损伤的药物中的应用，将芬乐胺加入药学上可接受的辅料制成临床可用的药物剂型。

2.根据权利要求1所述的芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，芬乐胺在制备治疗或预防脑出血所致神经损伤药物中的应用，或芬乐胺在制备治疗或预防脑缺血再灌注所致神经损伤药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质、抗氧剂中的一种或任意组合。

4.根据权利要求3所述的芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或任意组合；崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或任意组合；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或任意组合；助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或任意组合；粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或任意组合；甜味剂选自糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸中的一种或任意组合；矫味剂选自甜味剂和/或香精；防腐剂选自尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油中的一种或任意组合；基质包括选自PEG6000、PEG4000、虫蜡中的一种或任意组合。

5.根据权利要求1所述的芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，药物剂型为片剂，或胶囊，或颗粒剂，或干混悬剂，或滴丸，或分散体，或注射剂。

6.根据权利要求1所述的芬乐胺在制备神经保护药物中的应用，其特征在于，所述神经损伤为脑缺血再灌注所致神经损伤，脑出血所致神经损伤或者格林-巴利综合征。