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CN108143733B - 一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种麻醉镇痛药物组合物，包含可作为镇静催眠药的包含瑞马唑仑及其衍生物与麻醉镇痛剂的复方药物组合物。

Description

一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及可作为镇静催眠药的包含瑞马唑仑及其衍生物(式I所示化合物)与麻醉镇痛剂的复方药物组合物，特别涉及一种包含瑞马唑仑及其衍生物与麻醉镇痛剂剂的冻干粉针制剂。
背景技术
式(I)所示化合物苯并二氮杂
Figure BDA0001509670120000011
如下：
Figure BDA0001509670120000012
R为H、CH3、乙基、异丙基。
式(I)化合物是一种新型的苯二氮卓类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。目前，国内镇静催眠药市场以咪达唑仑占主导地位，研究资料表明，与同类药物咪达唑仑相比,式(I)起效更快，镇静效应持续时间更短，而对呼吸及心血管系统无过度的抑制作用，因此在短时间诊断和手术应用上有明显优势。另外，式(I)代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。
CN101501019B中报道，式(I)所示化合物(R为甲基)的碱基在5℃下储存时稳定，但是观察到在40℃/75％相对湿度(开放)下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此研究者又合成了(I)的苯磺酸盐，希望提高其化学稳定性，以便用于药物的制备。
EP2089378B1报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的乙磺酸盐的晶型及其制备方法。CN102964349A报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法。
CN103202815B中报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的盐的冻干制剂的制备方法，其描述了以甘露醇或甘氨酸为赋形剂。TW201400119A中报道了式(I)化合物(R为甲基)与甘露醇、甘氨酸的配方是不稳定的，式(I)化合物在短时间内显示强力的降解，产生下列杂质A，
Figure BDA0001509670120000021
R为H、CH3、乙基、异丙基。
芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等阿片类药物是一种新合成阿片μ受体激剂,具有起效快、作用时间短、易消除、无蓄积、不依赖肝肾功能、苏醒迅速、可控性强等特点，在手术中有利于保持患者心血管的功能的稳定性，对手术操作引起的疼痛以及交感神经产生兴奋而对神经中枢进行传导的反射弧有阻断作用。
临床上，式(I)所示化合物用作短效镇静剂，用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等，但患者用药后容易产生清晨失眠和白天焦虑等症状；高剂量的瑞马唑仑(式(I)所示化合物(R为甲基))可引起的吸抑制和药物蓄积等不良反应，有明显的低血压和锥体外系症状。
发明内容
发明人通过大量的研究发现，将式(I)化合物与芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、吗啡、纳布啡、氢吗啡酮、羟考酮、罗哌卡因等阿片类药物制成复方组合物制剂，可有效克服式(I)化合物所产生的不良反应，；同时可缩短麻醉镇痛药物的起效时间，增强和延长阿片类药物的麻醉镇痛效果，有效降低了患者的注射痛、呼吸抑制、便秘、恶心呕吐等不适感和不良反应，明显改善了患者用药的依从性。
该复方组合物能够有效消除患者对于手术过程中的疼痛，内脏牵拉所引起的恐惧不安和精神紧张，从而保护患者的身心健康，利于手术的顺利实施，提高患者的手术满意度。
该复方组合物在制备冻干粉针制剂时，明显地发现阿片类药物可以抑制式(I)所示化合物在制备复方组合物过程中杂质A的产生，同时式(I)化合物也提高了阿片类药物的稳定性。
因此，本发明的目的之一是提供了一种注射用短效苯并二氮杂
Figure BDA0001509670120000031
盐药物组合物，该组合物可可有效克服式(I)所示化合物的不良反应，同时增强阿片类药物的麻醉镇痛效果，有效消除患者对于手术过程中的疼痛，内脏牵拉所引起的恐惧不安和精神紧张。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法，我们首先尝试了冻干保护剂的筛选，以产品的外观和溶解时限为考察指标，对常用的冻干保护剂进行了筛选，其结果如下：
Figure BDA0001509670120000041
从以上试验结果可以看出，添加蔗糖、氯化钠、葡萄糖、聚维酮、D(+)-海藻糖的产品外观质量较差，萎缩松散、溶解时限较长，且产品的水分含量较高，不利于该产品的稳定，因此，不易选用作为冻干保护剂；右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、乳糖为基质的骨架牢固、振动不易破碎、外形饱满、骨架表面光滑细腻，溶解也较好，产品的含水量也较低，有利于产品的稳定，可选为该组合复方的冻干保护剂。
因此，该组合物采用右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、乳糖为冻干保护剂，明显提高了产品的稳定性，同时有效抑制了式(I)所示化合物在制备复方组合物中杂质A的产生，较低的含水量也增强了活性成分阿片类镇痛剂的稳定性。且本发明提供的制备方法工艺周期短，仅需1-2天，辅料用量少，工艺成本低，取得了满意的效果。
一种注射用麻醉镇痛药物组合物及其制备方法，该组合物含有式(I)的盐、麻醉镇痛剂、冻干保护剂和pH调节剂。所述式(I)所述化合物和阿片类镇痛剂的盐为芳香族硫酸根盐及磺酸根盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、丙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐及其任一组合；优选盐酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。
上述溶于注射用水后配制成药液冻干而成，所述的药液中式(I)所述化合物、麻醉镇痛剂、冻干保护剂质量体积比含量分别为：
Figure BDA0001509670120000051
所述的冻干保护剂为右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、乳糖中至少一种或其组合；pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠等。
进一步，上述溶于注射用水后配制成药液冻干而成，所述的药液中式(I)所述化合物、麻醉镇痛剂、冻干保护剂质量体积比含量分别为：
Figure BDA0001509670120000052
所述的冻干保护剂为右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、乳糖中至少一种或其组合；pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠等。
本发明还提供了一种麻醉镇痛药物组合物的制备方法，包括：按照投料比，将冻干保护剂投入到注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.5～4.5，然后边搅拌边加入式(I)所示化合物的盐和麻醉镇痛剂的盐，搅拌至完全溶解，再定容，经过滤、冷冻干燥得到成品；所述的药液中式(I)所示化合物、麻醉镇痛剂、冻干保护剂的质量体积比含量分别为：
Figure BDA0001509670120000061
所述的过滤过程前，为进一步提高制剂质量，降低药物中杂质含量，过滤前按重量体积比为0.01～0.2％加入药用活性炭，搅拌吸附10～50分钟后，0.45μm滤膜脱碳过滤，在用0.22μm滤膜除菌过滤。
所述的冷冻干燥过程如下：
(1)预冻结段：过滤灌装后的溶液，放入冻干柜之后，启动冻干机，对前箱制冷，使制品温度在-30℃～-45℃，维持1～5小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，使前箱真空在10～50pa之间维持，缓慢升高油温，保证在升华干燥结束前，产品温度不得高于15℃。
(3)解析干燥阶段：对产品加热，使其温度在20℃～25℃维持5～18h。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
我们对该组合物的气雾剂、吸入剂也进行了研究。
气雾剂具有剂量小、分布均匀、起效快、作用好，使用方便等优点，吸入时可减少胃肠道副作用，外用则避免对创面的刺激性.并可定定阀门控制剂量，具有速效和定位作用，因此，我们对该组合物的气雾剂做了初步的制备研究。
其组分有式(I)所示化合物、阿片类麻醉镇痛药，表面活性剂为卵磷脂，分散剂为无水乙醇，抛射剂为四氟乙烷。
制备工艺主要为：①将式(I)所示化合物、阿片类麻醉镇痛药粉碎至5～7μm以下；②按照一定的配比分别称取式(I)所示化合物20～50g、阿片类麻醉镇痛药0.1～5g、卵磷脂4.6～5g、无水乙醇1kg；③先取2/3的无水乙醇，加入卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；④将上液加入式(I)所示化合物、阿片类麻醉镇痛药，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；⑤灌装扎阀，充入抛射剂四氟乙烷，检漏称重；⑥安装助动器(罩壳)。
通过对气雾剂的初步研究，发现该剂型的起效速度更快捷，麻醉镇痛镇静的作用更持久，且该剂型不含有水分，产品降解产生的杂质更少，产品更稳定，用药更加安全，由于对人体没有创伤，增加了用药人群的顺应性。
附图说明
图1化合物式(I)组与瑞芬太尼和纳布啡合用后减缓瑞芬太尼和纳布啡对呼吸频率的抑制作用
图2化合物式(I)组与瑞芬太尼和纳布啡合用后对呼气时长的改善
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对发明的限制，所以，在本发明的方法前体下对本发明的简单改进均属于本发明要求的保护结果。
实施例1：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
Figure BDA0001509670120000081
制备方法：按照投料比，将右旋糖酐、甘氨酸投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.5～3.7。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸瑞芬太尼，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为2.5～3.7，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持3小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于5℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到20℃以上维持10小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例2：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
Figure BDA0001509670120000082
Figure BDA0001509670120000091
制备方法：按照投料比，将乳糖投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值3.5～4.8。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和枸橼酸芬太尼，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.5～4.8，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.01％(w/v)的药用炭，搅拌40分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持5小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至10Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低0℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到20℃以上维持5小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例3：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
组分 用量
式(I)所示化合物苯磺酸盐(R为甲基，以碱基计) 35g
枸橼酸舒芬太尼(以碱基计) 1.2g
右旋糖酐 7g
甘露醇 85g
pH调节剂 适量
注射用水 定容至1000ml
制备方法：按照投料比，将右旋糖酐、甘露醇投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为3.8～4.5。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和枸橼酸舒芬太尼，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.8～4.5，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.05％(w/v)的药用炭，搅拌50分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持1小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至20Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于10℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到25℃以上维持5小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例4：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
组分 用量
式(I)所示化合物苯磺酸盐(R为氢，以碱基计) 47g
盐酸吗啡(以碱基计) 4.6g
甘氨酸 80g
pH调节剂 适量
注射用水 定容至1000ml
制备方法：按照投料比，将甘氨酸投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为5.5～6.5。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸吗啡，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为5.5～6.5，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.2％(w/v)的药用炭，搅拌10分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持1小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至40Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于15℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到18℃以上维持18小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例5：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
Figure BDA0001509670120000111
制备方法：按照投料比，将右旋糖酐、甘氨酸投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为4.2～5.5。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸羟考酮，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为4.2～5.5，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持1小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至50Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于15℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到8℃以上维持15小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例6：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
组分 用量
式(I)所示化合物苯磺酸盐(R为乙基，以碱基计) 70g
盐酸氢吗啡酮(以碱基计) 6g
右旋糖酐 150g
pH调节剂 适量
注射用水 定容至1000ml
制备方法：按照投料比，将右旋糖酐投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.8～3.6。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸氢吗啡酮，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为2.8～3.6，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.15％(w/v)的药用炭，搅拌45分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持1小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至45Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于7℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到16℃以上维持8小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例7：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
组分 用量
式(I)所示化合物苯磺酸盐(R为甲基，以碱基计) 58g
盐酸纳布啡(以碱基计) 5g
甘氨酸 145g
pH调节剂 适量
注射用水 定容至1000ml
制备方法：按照投料比，将甘氨酸投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为3.5～4.7。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸纳布啡，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.5～4.7，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.12％(w/v)的药用炭，搅拌36分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持2小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至15Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于12℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到8℃以上维持16小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例8：制备麻醉镇痛药物的组合物
处方：
Figure BDA0001509670120000131
Figure BDA0001509670120000141
制备方法：按照投料比，将甘露醇、甘氨酸投入到处方量约90％注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.5～3.7。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐和盐酸阿芬太尼，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为2.5～3.7，再用注射用水定容至处方量全量。按溶液体积加入0.08％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。
冻干工艺：
(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干柜后，启动冻干机，对前箱制冷，降低品温至-30℃～-35℃，维持3小时。
(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱真空降低至15Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，使产品温低于12℃。
(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在达到20℃以上维持15小时。
(4)冻干过程完成后，关机，压塞，出柜，轧盖。
实施例9：气雾剂的制备
处方：
组分 用量
式(I)所示化合物苯磺酸盐(R为甲基，以碱基计) 50g
盐酸瑞芬太尼(以碱基计) 0.5g
卵磷脂 4.6g
无水乙醇 1kg
制备方法：
①将式(I)所示化合物、盐酸瑞芬太尼粉碎至5～7μm以下；②按照一定的配比分别称取式(I)所示化合物50g、盐酸瑞芬太尼药0.5g、卵磷脂4.6g、无水乙醇1kg；③先取2/3的无水乙醇，加入卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；④将上液加入式(I)所示化合物、阿片类麻醉镇痛药，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；⑤灌装扎阀，充入抛射剂四氟乙烷，检漏称重；⑥安装助动器(罩壳)。
实施例10：气雾剂的毒性测试
1、实验动物清洁级健康SD雌性大鼠36只，体质量(192±6)g，用作慢性毒理实验；清洁级健康昆明雌性小白鼠30只，体质量(23±2)g，用作急性毒理实验。喂以普通饲料，普通饮水。室温控制在(24±4)℃，湿度(51±6)％，自然光照。
2、急性毒理实验根据(中药、天然药物研究注册工作手册)，选用清洁级健康昆明雌性小白鼠30只，随机分为2组，治疗组和空白对照组各15只。治疗组按正常成人吸入量折算成小白鼠的剂量，每日灌服实施例9的气雾剂2次。空白对照组予1mL/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌服。
3、慢性毒性实验清洁级健康SD雌性大鼠36只，随机分为4组，正常对照组及治疗组的小、中、大剂量组，每组各9只。对照组予1ml/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌胃，治疗组的小、中、大剂量组是成人正常用量折算成大鼠剂量的20、30、40倍，灌胃给药，每日2次，实验周期为3个月。
4、急性毒性实验结果小白鼠在给药10d内无死亡，给药后观察小鼠外观、毛色、光泽正常，社会行为、反应均正常，摄食、排泄正常。10d后人工处死解剖，观察其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、卵巢、子宫均未见异常。病理学检查：苏木精一伊红(HE)染色，治疗组脏器表面光滑，组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与空白对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
5、慢性毒理实验结果治疗组的小、中、大剂量组和正常对照组大鼠的外观、毛色，社会行为、刺激性等和对周围环境、食物、水的兴趣等比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。4组大鼠实验后体质量均较本组实验前增加(P＜0.05)，但4组实验后体质量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，4组大鼠实验后血液细胞学指标、血液生化学指标、重要脏器系数比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。4组大鼠处死后重要脏器行病理切片染色检查，HE染色。治疗组大鼠脏器组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
毒性试验表明，本发明所述的气雾剂给药后大、小鼠后未见毒性反应。
对比例1
参照专利CN201380036582.2的说明书第18页进行该制剂的制备，
将乳糖溶于约50ml水中。加入remimazolam的苯磺酸盐并且搅拌至溶解。一旦溶解，则用0.5M盐酸/2M氢氧化钠将溶液的pH调整至3.10±0.05。按照相同的方式制备了安慰剂溶液和仅包含remimazolam的苯磺酸盐的溶液。将每种溶液制成100ml并且将每种溶液1.2ml等分入2ml小瓶。使用Virtis Genesis 25EL冷冻干燥器、根据如下循环冻干所述制剂：
冷冻步骤
Figure BDA0001509670120000161
Figure BDA0001509670120000171
干燥步骤
步骤 温度(℃) 时间(min) 压力(mTorr)
1 -45 10 100
2 -25 200 100
3 -25 3640 100
4 -30 275 70
5 30 1300 70
冷冻干燥后，将样品分别储存在2-8℃下。
实施例11稳定性考察试验
对上述实施例1-8和对比实施例1的产品进行影响因素试验，分别在60℃高温、4500lx±500lx关照条件下放置10天，分别于5天、10天时各取样一次，考察各项指标如下表所示：
HPLC检测条件如下：
柱：YMC ODS-AQ,250x 4.6mm,3μm粒径
流动相：A：0.01％三氟乙酸水溶液
B：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液
梯度：
时间(min) A％ B％
0 75 25
20.0 60 40
30.0 20 80
32.5 75 25
40 75 25
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
检测：230nm的UV
注射体积：10μl
表1 产品影响因素试验结果
Figure BDA0001509670120000191
对上述实施例1-8和对比实施例1的产品，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，进行检测，结果见下表：
表2 产品的稳定性试验结果
Figure BDA0001509670120000201
Figure BDA0001509670120000211
上述影响因素、加速试验表明，本发明制备的产品与对比试验1相比，质量稳定、杂质少。有效的提高了产品的治疗效果、减少副反应，同时降低了成本，创造了更好的效益。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
实施例12刺激性试验考察
实施例供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例2、实施例3、实施例7样品分别配制成20.0mg/ml(以药物的碱基计)的溶液，备用。
对比供试品溶液的制备：按照对比实施例1制备对比制剂样品，用0.9％氯化钠注射液将对比制剂配制成20.0mg/ml(以式(I)所示化合物碱基计)的溶液，备用。
试验动物：新西兰大白兔，雌性，体重2.2～2.8kg；
试验方法：取新西兰大白兔20只，随机分成5组，阳性对照组和试验组。阳性对照组给予对比供试品溶液，试验组分别给予实施例供试品溶液。各组均按3.2mg/Kg(8.0mg/ml)剂量于兔左侧耳缘处静脉注射，右侧静脉分别注射等量生理盐水作自身对照。注射时间3min，每天1次，连续给药7天，每次给药前和末次给药后48、72、96h肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿充血等刺激现象并进行评分。末次给药后96h处死动物，剪取注射部位至向心端血管及周围组织，生理盐水冲洗，甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，切片，染色，光镜下行病理组织学检查。
结果统计：每次给药前和末次给药后即可观察到每只大白兔右耳静脉注射生理盐水后，均无充血、水肿等异常现象；阳性对照组左耳外缘静脉注射部位近心端血管周围组织轻度充血、水肿；试验组左耳外缘静脉注射部位均无静脉异常现象。对兔耳缘静脉组织切片观察并进行评分。注射生理盐水的耳缘静脉血管周围均未见明显水肿，未见炎性细胞浸润。阳性对照组耳缘静脉轻度扩张充血，血管周围疏松结缔组织水肿伴炎症细胞浸润，试验组血管周围未见明显水肿，未见炎性细胞浸润。试验结果如下表1、表2所示。
表3 家兔血管刺激性症状观察评分结果
Figure BDA0001509670120000231
注：<0.5无刺激性；<2.5轻度刺激；<4.5中度刺激；>4.5重度刺激
表4 家兔血管刺激性病理组织学检查评分结果
Figure BDA0001509670120000232
注：<0.5无刺激性；<2.5轻度刺激；<4.5中度刺激；>4.5重度刺激
结果表明，试验组在连续给药7天，每次给药前和末次给药后48、72、96h，肉眼观察均无刺激；病理组织切片检查结果可见，试验组也未见其他异常，与生理盐水侧比较无明显差异。阳性对照组给药后均出现轻度充血、水肿现象。由此可见，本发明药物组合物对血管无刺激性，优于对比制剂。
实施例13溶血和凝聚试验
通过溶血性和凝聚试验，对本发明制备的药物组合物的安全性进行验证。
实施例供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例2、实施例3、实施例7样品分别用0.9％的氯化钠溶液溶解，配制成20.0mg/ml(以药物碱基计)的溶液作为供试品溶液，备用。
对比供试品溶液的制备：按照对比实施例1制备对比制剂样品，用0.9％氯化钠注射液将对比制剂配制成20mg/ml(以式(I)所示化合物碱基计)的溶液，作为阳性对照溶液备用。
2％红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9％氯化钠溶液制成2％的混悬液，供试验用。
取洁净玻璃试管14支并编号，其中1、2号管为实施例1样品供试品管，3、4号管为实施例2样品供试品管，5、6号管为实施例3样品供试品管，7、8号管为实施例7样品供试品管，9号管为阴性对照管，10号管为阳性对照管，11号管为实施例1供试品对照管，12号管为实施例2供试品对照管，13号管为实施例3供试品对照管，14号管为实施例7供试品对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。
表5 溶血和凝聚试验方案
Figure BDA0001509670120000241
Figure BDA0001509670120000251
肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管(10号管)加入蒸馏水后15分钟内即出现溶血现象；11～14号管均为无色澄明液体，1～9号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与11～14号管几乎无差异，表明本发明实施例1、2、3、7样品均无溶血现象发生；将1～9号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明实施例1、2、3、7所制备的样品对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。
对本发明其它实施例所制得的冻干制剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实施例14过敏性试验
取健康豚鼠18只，按体重随机分为三组，每组6只。分别注射本发明样品组(本发明实施例1制得)、卵白蛋白阳性对照组及0.9％氯化钠注射液阴性对照组。全身过敏反应评分标准及试验结果见下表。
表6 全身过敏反应评分标准
Figure BDA0001509670120000252
Figure BDA0001509670120000261
表7 试验结果
Figure BDA0001509670120000262
结果表明，本发明样品对受试动物无致敏作用，无过敏性。
对本发明其它实施例2-9所制得的冻干粉针制剂和气雾剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实施例15临床试验
1、临床资料
1.1入选标准：①临床确诊的骨性关节炎(OA)、骨质疏松症、软组织损伤、颈椎病、腰椎间盘突出症等患者；②年龄23～65岁，男女不限；③愿意受试并签署知情同意书者。
1.2排除标准：①试验前4h内用过镇痛药或12h内口服过缓释镇痛药、2周内使用过单胺氧化酶(MAO)抑制剂、3周内已接受免疫抑制剂，氯喹、肾上腺皮质激素局部或全身治疗的患者；②嗜烟酒、呼吸抑制，呼吸道阻塞者；③1～3月内参加过其他药物试验或使用过对脏器有损害的药物；④心肝肾功及造血系统严重损害者或患有其他严重疾病者；⑤有本观察中任何一种成分相同或类似药物过敏史者；⑥妊娠及哺乳期的妇女、计划近期内剩余的育龄女性；⑦患有神经器质性疾病，精神异常而不能合作者。
1.3病例情况：入选患者264例全部为住院或门诊病人，采用简单随机(1:1)单盲对照试验，随机采用SAS软件、信封卡片法，将入选患者按就诊先后顺序分为治疗组(132例)和对照组(132例)。其中，治疗组男83例，女49例，年龄54.3±7岁，体重73.6±10kg，VAS评分5.1276±1.3187，病程3.1±2.4年；对照组男81例，女51例，年龄53.3±7岁，体重72.6±10kg，VAS评分5.0986±1.3812，病程3.0±2.3年。两组间在性别、年龄、体重、病程方面比较均无显著性，可比性好。
2、方法
2.1药物来源
治疗药：本发明实施例1制得；
对照药：注射用盐酸瑞芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，盐酸瑞芬太尼(以瑞芬太尼计)2mg，粉针剂)。
2.2治疗方案：常规消毒局部皮肤后臀部外上限肌肉注射，1支/1次/d，连续7d，治疗组和对照组每次加注射用水2ml/支。停药后评价疗效。治疗期间不配合使用任何其他治疗措施。
2.3观察项目
2.3.1安全性观测：血、尿、大便常规化验。肝、肾功能检查。
2.3.2疗效性观测：
2.3.3镇痛效果指标：疼痛强度采用VAS法，0表示无疼痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7以上为重度疼痛。用药前和用药后1～7d每天由患者记录。
3、结果
3.1疗效评定标准(参考有关文献：临床疗效评价试验结束时对疗效进行全面评价：无效为临床症状和体征改善＜30％；有效为30％≤临床症状与体征改善＜75％；显效为临床症状与体征改善≥75％。有效与显效两者合计计算总有效率。
3.2疗效分析
3.2.1两组治疗前后VAS评分比较：见表8：
组别 治疗前 治疗后
治疗组 5.1578±1.3187 1.0071±0.2124
对照组 5.1988±1.4824 1.9868±0.2872
3.2.2两组治疗前后疼痛病情比较：见表9。
表9 两组治疗前后疼痛病情比较
Figure BDA0001509670120000281
3.2.2两组临床疗效比较：见表10。
表10 两组临床疗效比较
Figure BDA0001509670120000282
Figure BDA0001509670120000291
从上述结果可以看出，两组治疗前后VAS评分比较、两组治疗前后疼痛病情比较以及两组临床疗效比较，治疗组均优于对照组，即采用本发明制得的冻干制剂优于现有技术的粉针剂。
对本发明其它实施例所制得的冻干制剂和气雾剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实施例16式(I)所示化合物(R为甲基)分别与瑞芬太尼和纳布啡合用后的麻醉镇痛效果
本试验采用SD大鼠光热甩尾模型，以SD大鼠甩尾潜伏期为指标评价受试药物对光热刺激所致疼痛的镇痛效果。将实验动物按随机数字表分为6组，分别为A生理盐水组、B化合物式(I)组、C瑞芬太尼组、D纳布啡组、E式(I)+瑞芬太尼组、F式(I)+纳布啡组，每组20只。其中A组为阴性对照组，B、C、D三组为阳性对照组，E、F为供试品组，除A组外静脉给予其余各组动物3mg/kg相应药物，A组静脉给予相应体积的生理盐水。E、F组药物按1:1混合后使用。在试验当天，将SD大鼠装于特制的固定桶内，尾部暴露于外，实验前用记号笔涂于尾部的下1/3处作为光刺激点的标志。测试时将鼠尾部的标记点对准光热点，稍待动物安静后进行光热刺激，当产生疼痛时，动物出现甩尾，以秒记录大鼠甩尾潜伏期。在给药前(基线潜伏期)和给药前、给药后5、15、30min分别开展上述检测。实验结果见表1和表2，从表1和表2可知，化合物式(I)组与瑞芬太尼合用后，镇痛作用较化合物式(I)、瑞芬太尼单独使用时变强；化合物式(I)组与纳布啡合用后，起效时间较纳布啡单独使用时短，镇痛作用时间较式(I)单独使用时长。
表11 大鼠光热甩尾实验平均值(s)(mean±sem)
0min 5min 15min 30min
生理盐水组 5.23±0.81 5.31±0.78 4.91±0.52 4.87±0.59
化合物式(I)组 5.42±0.63 15.62±1.31 10.36±0.95 4.92±0.48
瑞芬太尼组 5.55±0.65 14.70±2.27 8.22±2.05 3.92±2.03
纳布啡组 5.40±0.45 5.21±1.47 15.23±1.26 15.01±0.48
式(I)+瑞芬太尼组 6.26±0.43 20.24±1.47 10.32±1.55 3.21±1.66
式(I)+纳布啡组 5.26±0.53 16.62±0.95 16.15±1.73 16.35±1.67
表12 大鼠光热甩尾实验各组动物有效百分比(％)
5min 15min 30min
化合物式(I)组 90％ 10％ 0％
瑞芬太尼组 90％ 10％ 0％
纳布啡组 0％ 90％ 90％
式(I)+瑞芬太尼组 95％ 15％ 0％
式(I)+纳布啡组 90％ 90％ 90％
对本发明其它实施例2-9所制得的粉针制剂和气雾剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实施例17式(I)所示化合物(R为甲基)分别与瑞芬太尼和纳布啡合用后对大鼠呼吸系统的影响
将SD大鼠按随机数字表分为6组，分别为A生理盐水组、B化合物式(I)组、C瑞芬太尼组、D纳布啡组、E式(I)+瑞芬太尼组、F式(I)+纳布啡组，每组8只。其中A组为阴性对照组，B、C、D三组为阳性对照组，E、F为供试品组。除A组外静脉给予其余各组动物3mg/kg相应药物，A组静脉给予相应体积的生理盐水。通过Power Lab数据采集系统对实验动物的数据进行采集记录和分析，得到给药前、给药后5min、15min、30min各组实验动物的呼吸频率和呼吸时间。实验结果见图1和图2，从图1和图2可知，与单独使用瑞芬太尼组、纳布啡组相比，化合物式(I)组与瑞芬太尼和纳布啡合用后可减缓瑞芬太尼和纳布啡对呼吸频率的抑制作用，有效改善呼气时长。
对本发明其它实施例2-9所制得的粉针制剂和气雾剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的麻醉镇痛药物组合物，可有效克服式(I)化合物所产生的不良反应；同时可增强和延长阿片类药物的麻醉镇痛效果，有效降低了患者的注射痛、呼吸抑制、便秘、恶心呕吐等不适感和不良反应，明显改善了患者用药的依从性；能够有效消除患者对于手术过程中的疼痛，内脏牵拉所引起的恐惧不安和精神紧张，从而保护患者的身心健康，利于手术的顺利实施，提高患者的手术满意度；该复方组合物在制备冻干粉针制剂时，明显地发现阿片类药物可以抑制式(I)所示化合物在制备复方组合物过程中杂质A的产生，同时式(I)化合物也提高了阿片类药物的稳定性。另外，本发明制备工艺简单，更适于大生产需要，更能确保产品质量符合要求。

Claims (4)

1.一种制备麻醉镇痛药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将冻干保护剂加入到注射用水中溶解，用pH调节剂将上述溶液的pH值调节为2.5～4.5；
(2)加入所述麻醉镇痛药物组合物原料，搅拌至完全溶解；
(3)定溶，按重量体积比为0.01～0.2％的量加入药用炭，搅拌吸附10～50分钟后，0.45μm滤膜脱碳过滤，再用0.22μm滤膜除菌过滤，灌装加塞，然后进行冷冻干燥，其中，所述冷冻干燥的过程包括：
(1)预冻阶段：过滤灌装后的溶液，放入冻干柜之后，启动冻干机，对前箱制冷，使冷冻制品温度在-30℃～-45℃，维持1～5小时；
(2)升华干燥阶段：抽真空，使前箱真空在10～50pa之间维持，缓慢升温，确保在升华干燥结束前，所述冷冻制品温度不高于15℃；
(3)解析干燥阶段：对冷冻制品加热，使其温度在20℃～25℃维持5～18h；
(4)在上述预冻阶段、升华干燥阶段、以及解析干燥阶段完成后，关机，压塞，出柜，轧盖，其中，所述麻醉镇痛药物组合物为包含式(I)所示化合物与阿片类药物制成的复方组合物，
Figure FDA0002619016460000021
式(I)中，R为H、乙基、或异丙基，所述阿片类药物包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼、吗啡、纳布啡、氢吗啡酮、羟考酮以及罗哌卡因，所述阿片类药物抑制所述式(I)所示化合物在制备复方组合物过程中杂质A的产生，同时所述式(I)所示化合物增强所述阿片类药物的稳定性，所述杂质A为
Figure FDA0002619016460000022
式(A)中，R为H、CH3、乙基、或异丙基。
2.如权利要求1所述制备麻醉镇痛药物组合物的方法，其特征在于，用pH调节剂将上述溶液的pH值调节为2.9～3.5。
3.如权利要求1所述制备麻醉镇痛药物组合物的方法，其特征在于，所述的冻干保护剂为右旋糖酐、乳糖、甘氨酸、甘露醇。
4.如权利要求1所述制备麻醉镇痛药物组合物的方法，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、或磷酸氢二钠。
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