CN104523707B - 包含维生素d化合物和蜡质载体的口服控释组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的用于口服给予维生素D化合物的控释制剂。该制剂通过将一种或多种维生素D化合物合并入一种蜡质物质的固体或半固体的混合物中来制备。口服剂型可以通过熔融共混本文所述的成分并用该制剂填满胶质胶囊来制备。

Description

包含维生素D化合物和蜡质载体的口服控释组合物

本申请是申请日为2008年4月25日，申请号为2008800133576，发明名称为“包含维生素D化合物和蜡质载体的口服控释组合物”的发明专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国临时专利申请60/913,853的权益。

技术领域

本发明主要涉及控释药物组合物。更具体地，本发明涉及用于维生素D化合物的口服给药的控释制剂。

背景技术

胆钙化醇和麦角钙化醇(总称为“维生素D”)是维生素D激素原的脂溶性开环甾类化合物前体。称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃(总称为“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是维生素D激素的脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血液中正常水平的钙和磷。

胆钙化醇及麦角钙化醇通常在人体血液中以低浓度稳定存在。由于未补充的饮食含有较低的维生素D含量，所以在饭后血液维生素D的水平即使升高也是轻微的升高，即使是那些含有用维生素D强化食品的饮食也是如此。几乎所有的人维生素D供应都来自强化食品、日晒或来自膳食补充剂，后面所述的来源变得越来越重要。经阳光照射后，血液维生素D水平如果完全提高的话，只能逐步提高，皮肤7-脱羟胆固醇由紫外线辐射修饰为前维生素D₃，其在血液中循环之前其经数天时间在皮肤中受热转化为胆钙化醇。与此相反，例如那些现有的补充剂，的确导致腔内、血液和细胞内的维生素D水平按给药剂量成比例显著增加。

胆钙化醇和麦角钙化醇都通过主要位于人体肝脏内的酶代谢成激素原。胆钙化醇代谢成激素原25-羟基维生素D₃，麦角钙化醇代谢成两种激素原：25-羟基维生素D₂和24(S)羟基维生素D₂。胆钙化醇和麦角钙化醇还可在肝脏外某些细胞中代谢成激素原，例如肠上皮细胞，由与在肝脏中发现的酶相同或相似的酶代谢成激素原。升高一方前体浓度，增加激素原产生；同样，降低前体浓度减少激素的产生。血液中胆钙化醇和/或麦角钙化醇(“胆钙化醇/麦角钙化醇”)水平的激增，能瞬时提高细胞内维生素D的浓度，加速激素原产生并提升细胞内和血液激素原浓度。血液中胆钙化醇和/或麦角钙化醇(“胆钙化醇/麦角钙化醇”)水平的激增，也能饱和产生激素原的酶，导致过量的维生素D被分解或在脂肪组织中分流以长期储存。储存在脂肪组织的维生素D较少供给将来转换成激素原。经目前的口服补充剂摄入后腔内维生素D水平的激增，可直接增加局部肠上皮细胞中维生素D和激素原浓度，从而对小肠中的钙和磷代谢产生“首过(first pass)”效应。

这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。25-羟基维生素D₃代谢为1α,25-二羟基维生素D₃(或骨化三醇)；同样，激素原25-羟基维生素D₂和24(S)羟基维生素D₂分别代谢为称作1α,25-二羟基维生素D₂和1α,24(S)-二羟基维生素D₂的激素。激素原产生这些激素也可在肾脏外包含所需酶的细胞中出现。

血液或细胞内激素原浓度的激增能促进过量肾外激素的产生，造成对钙和磷代谢的局部不良影响。这样的激增也可以抑制来自后续补充维生素D的肝激素原产生，并促进肾脏和其他组织中维生素D和25羟基维生素D两者的分解代谢。

健康个体全天的血液维生素D激素浓度一般保持恒定，但也可能随阳光暴露的季节性变化或维生素D摄入量的持续改变，在较长时期内显著变化。通常，如果经阳光照射和非补充饮食可提供持续、充足供应的维生素D，胆钙化醇，麦角钙化醇和其三种维生素D激素原的血液水平也是全天恒定的。但胆钙化醇和麦角钙化醇的血液水平，在以现用维生素D补充剂给药后，可以显著提高，特别是在剂量大大超过防止维生素D缺乏、佝偻病或骨软化所需的量时。

维生素D激素通过细胞内维生素D受体(VDR)的调节，在人类健康方面具有关键作用。特别是维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾脏对钙的重吸收，来调节血液中钙的水平。激素水平过高会导致异常升高的尿钙(高钙尿症)，血钙(高钙血症)和血磷(高磷血症)。维生素D激素也参与细胞分化和生长、甲状旁腺的甲状旁腺激素(PTH)分泌及正常骨形成和代谢。此外，维生素D激素对肌骨骼、免疫和肾素血管紧张素系统的正常功能是必须的。基于文献已记录细胞内VDR在几乎所有人体组织中存在，正在假设和阐明维生素D激素的许多其他作用。

继发性甲状旁腺功能亢进是一种疾病，其发展主要因为维生素D的缺乏。它的特点是PTH血液水平的异常升高，在缺乏早期发现和治疗的情况下，它就会与甲状旁腺增生有关并形成骨代谢疾病的格局。它是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症，随CKD进展发病率不断上升。由于防止了充足维生素D供应的环境、文化和饮食因素，继发性甲状旁腺功能亢进还可能在具有健康肾脏的个体中发生。

至于继发性甲状旁腺功能亢进症及其在CKD的发生，存在近端肾单位细胞的逐渐损失，该细胞是由25-羟基维生素D₃和25-羟基D₂合成维生素D激素(统称为“1,25二羟基维生素D”)的主要位点。此外，功能性肾单位损失导致过量磷的滞留，其减少肾25-羟基维生素D-1α羟化酶活性，该酶催化产生D激素的反应。这两件事解释了中度至重度CKD患者在维生素D供应充足时仍然常常出现的1,25-二羟基维生素D低血清水平。

1,25-二羟基维生素D血清水平降低通过直接和间接机制起PTH分泌增加，并最终过度分泌。由此产生的甲状旁腺功能亢进症导致骨转换明显升高及其肾性骨营养障碍后遗症，其可能包括如多种其他疾病，如，纤维囊性骨炎、骨软化、骨质疏松、骨外钙化及相关疾病，如骨痛、关节周围炎症和Mockerberg硬化。1,25-二羟基维生素D血清水平的降低也可导致肌肉无力和生长迟缓伴随骨骼畸形(小儿患者中最常见)。

1,25-二羟基维生素D的血液水平受包括PTH的反馈机制精确调节。肾1α-羟化酶(或CYP27B1)由PTH刺激和1,25-二羟基维生素D抑制。当1,25-二羟基维生素D的血液水平下降时，甲状旁腺通过细胞内维生素D受体感知这个变化并分泌PTH。分泌的PTH刺激肾CYP27B1表达，并从而提高维生素D激素的产生。随着1,25–二羟基维生素D的血液浓度回升，甲状旁腺进一步减弱PTH的分泌。由于血液中PTH水平下降，肾产生维生素D激素减少。1,25-二羟基维生素D血液水平的上升也直接进一步通过CYP27B 1抑制维生素D激素的产生。

PTH的分泌，可以在1,25-二羟基维生素D的血浓度变得过度升高的情况下，被异常抑制，像会在某些疾病中发生的那样，例如肉瘤样病或作为维生素D激素替代疗法的持续剂量的结果。PTH分泌的过度抑制可导致或加剧钙稳态混乱。甲状旁腺和肾CYP27B 1对维生素D激素的血浓度变化十分敏感，使得1,25-二羟基维生素D的血浓度受到严格控制，任何24小时区间上下波动不超过20％。与维生素D激素肾产量相反，肾外产量不受精确的反馈控制。

1,25-二羟基维生素D和底物25羟基维生素D激素原的血浓度，及其调控，也可以受维生素D激素类似物影响，例如1α-羟基维生素D2和19-去甲-1,25二羟基维生素D₂(19-nor-l,25dihydroxyvitamin D₂)。

维生素D激素对具体组织的作用依赖它们结合(或占据)这些组织细胞内VDR的程度。胆钙化醇和麦角钙化醇对VDR具有亲和性，据估计其较维生素D激素与VDR的亲和性低至少100。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，胆钙化醇和麦角钙化醇的生理浓度发挥很小的生物学作用(如果有的话)。然而，比正常水平高10至1000倍的超生理浓度的胆钙化醇和麦角钙化醇，能充分占据VDR并发挥像维生素D激素一样的作用。同样，激素原25-羟基维生素D₂和25羟基维生素D3对VDR有相同的亲和性，其估计也较维生素D激素的低至少100倍。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的生理浓度有很小的生物学作用(如果有的话)。然而，高于正常10至1,000倍范围的超生理水平的25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃，可以充分占据VDR以发挥如维生素D激素的作用。

当维生素D供应不足时，维生素D激素原产量减少，如在如维生素D不足或维生素D缺乏症(或者，维生素D缺乏症)的情况下。维生素D激素原的低产量导致25-羟基维生素D的低血水平。缺乏维生素D的供给常常出现在不经常接受日晒的、长期摄入维生素D不足的，或脂溶性维生素(如维生素D)肠道吸收减少状况的个体中。最近有报告说，大多数生活在北半球的人维生素D补给不足。如果不进行治疗，维生素D补给不足会导致严重的骨骼疾病，包括佝偻病和骨软化。

美国国家科学院的医学研究所(IOM)已经得出结论，每天健康人的维生素D的足够摄取量(AI)范围，依个体的年龄和性别为从200至600国际单位。参见：饮食参考摄入量科学评价常务委员会，《饮食参考摄入量：钙，磷，镁，维生素D和氟化物》，华盛顿,DC:国家研究院出版社(1997)，引入本文作为参考。对于维生素D的AI主要基于足以预防维生素D缺乏、佝偻病或软骨病的血清25-羟基维生素D的水平规定(或至少11ng/mL)。IOM还设立了维生素D的耐受最高摄入量(UL)为每天2000国际单位，其根据基于更高剂量与高钙尿症，高钙血症和相关后遗症的危险增加相关，包括心律不齐，癫痫发作和全身血管和其他软组织钙化。

目前获得的口服维生素D补充剂对实现和保持最佳血25羟基维生素D水平是远非理想的。这些制剂通常包含400IU至5000IU的维生素D₃或50,000IU的维生素D₂，并配制成迅速或立即在胃肠道释放。当在长期高剂量给药时，如经常需要对维生素D饱合所做的那样，这些产品具有重要限制，而且常常受到严重限制，其概述如下。

高剂量的速释维生素D补充剂使血维生素D水平产生显著激增，从而促进：(a)脂肪组织中维生素D贮存，这是不合需要的，因为存储的维生素D以后较少可经肝脏转换为25-羟基维生素D；(b)维生素D肝脏分解成代谢产物，经24-和/或26-羟化，其用处不大或不再对增加血25-羟基维生素D水平有用；以及(c)细胞内过量的24-或25-羟化的维生素D，其导致高钙尿症，高钙血症和高磷血症的风险增加。

维生素D补充剂高剂量的速释使血和细胞内的25羟基维生素D水平也产生激增或尖峰，从而促进：(a)维生素D激素过多肾外的产生，及导致钙和磷稳态的局部失常，增加高钙尿症，高钙血症和高磷血症的风险；(b)在肾脏和其他组织通过24-和/或26-羟化作用，加速维生素D和25羟基维生素D二者的代谢；(c)下调维生素D激素原的肝脏产量，不必要地阻碍了对维生素D不足或缺乏的有效充足(repletion)，及(d)钙和磷稳态的局部失常，其由直接结合VDR介导。

此外，维生素D补充剂高剂量的速释，产生维生素D超生理药浓度，如在十二指肠腔中，其促进：(a)肠上皮细胞中的25-羟化作用及局部刺激钙和磷的肠吸收，导致高钙尿症，高钙血症和高磷血症的风险增加；(b)通过在局部肠上皮细胞中的24-和/或26-羟化作用分解代谢维生素D，从而导致系统生物利用度下降；及(c)主要通过乳糜微粒的吸收，从而导致增加肝脏分解。

在某些个体中经常需要高于UL的维生素D的补充；但是在存在施用高剂量速释维生素D化合物的问题的情况下，现有口服维生素D的补充剂不能很好地适合维持血25-羟基维生素D水平在最佳水平。

血液维生素D激素浓度在健康个体中一般也保持全天恒定，但也可能随日晒的季节性变化或维生素D摄入量的持续改变而在较长时期显著变化。在不同健康个体中通常观察到的正常维生素D激素水平明显不同，一些个体其稳定浓度低至大约20pg/mL和其他高达大约70pg/mL。由于这种广泛的正常范围，医务人员难以解释血清总1,25-二羟基维生素D的独立实验室测定；25pg/mL的值对于某一个体可以代表正常值或对于另一个体代表相对不足。

短期的1,25-二羟基维生素D低血水平刺激甲状旁腺短暂的分泌PTH，至正常的血液维生素D激素水平的恢复时结束。相反，长期的1,25-二羟基维生素D低血水平不断刺激甲状旁腺分泌PTH，导致一种名为继发性甲状旁腺功能亢进的疾病。长期的低激素水平也减少肠道钙的吸收，从而降低血液中钙的浓度(低钙血症)，其进一步刺激PTH的分泌。不断受到刺激的甲状旁腺越来越增生，最终产生对维生素D激素调节的抗性。如果不及早发现和治疗，继发甲状旁腺功能亢进症的严重程度逐渐增加，导致骨代谢衰弱疾病，包括骨质疏松症和肾性骨营养障碍。

当肾脏CYP27B 1不足以产生所需维生素D激素的补给时，会形成长期1,25-二羟基维生素D低血水平，这种情况通常出现在CDK中。由于功能性肾单位损失，当肾小球滤过率(GFR)低于大约60ml/min/1.73米2时，肾CYP27B1的活性下降。在肾病终末期(ESRD)，当肾脏完全衰退和为生存需要血液透析时，肾CYP27B1往往完全不存在。由于饮食磷的肾脏排泄不足造成血清磷(高磷血症)升高，极大抑制任何余下的CYP27B 1。

由于维生素D激素原缺乏也会形成长期的1,25二羟基维生素D低血水平，因为没有所需的前体不能继续产生肾激素。当胆钙化醇和麦角钙化醇供应短缺时，激素原产量明显下降，这种情况经常用术语如“维生素D不足”，“维生素D缺乏，”或“维生素D缺乏(hypovitaminosis D)描述”。因此，测量血液中25羟基维生素D水平已成为医护人员监测维生素D状态公认的方法。最近的研究已表明，绝大部分CKD患者的25-羟基维生素D血水平低，而且随CKD进展维生素D不足和缺乏的出现频率增加。

因此，最易发展为长期1,25-二羟基维生素D低血水平的个体是那些患有CKD的患者。多数CKD患者具有典型的肾CYP27B 1水平下降和25羟基维生素D激素原短缺。毫不奇怪，大多数CKD患者发展为继发甲状旁腺功能亢进。不幸的是，CKD中的继发性甲状旁腺功能亢进很少及早发现和治疗，更不用说预防。

美国国家肾脏基金会(NKF)最近通过出版《慢性肾脏疾病中对于骨代谢和疾病的改善肾病预后及生活质量的倡议(K/DOQI)临床实践指南》[Am.J.Kidney Dis.42:S1-S202,2003)]，倡议医学团体注意继发性甲状旁腺功能亢进的早期发现和治疗。K/DOQI指南中确定继发甲状旁腺功能亢进的主要病因为长期25-羟基维生素D低血水平，并建议在CKD的3至5阶段中，对于相对于阶段特异性PTH目标范围来说升高的PTH血水平定期筛查，其中对第三阶段是35-70pg/mL(相当于3.85-7.7pmol/L)，对第四阶段是70-110pg/mL(相当于7.7-12.1pmol/L)，对第五阶段是150-300pg/mL(相当于16.5-33.0pmol/L)(K/DOQI指南第1号中定义)。如果筛查发现iPTH值高于慢性肾病3和4阶段的针对范围，指南建议后续评价血清总25-羟基维生素D，以检测可能的维生素D不足或缺乏。如果观察到25-羟基维生素D低于30ng/mL，建议干预是通过口服麦角钙化醇进行维生素D充足治疗。如果观察到25-羟基维生素D超过30ng/mL，建议干预是维生素D激素替代疗法，使用已知的口服或静脉推注维生素D激素或类似物。指南不建议维生素D充足和维生素D激素替代疗法同步应用，这与美国食品和药物管理局规定对维生素D激素替代产品说明书中的警告一致。

NKF的KTDOQI指南确定的血清25-羟基维生素D水平>30ng/mL为有足够的维生素D。对患有“维生素D不足(定义为血清25-羟基维生素D为16-30ng/mL)”患者的建议的维生素D充足治疗是口服维生素D26个月，每月50,000IU，无论是在每月单剂量给予还是每天约1,600IU分次给予。对于“维生素D缺乏”的患者推荐的充足治疗更加积极：对“温和”缺乏，定义为血清25-羟基维生素D为5-15ng/mL，指南建议每周口服维生素D250,000IU，服用4周，随后5个月每月50,000IU；对“严重”缺乏，定义为血清25-羟基维生素D不足5ng/mL，指南建议口服维生素D250,000IU/周，服用12周，随后3个月50,000IU/月。每周50,000IU的剂量大约相当于每天7000IU。

发明内容

本公开一方面提供一种固体或半固体，蜡状药物制剂，用来在摄取该制剂的受试者的胃肠道中控释维生素D化合物。该制剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂，维生素D化合物的油质赋形剂和维生素D化合物。该制剂提供其中所含维生素D化合物的控释。该制剂优选不含或基本上不含崩解剂。

在另一个方面，本发明提供维生素D化合物的控释剂型，其中包含(a)药理活性量的维生素D化合物和(b)一种释放改性剂，控制维生素D化合物从该剂型的释放率，如本文所述以减少C_max和/或延迟T_max和/或降低C_max24hr/C_24hr。优选C_max减少同时T_max延迟(增加)。这种控释剂型显示增加消除半衰期和/或减少毒性和/或改进效力的优势(例如，给予降低剂量的维生素D化合物、或经常是较少给药，也能实现与速释剂型相似的治疗效果的能力)。在一些实施方案中，释放改性剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂，以及维生素D化合物的油质赋形剂。可选地本发明的释放改性剂和剂型可以不含或基本不含崩解剂。

因此，本发明的一个实施方案是一种施给患者一定剂量维生素D化合物，以使得给药间隔内的维生素D化合物的最高血清浓度(C_max)与以静脉推注和/或同等的速释、口服剂型施以同量维生素D化合物时的C_max相比减少的方法。同样，本发明提供一种控释剂型，其具有一定量的维生素D化合物，当给予患者时，导致C_max低于以静脉推注和/或同等速释，口服剂型施以同等数量维生素D化合物时的C_max。例如，该减少优选为减少至少20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。

本发明的另一个实施方案是对患者施以一定量维生素D化合物，以使得给药间隔中维生素D化合物血清浓度的最大变化与以静脉推注和/或等同速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物时相比减少的一种方法。同样，本发明提供一种控制释放剂型，其含有一定量维生素D化合物，当施予患者时，导致与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物时相比给药间隔中维生素D化合物血清浓度的最大变化减少。例如，上述减少优选为减少至少20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。

本发明又一个实施方案是对患者施以一定量的维生素D化合物，以使得在施以维生素D化合物后，与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物相比，24小时内最高血清浓度对给药后24小时浓度的比例(C_max24hr/C_24hr)减少的一种方法。同样，本发明提供一种控释剂型，其具有一定量维生素D化合物，当施予患者时，导致C_max24hr/C_24hr低于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物时的

例如，该降低优选至少20、％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。

本发明的另一个实施方案是施以患者一定量维生素D化合物，以使得维生素D化合物的消除半衰期(t_1/2)与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物相比增加的一种方法。同样，本发明提供一种控释剂型，其含有一定量的维生素D化合物，当施予患者时，导致维生素D化合物t_1/2大于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物的t_1/2。例如，该增加最好至少25％、30％、40％、50％、60％、70％80％、90％、100％、200％或300％。

本发明的进一步实施方案是施以患者一定量维生素D化合物，以使得维生素D化合物的血浆浓度在给药间隔达到其最大值的时间(T_max)与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物时的T_max相比增加的一种方法。同样，本发明提供一种控释剂型，其具有一定量的维生素D化合物，当施以患者时，导致维生素D化合物T_max大于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物的T_max。例如，该增加最好为至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、500％或1000％。

在各个实施方案中，该组合物被考虑与一个或更多的优势联合，显著地如：通过直接促进吸收进入血液，而不是通过乳糜微粒进入淋巴系统中以增加所含维生素D化合物的生物利用度；通过减少在小肠上部的小肠上皮细胞中的分解代谢来增加所含维生素D化合物的生物利用度；减少所含维生素D化合物在十二指肠不需要的首过效应；避免在维生素D化合物血液水平中不良的超生理激增产生；防止维生素D化合物血浓度减少低于最佳水平；恢复维生素D化合物血浓度到最佳水平；保持维生素D化合物血浓度在最佳水平；降低维生素D代谢的破坏及PTH、钙和磷稳态的相关的异常；和降低与维生素D充足和取代相关的严重副作用风险，包括高钙尿症、高钙血症高磷血症和维生素D毒性。一个或多个上述优势可以单独地或以组合形式出现。

对于在此所述的组合物和方法，优选的步骤，优选的组成部分，其优选的成分范围，以及上述优选的组合形式，可以从此处提供的各个实施例选择。

根据后面的结合附图的详细说明，本发明进一步的方面和优势对本领域普通技术人员将是显而易见的。虽然成分和方法易受各种形式的实施方案影响，下述说明书包括具体实施方案，应理解该公开是说明性的，并不是为了限制本发明为此处所述的具体实施方案。

附图说明

为进一步便于理解本发明，附上27张附图。

图1至图8显示，按照实施例1，对测试受试者组施以口服剂量的制剂，其中包括25-羟基维生素D₃，在给药后最初24小时，血清25-羟基维生素D₃的水平变化曲线图。此外，图7显示对于立即释放(速释)和控释制剂的对比数据的重叠。

图9至图11示出了在实施例1的研究阶段血清25-羟基维生素D₃水平变化的曲线图，分别针对根据本发明的组7控释制剂，根据现有技术的组9速释制剂，和组10静脉推注给药。

图12显示实施例1中，分别对于组7和组9的图9和图10中的数据的叠加曲线图。

图13至图18示出了根据实施例2，将25-羟基维生素D₃的缓释和速释的口服制剂施予小型猪后其平均药代动力学特征曲线。图19示出了根据实施例2，250μg 25-羟基维生素D₃的MR和IR制剂的药代动力学特征曲线比较。

图20显示根据实施例3，对组1至组3的小型猪施以25-羟基维生素D₃后，未校正的平均血清25-羟基维生素D₃浓度随时间变化的曲线图。

图21至图23显示根据实施例3，对于组1至组3基线校正的平均血清25-羟基维生素D₃浓度随时间变化的曲线图。

图24显示从实施例3，组1动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变化，图25显示组2动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变化。

图26显示根据实施例4，对于组1至5施以25-羟基维生素D₃缓释胶囊的比格犬，其平均血清25-羟基维生素D₃浓度随时间变化曲线图。

图27显示根据实施例2的250μg胶囊溶出释放曲线图，其显示24小时平均释放约72％的25-羟基维生素D₃。

具体实施方式

如本文使用的，术语“维生素D毒性”，是指由维生素D血液水平过度升高带来的副作用，包括恶心、呕吐、多尿、高钙尿症、高钙血症和高磷血症的一种或更多种。

“维生素D不足和缺乏”通常定义为具有血清25-羟基维生素D水平低于30ng/mL(见National Kidney Foundation guidelines,NKF,Am.J.Kidney Dis.42:S1-S202(2003)，作为参考引入本文)。

如本文使用的术语“高钙血症”，是指其中患者具有高于10.2mg/dL的折算钙血清水平的患者症状。人正常的折算的钙血清水平大约为8.6至10.2mg/dL之间。

如本文使用的术语“高磷血症”是指具有正常肾功能的患者，或第3-4阶段CKD的患者的一种症状，其中患者血清磷水平高于4.6mg/dL。在处于第5阶段CKD患者中，患者血清水平高于5.5mg/dL时，发生高磷血症。人血清磷的正常值为2.5-4.5mg/dL。

如本文使用的术语“血浆iPTH过度抑制”是指具有正常的肾功能，或第1-3阶段CKD患者的一种症状，其中患者血浆iPTH水平低于15pg/mL。在处于第4阶段CKD的患者中，患者血浆iPTH水平低于30pg/mL时，发生血浆iPTH的过度抑制。在处于第5阶段CKD的患者中，患者血浆iPTH水平低于100pg/mL时，发生血浆iPTH的过度抑制。

如本文使用的，术语“维生素D激素替代疗法”是指对患者施以有效剂量的活性维生素D激素，如1,25-二羟基维生素D₃和/或1,25-二羟基维生素D₂，可选的与能够充分占据细胞内VDR的维生素D的其他代谢物和类似物共同使用，或能够充分占据细胞内VDR的维生素D其他代谢物和类似物。

如本文使用的，关于维生素D的血清或血水平的术语“基本恒定”，是指在施以一个单位剂量后，可选的经过至少4小时、12小时、1天、2天、3天、4天或5天，控释(下文中定义)制剂的释放曲线中，不应该包括大于大约10nmol/L的胆钙化醇和麦角钙化醇的总血清或血液水平增加。关于25-羟基维生素D激素原血清或血水平的术语“基本恒定”，是指如下文详述，在施以一个单位剂量后，以任何剂型给予的释放曲线不应包括大于大约3ng/mL的25-羟基维生素D的总血清或血水平短暂增加。关于活性维生素D激素血清或血水平的术语“基本恒定”优选意味着控释制剂的释放曲线可选的在优选至少30分钟或4小时等的时间段内不应包括在施以一个单位剂量后大于大约75pg/mL的1,25二羟基维生素D的总血清或血水平的增加。

本文提到的术语“控释”，“持久释放”和“改进释放”是可互换使用，是指以不是立即释放(速释)的方式施以维生素D化合物。术语“控释”和“改进释放”选择性包括延迟释放特性。例如，控释制剂的延迟释放类型是以某时刻C_max大于速释制剂C_max为特征。又例如，施以的维生素D(胆钙化醇和/或麦角钙化醇)和/或25羟基维生素D化合物的释放，优选是以使25-羟基维他命D的总血清或血水平维持或提升为高于用药前水平一段延长时间的速度释放，如4至24小时或甚至更长的时间。另一个例子是，一种控释制剂的缓释型的特征在于，以使1,25-二羟基维生素D化合物的总血清或血水平被维持或提升为高于用药前水平一段延长时间的速度释放，比如20至40分钟，1至15小时甚至更长。

在描述维生素D的腔内、细胞和血水平时提到的“超生理的”指当维生素D补充已至少停止30天时，由实验室测量经过任何24小时过程，维生素D充足的受试者、动物或人类患者中观察到，维生素D化合物的总浓度明显大于一般稳定水平。“不良的超生理激增”指的是一种维生素D化合物的局部或血清浓度，其诱发不良作用，如过量的肾外激素产生，从而导致局部不良作用影响钙和磷代谢、抑制维生素D的肝脏25-羟化作用、增加维生素D和25羟基维生素D二者的分解代谢、高钙尿症、高钙血症和/或高磷血症，伴有可能出现的心血管后遗症。

本文提到的术语“甲状旁腺功能亢进症”是指原发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲状旁腺功能亢进和慢性肾脏疾病(3，4或5阶段)后继发的甲状旁腺功能亢进。

本文中所使用的术语“受试者”一般包括人类、哺乳动物(如狗、猫、老鼠、羊、马、牛、羊)，家养动物(veterinary animals)和动物园动物。

也应具体理解的是在此引用的任何数值包括来自下限值到上限值的所有值，即，应认为列举的最低值和最高值之间的可能数值的组合都在此申请中被明确表述。例如，如果浓度范围或有益的作用范围表述是1％至50％，其意图是如2％至40％，10％至30％或1％至3％等值，都明确阐述在这一规范内这些仅仅是其具体所指的举例说明。

以速释口服制剂进行25-羟基维生素D₃给药已尝试作为补充维生素D的替代方法进行试用。这种方法后来被放弃，其造成如目前所使用的维生素D补充剂一样的问题。具体来说，它使血和细胞内的25-羟基维生素D水平产生激增或尖峰。不想被任何特定的理论束缚，其相信血和细胞内25羟基维生素D水平的激增或尖峰促进了，(a)来自血清维生素D结合蛋白(DBP)的维生素D激素的竞争性取代，及过量输送取代的激素至含有VDR的组织；和(b)瞬时过量的肾和肾外产生维生素D激素，其共同导致钙和磷代谢局部异常。此外，相信血中25-羟基维生素D水平的激增促进通过在肾脏和其他组织的24-和/或26-羟化作用的维生素D和25-羟基维生素D二者的代谢、下调肝脏维生素D激素原产生，不必要地阻碍了维生素D不足或缺乏的有效充足，并受通过直接结合到VDR介导钙和磷稳态的额外局部异常。重要的是，相信25羟基维生素D₃速释通过一种机制促进其肠道吸收，其基本上需要在乳糜微粒中运输至肝脏，而不是结合到血清DBP。25羟基维生素D通过乳糜微粒运输至肝脏被认为可大大增加其分解代谢的可能性。

本公开一方面提供一种固体或半固体、蜡质药物制剂，用于在摄取了该制剂的受治疗者胃肠道中控释维生素D化合物。该制剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂、维生素D化合物的油质赋形剂和维生素D化合物。该制剂提供所含维生素D化合物的控释。该制剂不含或基本上不含崩解剂。

该蜡质控释载体提供给一种制剂，其在室温下是固体或半固体，在体温下是固体，半固体或液体，优选在体温下是半固体或液体。适合使用的载体的实例包括：蜡，如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；氢化植物油；甘油单、二或三山嵛酸酯；长链醇，例如为硬脂醇、十六醇和聚乙二醇；以及任何上述混合物。优选不可消化的蜡质物质，如硬石蜡。

基于不包括任何额外的涂层或壳的制剂总重量，蜡质载体优选含量占制剂的大约5％以上(wt％)。例如，蜡质载体的含量可以大于制剂的5wt％，大于制剂的10wt％，大于制剂的15wt％，大于制剂的20wt％和大于制剂的25wt％。蜡质载体优选存在数量少于50wt％，少于40wt％，少于35wt％，或少于30wt％。适合范围包括5wt％至35wt％，15wt％至35wt％和20至30wt％。实例包括15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19％wt、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、和30wt％。

脂样试剂在接受治疗个体的胃肠道中，为从制剂释放维生素D化合物做准备。任何具体操作原理所束缚，相信脂样试剂可以提供一种或多种优选功能，诸如在胃肠流体中建立油质赋形剂的微乳液；提供长期的胃滞留，例如通过生物粘附性质提供长期的胃滞留，使制剂与胃和/或肠的粘膜层相互作用；和加强对复合维生素D的吸收。不过，无论作用的机制是什么，本发明并不局限于任何特定模式的运作。

脂样试剂的成分优选是双亲性的，其中分子或离子既包含亲水性又包含亲脂性部分。这些成分可以基于亲水/亲油平衡系统(“HLB值系统”)的数值定义。HLB值标尺是数字标尺，范围由0到大约20，其较低的数字表示贡献更强的亲脂性和疏水性物质，更高的数字表示更强的亲水性和疏脂性物质。化合物对水，或对油物质的亲和性被测定，其HLB值根据实验确定。此处使用的疏水性载体的HLB范围优选为大约13至大约18。

各种药学上可接受的脂样试剂可以纳入本发明的制剂中。存在于制剂中的脂样试剂量优选为至少5wt％，至少15wt％，至少35wt％，至少40wt％或至少45wt％。适合的范围包括大约5wt％至大约60wt％，大约20wt％至大约60wt％和大约40wt％至大约50wt％。

在一个实施方案中，脂样试剂是一种具有亲脂性乳化剂，其HLB小于7，并包括一种选自下组的成员，该组由混合脂肪酸单甘油酯；混合脂肪酸二甘油酯；脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯的混合物；亲脂性聚甘油酸酯；甘油酯，包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和二棕榈酸甘油酯；脂肪酸的乳酸甘油酯；丙二醇酯，包括单棕榈酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯和单油酸丙二醇酯；山梨醇酯，包括山梨醇单硬脂酸酯，山梨醇倍半油酸酯；脂肪酸和其皂，包括硬脂酸，棕榈酸，和油酸；及其混合物；及甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油二硬脂酸酯，甘油单棕榈酸酯和甘油二棕榈酸酯；脂肪酸的乳酸甘油酯(glyceryl-lacto esters of fattyacids)；丙二醇酯，包括丙二醇单棕榈酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，和丙二醇单油酸酯；山梨醇酯，包括山梨醇单硬脂酸酯，山梨醇倍半油酸酯；脂肪酸和其肥皂包括硬脂酸，棕榈酸，和油酸；及其混合物。

优选的脂样试剂选自甘油酯及其衍生物。优选的甘油酯选自中等和长链甘油酯，辛酸己酰基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglycerides)，以及其混合物组成的组中。

优选的中等链甘油酯包括但不限于，中等链甘油单酯，中等链二甘油酯，辛酸/癸酸甘油三酯，甘油单月桂酸酯，甘油单硬脂酸酯，辛酸/癸酸甘油酯，甘油单辛酸酯，甘油单二辛酸酯，辛酸/癸亚油酸甘油三酯，和辛酸/癸/琥珀酸甘油三酯。

优选使用熔点低的单甘油酯制备该制剂。优选单甘油酯包括但不限于，甘油单硬脂酸酯，甘油单棕榈酸酯，甘油单油酸酯，甘油单辛酸酯，甘油单癸酸酯，甘油单月桂酸酯等，优选甘油单硬脂酸酯(GMS)。GMS是一个天然乳化剂。它是油溶性的，但不好溶于水。GMS的HLB值为3.8。另一种优选的单甘酯是甘油单油酸酯(GMO)。GMO也是一个天然乳化剂，它是油溶性的，不好溶于水，它的HLB值为3.8。

在另一个实施方案中，甘油酯是吸收增强剂，选自辛酸己酰基聚乙二醇甘油酯。可被使用的辛酸己酰基聚乙二醇甘油酯其包括但不限于聚乙烯糖基化甘油酯，也被称为聚乙二醇甘油酯(polyglycolized glyceride)或PEG化甘油酯。可在组合物中使用的PEG化甘油酯包括但不限于，单甘酯、二甘油酯混合物和甘油三酸脂和聚乙二醇酯的单酯和二酯，聚乙二醇化杏仁甘油酯，聚乙二醇化玉米甘油酯，以及聚乙二醇化辛酸/癸酸甘油三酯。吸收增强剂优选具有的HLB值为从13至18，更优选是从13到15。

一种优选的吸收增强剂是被称作商品名称为GELUCIRE的，并可从GattefosseCorporation,Paramus,New Jersey,USA购得。GELUCIRE是一个众所周知的赋形剂，这是一种甘油和PEG酯的脂肪酸酯家族，也被称为聚乙二醇甘油酯GELUCIRE被用于各种应用，包括制备缓释药物组合物。GELUCIRE化合物是惰性的、半固体蜡质材料，其为两亲性的并提各种物理特性，如熔点，HLB，以及在不同溶剂中的溶解性。它们本质是表面活性的，并在水介质中分散或溶解形成胶束、微观球或小囊泡。它们以熔点/HLB值鉴定。熔点以摄氏度表示。可以选择一种GELUClRE赋形剂或不同等级GELUClRE赋形剂的混合物，以实现所需特征的熔点和/或HLB值。优选GELUCIRE组合物是GELUCIRE 44/14，一种半固体蜡质材料，其熔点44℃和HLB为14。

另一种优选聚乙二醇化甘油酯吸收增强剂是辛酸己酰基聚乙二醇-8-甘油酯(CASNo.85536-07-8和84963-88-2).。这是一种甘油的单，二和三酯及带有中等链脂肪酸(C8–C10)的PEG400的混合物，其是由Gattefosse Corporation,Paramus,New Jersey,USA以商标名称LABRASOL销售。LABRASOL的HLB值为14，并按重量具有如下成分：C8–C10单甘油酯大约4％；C8–C10二甘油酯大约17％；C8–C10三甘油脂大约6％；PEG400的C8–C10单酯大约为14％；PEG400的C8–C10二酯大约36％；游离PEG400大约20％，游离甘油大约3％。

优选地，脂样试剂包括一种亲脂性乳化剂和吸收增强剂的混合物，其中亲脂性乳化剂的HLB低于7和吸收增强剂的优选HLB值为13至18。该亲脂性乳化剂优选存在量范围为大约20wt％至大约50wt％，优选大约30wt％至大约40wt％，并且吸收增强剂优选存在量大约5至大约20wt％，优选大约8至大约15wt％。

很多固体脂样组合物的低熔点提供在它们各自熔点温度以上大约0℃至大约50℃将药学活性成分纳入其中，然后填充熔融物(溶液和/或分散液)到动物胶或植物胶胶囊的方式。熔融物冷却到室温后在胶囊内凝固。

油性成分可以作为维生素D化合物的赋形剂，优选主要载体。任何药学可接受的油都可以使用。实例包括动物(如鱼类)，蔬菜(如大豆)和矿物油。油优选易于溶解使用的维生素D化合物。优选油性成分包括非可消化油，如矿物油，特别是液体石蜡，和角鲨烯。该油质赋形剂优选是构成制剂的大约10wt％至大约50wt％，更优选是大约15wt％至大约45wt％，大约20wt％至大约40wt％，或大约15wt％至大约25wt％。在一个优选的实施方案中，液体石蜡可以由下列一个或更多参数表征：比重大约0.88至0.89，运动粘度(40℃)大约64至大约70cSt；分子量424，石蜡烃百分比大约59；和流点-24℃。蜡质成分和油性成分之间的比例可以优化，以实现维生素D化合物释放所需的速度。因此，如果采用一种较重的油性成分，可以使用相对较少的蜡质成分，如果采用一种较轻油性成分，那么使用相对较多的蜡质成分。

任何适合预防和/或治疗使用的维生素D化合物，及其组合物，被考虑包含入此处所述的制剂中。维生素D，25-羟基维生素D 1,25二羟基维生素D和其他代谢产物，及维生素D类似物，也可作为活性化合物用于药物组合物。具体实例包括，但不仅限于，维生素D₃(胆钙化醇)，维生素D₂(麦角钙化醇)，25羟基维生素D₃，25-羟基维生素D₂，1α,25-二羟基维生素D₃，1α,25-二羟基维生素D₂，1α,25-二羟基维生素D₄和维生素D类似物(包括所有羟基和二羟基形式)，包括1,25-二羟基-19-非-维生素D₂和1α-羟基维生素D₃。在实施方案的一个类型中，维生素D化合物包括一个或多个羟基形式，如25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₂的组合。在一些实施方案中，维生素D化合物是以治疗有效量给药的(例如，对预防或治疗维生素D缺乏症和/或继发性甲状旁腺功能亢进有效的量)。

本发明的一方面包括：含有胆钙化醇和/或麦角钙化醇的控释制剂的组合物，和将这样的制剂给药(在一个实施方式中，以高剂量给药)来以迄今难以获得的效力水平治疗25-羟基维生素D不足和缺陷的方法；在管腔内、细胞内和血液水平没有胆钙化醇、麦角钙化醇和25羟基维生素D的不良的超过生理水平的激增和这种激增的后果；而且没有与维生素D的补充相关的严重副作用(即维生素D中毒)。

该控释组合物被设计为含有的胆钙化醇/麦角钙化醇的浓度在UL的水平或高于UL，而且以使胆钙化醇/麦角钙化醇能够在一个长时间段内控制释放、优选基本恒定的释放的方式制备。任一前体的升高的管腔内浓度、血液浓度或细胞内浓度增加了激素原的产生。此外，该组合物能够可选地设计用于延迟释放进入人或动物的胃肠道的回肠。可以设想，在一类实施方式中，该组合物能够保证机体内的胆钙化醇/麦角钙化醇基本恒定的浓度和更加持久的血液水平。通过提供胆钙化醇/麦角钙化醇随着时间推移缓慢且稳定的释放，血液、管腔内和血管内的维生素D浓度峰值，即，不良超生理水平，得到了减轻或消除。

预期可使用包括大于5000IU，或大于7500IU，或大于1.0万IU剂量的维生素D 3的组合物。预期可使用以至少1500IU(组合的)、或至少2000、2500、3000、4000、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10,000、11,000，12,000或12,500IU的单位剂量包含胆钙化醇和麦角钙化醇的组合的组合物。预期还可以使用少于20万IU，或低于10万或75,000或50,000IU的这些单位剂量。

本发明还考虑接受可以每天一次，每两天一次，每周3次，每周两次，每周一次或每2周一次的间隔给药。每次服用的累积剂量可以是1500IU(胆钙化醇和麦角钙化醇单独或合并)，或至少2,000、2,500、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、7,500、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000或12,500IU。这种少于200,000IU，或少于100,00或75,000或50,000IU的剂量也被考虑接受。这种剂量优选用于成人。可以以任何比例包含胆钙化醇和麦角钙化醇，如9:1至1:9。包括但不限于1:1，大于1:1的胆钙化醇:麦角钙化醇，和小于1:1的胆钙化醇:麦角钙化醇比例被考虑可用于各种实施方案中。例如，可考虑接受1500IU胆钙化醇和1500IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂量胶囊和/或每日剂量中。还可考虑接受的是1,000IU胆钙化醇与1,000IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂量胶囊和/或每日剂量中和2,000IU胆钙化醇与2，000IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂量胶囊和/或每日剂量中。这种单剂量胶囊最初的给药方案可基于血清25(OH)D(ng/ml)基线[nmol/L]的水平，例如，如下面表1详述的例子中，在一个单一单位剂量胶囊中含有1,500IU胆钙化醇和1500IU麦角钙化醇的组合。

表1

为保持25(OH)D血清浓度在30ng/mL或以上，对成年患者可以每天服用一个这样的胶囊。本发明还包括包含25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃(“25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃”)口服制剂的的组合物和施以这种制剂以治疗25-羟基D缺乏和不足的方法，该方法在腔内，细胞和25-羟基维生素D血水平及其后继反应中不会造成超生理激增，不会造成服用的25羟基维生素D的代谢的大幅增加，并不会引起维生素D补充相关的严重副作用，即维生素D中毒。根据本发明的用于口服给药的控释组合物，优选设计为含有浓度为每单位剂量1至1000μg的25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃，并以影响在长期控制或基本恒定释放25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃的这种方式制备，这种释放可选的进入人或动物的胃肠道回肠。优选剂量包括每单位剂量1至1000μg，1至600μg，1至400μg，1至200μg，1至100μg，5至90μg，30至80μg，20至60μg，30至60μg，35至50μg，5至50μg和10至25μg，例如，20μg，25μg，30μg，40μg，50μg，60μg，70μg，80μg，90μg和100μg。该组合物可提供通过DBP上的运送而大幅度提高的25羟基维生素D的吸收和通过乳糜微粒运输而降低的吸收。该组合物可以在给药后的24小时内维持基本恒定的25-羟基维生素D的血液水平。通过提供25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃渐进、持续的和直接的释放和优先循环的DBP(而不是乳糜微粒)的吸收，可以减轻或消除血液、腔内和细胞内25-羟基维生素D浓度峰值，即超生理水平和相关非必要的分解代谢。此外，通过提供一种渐进和持续释放，血清25羟基维生素D水平可以提高和维持比立即释放口服制剂给药更加可预测，从而可以以一致的剂量给药，并减少或消除了对经常病人监测的必要性。在一个优先级实施方案中，改良的释放制剂在在给药后头24小时以内释放至少70％，优选至少80％的维生素D化合物，例如约72％。

有利地，25羟基维生素D₂，25羟基维生素D₃或其组合与其他治疗药物一起，可以按照与上面描述的实施方案以每天从1至100μg的剂量口服或静脉给药，优选每天从5至50μg的剂量，例如大约10至25μg。优选剂量将提供大约1至3ng/mL的血清25-羟基维生素D₃的平均上升。

在实施方案中，这种方法考虑包括将此处所述的制剂给药以提高并优选也保持1,25-二羟基维生素D的血液水平在25pg/mL，30pg/mL，或更高，如25-65pg/mL一段较长的时间，例如至少一个月，至少三个月，至少六个月或更久。

在一个方面，降低或维持较低的人类患者血清甲状旁腺激素的方法包括对前述患者根据本公开施以有效剂量的活性维生素D激素，如1,25二羟基维生素D₂，以降低或保持较低的血清甲状旁腺激素水平，优选降低PTH水平的量至少30％，或者减少PTH血清水平所需要的量以达CKD阶段的目标范围(如第3阶段是35-70pg/mL(相当于3.85-7.7pmol/L)，第4阶段是70-110pg/mL(相当于7.7-12.1pmol/L)，第5阶段是150-300pg/mL(相当于16.5-33.0pmol/L)(K/DOQI Guideline No.1中所定义))。

另一方面，该方法包括根据本发明对甲状旁腺功能亢进继发慢性肾脏疾病(阶段3，4或5)的患者施以有效剂量的活性维生素D激素，如1,25二羟基维生素D₂，以降低血清PTH水平。

1,25二羟基维生素D口服给药的剂量一般大约每周0.1μg至100μg，优选是每周约0.7μg至每周70μg，其可以分成每日或其他周期服用，如每周三次给药伴随血液透析。在示例性实施方案中，考虑口服剂量等于每天大约1，2，3，4，5，6，7，8或9μg。

一般来说，1,25二羟基维生素D化合物以单位剂量形式分发，每单位剂量包含大约0.1μg至大约10μg，如大约1μg至大约4μg，大约2μg至大约10μg，或大约3μg至大约5μg。

例如1,25-二羟基维生素D₂等维生素D激素的给药，如本文所描述，也允许有效的和可预见性的输送预定剂量维生素D激素给患者。活性维生素D激素的时间和数量的可用性不依赖于肝脏或其他代谢的激活。因此，相比其他给药方式，低剂量被认为是也可能实现同等效果的，同时，如上面所述，可选的或优选避免或减少来副作用。

此处所述的剂量是针对此处所述的任何治疗方法而言。应理解，维生素D化合物的实际优选量在特定情况下会有所不同，根据配制的具体组合物，应用模式，和接受治疗的具体位置而定。可根据传统的考虑确定剂量，例如，通过不同活性的激素和已知试剂习惯比较，如通过适当传统药物规程的方式。

对于每个特定患者的具体剂量可以取决于各种因素，例如年龄，体重，健康，性别，食谱，给药的时间和模式，排泄速率，和联合使用的药剂及治疗适用的特殊疾病的严重程度。

需要维生素D补充的患者，包括健康个体和维生素D不足或缺乏的个体，例如，患有CKD阶段1，2，3，4或5的个体；不喝维生素D加强牛奶的婴儿，儿童和成年人(如乳糖耐受个体，牛奶过敏个体，不喝牛奶的素食者，和母乳喂养的婴儿)；佝偻病个体；深色皮肤的个体(例如，在美国，42％的15和49岁之间的非洲裔美国妇女缺乏维生素D，比较之下，只有4％的白人妇女缺乏维生素D)，老人(那些维生素D合成能力下降，并也更愿意留在室内的)；缺乏自理能力的成年人(那些愿意呆在室内，包括患有老年痴呆症或精神病个体)；那些覆盖所有裸露皮肤的个体(如某些宗教或文化的成员)；那些总使用防晒油的个体(例如，应用防晒系数(SPF)值为8的防晒剂减少95％的维生素D产生，更高的SPF值，可进一步减少维生素D)；脂肪吸收不良综合征个体(包括但不仅限于囊肿性纤维化，胆汁淤积性肝病，其他肝脏疾病，胆囊疾病，胰腺酶缺乏，克罗恩病，肠炎，热带口疮或腹腔疾病，或胃和/或肠部分或全部切除)；患炎症性肠病个体；患克罗恩病个体；那些已小肠切除个体；患牙周病个体；服用增加维生素D代谢药物的个体，包括苯妥英，磷苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平代谢和利福平；服用那些减少维生素D吸收药物的个体，包括消胆胺，考来替泊，奥利司他，矿物油和脂肪代用品；服用抑制维生素D活化药物的个体，包括酮康唑激活；服用减少钙吸收药物的个体，包括类固醇；患肥胖症个体(维生素D存放在体内脂肪储存不足生物利用更少)；骨质疏松个体；及/或绝经后妇女。根据关于维生素D膳食参考摄入的医学机构报告，食品消费量数据的研究表明，年轻妇女和老年妇女维生素D的摄入量中位数低于目前的建议，数据显示，超过50％的年轻和老年妇女不进食推荐的维生素D量。

本发明的方法可选地排除患有肾性骨营养障碍病(包括骨软化和患有囊性纤维性骨炎)的患者的治疗性治疗。

在其他方面，本发明的组合物和方法可用于预防或治疗维生素D治疗反应的疾病，即维生素D，25羟基维生素D或活性维生素D(如，1,25-二羟基维生素D)防止其发病或病情恶化，或降低疾病的体征或症状的那些疾病。这种维生素D反应性疾病，包括癌症(如乳腺癌，肺癌，皮肤癌，黑色素瘤，结肠癌，结肠癌，直肠癌，前列腺癌和骨癌)。已经观察到1,25二羟基维生素D诱导细胞分化和/或体外抑制许多细胞的细胞增殖。维生素D反应性疾病还包括自身免疫性疾病，例如，I型糖尿病，多发性硬化症，风湿性关节炎，多发性肌炎，皮肌炎，硬皮病，纤维化，格雷夫斯氏病，桥本氏病，急性或慢性移植排斥反应，急性或慢性移植物抗宿主病，肠炎病，克罗恩病，系统性红斑狼疮，干燥综合症，湿疹和牛皮癣，皮炎，包括过敏性皮炎，接触性皮炎，过敏性皮炎和/或慢性皮炎。维生素D反应性疾病还包括其它炎症性疾病，例如，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，多囊肾病，多囊卵巢综合症，胰腺炎，肾炎，肝炎，和/或感染。维生素D反应性疾病包括高血压和心血管疾病。因此，发明设想预防性或治疗性治疗患有心血管疾病的患者，例如患有动脉粥样硬化，动脉硬化，冠心病，脑血管病，周围血管疾病，心肌梗塞，心肌缺血，脑缺血，中风，充血性心力衰竭，心肌病，肥胖或其他体重异常，血脂异常(如高血脂症，血脂异常，包括伴随糖尿病的血脂异常和混合血脂异常的低α-脂蛋白血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白))，代谢性疾病(如代谢综合症，II型糖尿病，I型糖尿病，高胰岛素血症，糖耐量降低，胰岛素耐受，糖尿病并发症，包括神经病变，肾病，视网膜病变，糖尿病足溃疡和白内障)，和/或血栓形成。

那些可得益于维生素D化合物水平调节的疾病，包括但不限于：(i)在甲状旁腺中——甲状旁腺功能低下症，假性甲状旁腺功能低下症，继发性甲状旁腺功能低下症；(ii)在胰腺中——糖尿病；(iii)在甲状腺中——髓样癌；(iv)在皮肤中——银屑病；伤口愈合；(v)在肺中——结节病和肺结核；(vi)在肾中——慢性肾脏疾病，低磷VDRR，维生素D依赖性佝偻病；(vii)在骨中——抗惊厥治疗，fibrogenisis imperfecta ossium，囊性纤维性骨炎，骨软化，骨质疏松症，骨质减少，骨硬化，肾osteodytrophy，佝偻病；(viii)在肠道中，对抗糖皮质激素，特发性高血钙，吸收不良综合征，脂肪泻，热带口炎性腹泻和(ix)自身免疫性疾病。

在本发明的实施方案中，得益于维生素D化合物水平调节的疾病选自：癌症，皮肤疾病(如牛皮癣)，甲状旁腺疾病(如甲状旁腺功能亢进症和继发性甲状旁腺功能亢进症)，骨疾病(例如骨质疏松症)和自体免疫疾病。

该制剂可以按本领域普通技术人员熟知的普通技术的程序制备。通常，如有必要，药学上可容许的蜡，脂样试剂和油被融化，以提供一个可流动的液体，从而使其更容易获得均匀混合物。维生素D化合物被添加到这样液体载体中，例如溶于如无水乙醇等醇中，并且这些成分被混合以提供均匀混合物。在后续分割成单位剂量形式如填充胶囊之前，该混合物可以冷却和存储。

在一个优选方法中，油质赋形剂，固体蜡，和亲脂性乳化剂的一部分被加热到较高温度(如65℃)并在加入吸收促进剂之前混合，随后继续混合直到均匀，然后冷却到中间偏高温度(如50℃至55℃)。在一个单独的反应器中，抗氧化防腐剂和剩余的油质赋形剂混合，并加热到一个中间偏高温度(如50℃)，然后与蜡混合物合并并混合，直到获得均匀溶液。接下来，维生素D化合物的醇溶液与均匀的蜡质溶液结合，混合直到获得均匀溶液，优选装入胶囊，然后冷却到室温。在另一优选方法中，部分油质赋形剂，固体蜡，和亲脂性乳化剂加热到55℃至60℃的温度并在加入一种吸收增强剂前混合，然后继续混合直到均匀。在一个单独的反应器中，抗氧化防腐剂和剩余的油质赋形剂混合，并加热至55℃至60℃的温度，然后与蜡混合物结合并混合，直到获得均匀溶液。接下来，维生素D化合物醇溶液与均匀的蜡质溶液结合，混合直到获得均匀溶液，优选装入胶囊，然后冷却到室温。

所述制剂在对需要治疗患者给药前,优选置于胶囊中。这种胶囊可以是硬的或软的，优选软胶囊。该制剂可用标准填充机装入明胶胶囊，如通过熔化该制剂并将其注射灌装入软胶囊壳。

本发明的制剂和使用和制备的方法考虑包括如下实施方案，其包括任何一项或多项附加可选元素，功能和下面进一步说明的步骤的结合，除非另有说明。

因此，在实施方案的一种类型中，该制剂进一步包括防腐剂，如抗氧化剂丁基羟基甲苯(BHT)。

在实施方案的另一个类型中，维生素D化合物与一种或多种其他治疗药物结合给药。

如果维生素D化合物与一种或多种其他治疗药物组合给药，用来给药的该组合中各个化合物的比例将取决于要针对的具体疾病。例如，可以选择口服给予25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃，并伴有：一种或多种钙盐(作为钙的补充剂或食物中的磷酸盐结合剂)，双膦酸盐，拟钙剂(calcimimetics)，烟酸，铁，磷结合剂，胆钙化醇，麦角钙化醇，活性维生素D固醇，血糖和高血压控制剂，各种抗肿瘤药物和CYP24抑制剂及可降解维生素D的其他细胞色素P450酶。此外，可以选择静脉给药25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃，并伴有：胆钙化醇，麦角钙化醇，活性维生素D固醇，血糖和高血压控制剂，各种抗肿瘤药物和CYP24抑制剂及可降解维生素D的其他细胞色素P450酶。在实践中，使用较高剂量的本发明化合物，其中，疾病状态的治疗性治疗是理想的治疗结束，而较低剂量通常用于预防用途，应理解是，在任何情况下具体给药用量会按照被给药的具体化合物，治疗的疾病，个体状况和其他有关可能会修改药物活性或个体响应的医疗事实进行调整，这些内容对本领域技术人员来说是众所周知的。

如上所述，该制剂最好是灌入明胶胶囊，但它也可以纯的方式，或与一个或多个外部涂料层如肠溶衣结合的方式给药。也可考虑将该制剂压成片，在这种情况下，一个或更多压片辅料可被包括在内。

在此所述的组合物和方法中，优选的步骤，优选的组成成分，优选的组合物含量范围，以及上述的优选组合，可以从此处提供的不同具体实施例中选择。例如，优选制剂包括25-羟基维生素D(如25-羟基维生素D₃，例如，大约0.1wt％(如0.12wt％))，大约2wt％(如2.32wt％)乙醇，大约10wt％(如9.75wt％)GELUCIRE 44/14，大约27wt％(例如，27.51wt％)硬石蜡，大约38wt％(如37.85wt％)GMS，大约22wt％(例如，22.43wt％)矿物油，和可选的少量防腐剂(例如，0.02wt％，BHT)。此制剂的变体可包括大约20％的硬石蜡和大约29％的矿物油。

对于另一个胶囊的优选实施方案的说明书和50μg的实施方案，见表2所示。

表2

成分

毫克每胶囊

％w/w

25-羟基维生素D	0.040	0.024
			脱水乙醇	4.22	2.48
固体石蜡	33.97	19.98
			矿物油	50.80	29.88
GELUCIRE 44/14	16.59	9.76
			GMS	64.35	37.85
BHT	0.034	0.020
			合计	170.00	100.00

实施例

下面的实施例说明这些具体的制剂和制备方法。提供的实施例仅为说明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1–改进释放制剂

9种口服维生素D制剂根据下表3所示，通过按表3中列出的量均匀混合所述成分制备，并将混合物灌装进硬胶囊。制剂9是根据已有技术的速释制剂，其中MIGLYOL 812N辛酸/癸酸甘油三酯的商标名称，购自CONDEA Chemie GmbH of Cranford,New Jersey,USA.。将该制剂以相当于250μg的25-羟基维生素D₃的单剂量施予尤卡坦小型猪(约10公斤)组。每组包括5只动物。等量的250μg 25-羟基维生素D₃通过静脉推注施予第十组的五只尤卡坦小型猪。

给药前，和给药后0.5，1，2，4，6，8，12，24，48，96，168，240，336，432，504，576，和672小时采血。血清25-羟基维生素D₃水平通过液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)检测。

经过最初24小时，1-8组血清25-羟基维生素D₃水平的变化图见图1至图8。此外，在图7中将第9组速释对照的数据与第7组数据一起绘图。浓度分布表明，本发明的第7组制剂(a)在最初24小时，血清25-羟基维生素D₃的水平产生逐步增加且持续上升，(b)避免了25-羟基维生素D₃水平的激增。

图9至图11分别示了出在第7组，第9组和第10组研究期间血清25-羟基维生素D₃水平的变化图。图12显示分别对图9和图10中的第7组和第9组数据绘图的叠加。

浓度分布表明，本发明第7组制剂产生血清25-羟基维生素D₃水平逐渐上升，避免了25-羟基维生素D₃水平激增，并使得血清25-羟基维生素D₃在长时间内持续增长。

在相同制剂的体外溶出试验中(溶出媒介：Ctab/NaH2PC4缓冲液中的0.056脂肪酶，pH值6.8)，在120分钟内溶出度试验结果显示与体内的数据基本一致(例如，制剂2和7，溶出百分比显示更为渐进和不完整的上升，而速释对照在30分钟内显示100％释放)。

下表4的数据显示根据本发明按第7组制剂给药，与第9组现有技术的速释制剂和第10组静脉推注给药相比较，由测试个体产生的各种药学参数。数据表明，根据本发明的第7组制剂避免了浓度峰值，在比速释剂型形式和静脉推注更晚的时间提供最大浓度，并提供了比可比速释剂量形式更长的清除半衰期。根据本发明的第7组制剂与第9组相比导致系统循环给予的25-羟基维生素D₃消除更慢。

将本发明的第7组制剂单剂量250μg 25-羟基维生素D₃施予小型猪(约10kg)导致血清25-羟基维生素D₃上升约40ng/mL。单剂量50μg 25-羟基维生素D₃施予人(约60公斤)，预计血清25-羟基维生素D₃将增加约1.4ng/mL。

表4

分别对第1-6和8组的制剂C_max，T_max，以及生物利用度比较数据于下表5所示。

表5

实施例2-小型猪口服胶囊药代动力学研究

该研究的目的是评估雄性尤卡坦猪(-45kg体重)25-羟基维生素D₃的全身吸收，给药按如下描述进行：a)1×250μg25-羟基维生素D₃改进释放(MR)胶囊；b)2×250μg MR胶囊；c)4×250μg MR胶囊；d)1×1000μg MR胶囊；e)1×250μg25-羟基维生素D₃速释(IR)的胶囊；和f)1×250μgMR胶囊连续3天给药。

MR制剂基于上述实施例1，第7组的制剂制备。在1000μg MR胶囊的情况下，更高浓度的25-羟基维生素D₃被乙醇中的相对减少抵消。

制备IR制剂，将25-羟基维生素D₃(0.12％wt/wt；每胶囊250μg)溶解在乙醇USP(2.32％wt/wt；solublizer)中，与玉米油USP(97.54％wt/wt；主要载体)和二丁基羟基甲苯(0.02％wt/wt，抗氧化剂)混合。该玉米油溶液(205mg)被装入0号的两个(size 0twopiece)硬胶囊。

每组8只雄性尤卡坦小型猪，各自根据下表6的给药计划施以一剂量。初次给药前和初次给药后0.5，1，2，4，6，8，10，12，24，48，72和96小时进行动物血液采集。第6组动物在24和48小时的收集血液样本后，立即分别进行第二和第三剂量给药。在所有收集样本中测定25羟基维生素D₃。第1组和第5组动物按下列时间点收集样本测定钙离子和总钙：给药前和初次给药后0.5，1，2，4，6，8，10，12，24，48，72和96小时。

表6

组别ID	数量/动物性别	给药途径	剂量/动物
				1M	8/雄性	口服	1胶囊x 250g,改进释放
2M	8/雄性	口服	2胶囊x 250g,改进释放
				3M	8/雄性	口服	4胶囊x 250g,改进释放
4M	8/雄性	口服	1胶囊x1000g,改进释放
				5M	8/雄性	口服	1胶囊x 250g,速释
6M	8/雄性	口服	3胶囊x 250g,改进释放

猪血清25-羟基维生素D₃使用包括高性能串联质谱液相色谱(LC-MS/MS)的固相萃取(SPE)测定。血清样本进行基线校正，从药代动力学分析中排除25-羟基维生素D₃内源性浓度。为达到这个目的，分别从其给药后各浓度中减去每个动物给药前25-羟基维生素D₃浓度。低于1ng/mL血清样本(定量低限)被指定值为零。

药代动力学参数列于表7。

表7

对第1至3组剂量归一化动力学参数列于表8。

表8

对于给药1，2和4粒胶囊(250μg MR胶囊)的组，有一个暴露(exposure)的增长作为剂量的函数。暴露剂量比例发生在1×250μg和2x 250μg的剂量，但略低于在2×250μg和4×250μg剂量之间观察的暴露比例。达到最高浓度的平均时间(T_max)为25.5至30.5小时。

将一个胶囊(1×1000μg)对四个胶囊(4×250μg)的暴露比较，多胶囊给药的动物显示更高的暴露。对于两种剂量策略来说其剂量非依赖参数类似，如平均T_max。

25-羟基维生素D3改进释放制剂(MR)(第1组)制剂与IR制剂(第5组)比较，显示MR制剂避免了血清25-羟基维生素D 3浓度的峰值。与IR制剂相比时，MR制剂的相对生物利用度大约为77％。接受MR制剂动物显出了平均T_max26.5小时，与接收IR制剂动物相比，其表现为显著延迟(T_max＝5.75小时)。

在第1，2和3天接受1×250μg MR胶囊的动物中评估曝露。分别在初次，第二次和第三次给药后，25羟基维生素D₃浓度平均增加比基准给药后24小时增加17.3，31.5和43.9ng/mL。

图13至图18分别显示第1-6组动物平均药动学特征。图19显示250μg 25-羟基维生素D₃MR和IR制剂药动学特征的比较。

实施例3-口服胶囊小型猪全身暴露研究

本研究的目的是评估在健康正常雄性尤卡坦猪(体重-50-60kg)保持饮食包括足够的维生素D摄入量，每天给药21天的情况下全身25-羟基维生素D₃浓度的增加，按以下方式给药：a)25μg速释(IR)的25-羟基维生素D₃胶囊(第1组)，b)25μg改进释放(MR)25-羟基维生素D₃胶囊(第2组)，和c)125μg MR 25-羟基维生素D₃胶囊(第3组)。

MR制剂基于上述实施例1，第7组的制剂制备。25羟基维生素D₃浓度的差异被乙醇中的相对变化抵消。

为制备IR制剂，将25-羟基维生素D₃(0.12％wt/wt；每胶囊250μg)溶于乙醇USP(2.32％wt/wt；solublizer)，并与玉米油USP(97.54％wt/wt；主要载体)和二丁基羟基甲苯(0.02％wt/wt，抗氧化剂)混合。玉米油溶液(205mg)被装入两个0号硬胶囊。

以基于下表9给药计划的每日剂量对每组8只雄性尤卡坦小型猪各自给药。

表9

初次给药前和每天日常给药24小时后进行血液采集。血清25-羟基维生素D₃使用包括高性能串联质谱液相色谱(LC-MS/MS)的固相萃取(SPE)测定。在下列时间点收集的动物样本测定血清总钙：给药前(第0天)和最后给药24h后(第21天)。

在所有的三组中，给药前平均血清25羟基维生素D₃的浓度大约为26ng/mL。21次给药后，所有动物观察到血清25-羟基维生素D₃提高。继25μg MR或IR胶囊重复给药后，血清25-羟基维生素D₃浓度提高到30ng/mL水平以上，并分别在大约第17至18天开始在大约45和55ng/mL达到平台期。单次给药后，这两种治疗方案的血清25-羟基维生素D₃的升高具备可比性(3.84对4.18ng/mL)。另一方面，给药结束时，IR制剂给药动物增加大约60％。这一发现表明，MR胶囊的生物利用度可与单次给药后IR的相比较，但目前的MR胶囊呈现对25-羟基维生素D3重复给药的方法，其中全身25-羟基维生素D₃可以逐步增加。

施以125μg MR胶囊的动物显示更高水平的血清25-羟基维生素D₃。5倍大剂量(125μg对25μg MR胶囊)给药造成单次和重复给药后25-羟基维生素D3大约5倍增加。这一发现表明，MR胶囊暴露与从25到125μg的剂量成比例。

研究了IR和MR胶囊给药对血清钙浓度的影响。以IR或MR21次剂量给药后，血清钙水平对给药前剂量基线水平没有改变。这一发现表明，25羟基维生素D₃MR胶囊可以用于增加血清25-羟基维生素D₃水平达100ng/mL以上而不会导致血钙增加。

对第1至3组，平均未校正血清25-羟基维生素D₃浓度对时间分布变化如图20所示。对第1至3组，平均校正血清25-羟基维生素D₃浓度对时间分布变化分别如图21，图22和图23所示。

图24显示了在第1组动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变化，图25显示了在第2组动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变化。速释和MR制剂都提高血清25-羟基维生素D3，但是，速释制剂导致PTH的不良药理降低。MR制剂不造成PTH的急性超生理减少，并容许PTH的逐步降低，这点认为与生理适应有关，以显著上调25-羟基维生素D₃水平。MR制剂应允许实现更高的血清25-羟基维生素D₃而无需与PTH的不良药理降低相关的安全性考虑。

实施例4-比格犬口服胶囊药代动力学研究

以改进释放的25-羟维生素D₃胶囊对比格犬(10公斤)每日给药，连续13周。基于上述实施例1，第7组的制剂制备MR制剂。25-羟维生素D₃浓度的差异用乙醇的相对变化抵消。

将胶囊口服给药，如表10所示。

表10

狗取血是在初次给药前，和初次给药后的特定时间点进行，直至13周(92天)。获取血清，并且使用液相色谱串联质谱法测定血清中25-羟维生素D₃。

对第1至5组的平均血清25-羟维生素D₃浓度随时间分布如图26所示。

实施例5溶出后释放

图27所示为根据上述实施例2的250μg胶囊溶出释放分布，其表明第24小时25-羟维生素D₃平均释放大约为72％。如上所述，优选的改进释放制剂在最初24小时释放大约80％的药物。

实施例6对患维生素D缺乏的健康成年男性志愿者的药效研究

在一项对经诊断患有维生素D不足的健康非肥胖男性的23天的研究中考察维生素D三种不同制剂对恢复血清25羟基维生素D达最佳水平(>30ng/mL)的有效性。制剂之一(制剂#1)是一种软明胶胶囊，含有30μg的25-羟维生素D₃，按实施例1，第7组所述制备。第二制剂(制剂#2)是一种相同外观的速释软明胶胶囊，含有溶于中等链甘油三酯油中的50,000IU麦角钙化醇。第三制剂(制剂#3)也是一种相同外观的速释软明胶胶囊，含有溶于中等链甘油三酯油中的50,000IU胆钙化醇。一共有100名健康白人和非洲裔美国男性参与这项研究，所有这些人年龄在30到45岁，并且血清25羟维生素D水平在(含)15至29ng/mL之间。所有受试者在研究开始前60天避免服用其他维生素D补充剂，并持续至研究结束，并避免大量阳光照射。在研究的第1和第2天，所有受试者提供早上空腹血液样本以建立治疗前血清25-羟维生素D基线值。在第3天早晨，受试者提供额外的空腹血液样本(t＝0)，并被随机分配到4个治疗组之一，并在吃早餐前以单一测试胶囊给药：#1组每个受试者服用单独一个制剂#1胶囊，且#2和#3组的受试者每人分别服用单独一个制剂#2或制剂#3胶囊。#4组受试者服用匹配的安慰剂胶囊。#1组每个受试者在第4至22天早上早饭前服用制剂#1额外的胶囊，但#2，#3，#4组受试者没有服用其他胶囊。自每个受试者抽取早上空腹血样，不论治疗组，在第4，5，6，10，17和23天(或在用药开始后1，2，3，7，14和20天)。分析所有收集的血液所包含的25-羟维生素D水平，在基线值校正后以治疗组分析数据。在所有四个治疗组中，基于在第1至3天抽取的空腹血液样品，受试者显示血清25-羟维生素D水平平均基线大约为16至18ng/mL。研究过程中#4组(对照组)受试者在平均血清25羟维生素D水平未显示明显变化。#1组受试者平均血清25羟维生素D呈现稳步增长，到第23天达到至少30ng/mL。与此相反，#2组受试者平均血清25-羟维生素D在给药后最初几天呈现明显增加，达到最大29ng/mL，在那之后迅速下降。到研究结束时，#2组血清25-羟基维生素D显著低于基线。#3组受试者平均血清25-羟基维生素D经逐渐，但稳步的给药后，最初2周呈现持续增加，此后发生下降。到研究结束时，平均血清25-羟维生素D低于30ng/mL，比治疗前基线仅大约高11ng/mL。这项研究的数据表明，在恢复25-羟维生素D低血清水平达最佳水平上，施用按此描述配制的600μg 25-羟维生素D₃并以每天30μg剂量给药20天，比目前NKF和其他维生素D口服替代疗法权威专家所推荐的麦角钙化醇或胆钙化醇50,000IU单剂量给药速释制剂更有效。

实施例7对患第4阶段CKD和继发性甲状旁腺功能亢进症伴有维生素D不足患者的疗效研究

在对患第4阶段CKD和继发性甲状旁腺功能亢进症伴有维生素D不足的成年男性和女性患者的6个月研究中考察在恢复血清总25-羟基维生素D至最佳水平(>30ng/mL)上，口服速释和改进释放25-羟维生素D₃的有效性。两种制剂用于该研究。制剂之一(制剂#1)是一种软明胶胶囊，含有改进释放制剂中的40μg的25-羟基维生素D₃。第二制剂(制剂#2)是一种软明胶胶囊，含有速释制剂的40μg的25-羟维生素D₃。共100个受试者参与这项研究，所有这些人年龄在30至70岁，并且其血清25-羟维生素D水平为(含)15至29ng/mL，注册时血清甲状旁腺激素(iPTH)水平高于公开在目前K/DOQI指南的目标水平。所有受试者在研究开始前60天避免服用其他维生素D补充剂，并持续至研究结束，避免大量阳光照射。所有受试者开始每天服用制剂#1或制剂#2的两个胶囊。每间隔两周测量血清总25羟基维生素D，每间隔一季度测定血清iPTH。1个月后，其血清总25-羟维生素D在50至90ng/mL之间的患者，两种制剂的每日剂量保持不变；其血清总25-羟维生素D低于50ng/mL的患者，增加一个胶囊；其血清总25-羟维生素D高于90ng/mL的患者，减少一个胶囊。日常剂量进一步作出调整，以维持血清总25-羟维生素D在50至90ng/mL之间。只要不形成高钙血症，高钙尿症和高磷血症，就无限期持续制剂#1和#2的给药，其中对剂量作出容易适当的调整。6个月后，发现用制剂#1治疗受试者的血清总25-羟维生素D水平保持稳定在50至90ng/mL，其血清iPTH发现保持稳定在与出版的K/DOQI指南中的目标相一致的水平。一旦已经实现稳定服药，高钙血症，高钙尿症和高磷血症的发病率很小。相反，经过6个月，用制剂#2治疗的受试者的血清总25-羟维生素D水平没发现保持稳定在50至90ng/mL，而且血清iPTH未达到与公开的K/DOQI指南目标相一致的水平。高钙血症，高钙尿症和高磷血症的发病率是较高。

这项研究的数据表明，25-羟基维生素D的改进释放制剂在提高血清25-羟维生素D，不引起难以接受的与钙和PTH代谢有关的副作用方面是有效的。

上述的描述，只是为清楚理解本发明而给出，并且应理解在此没有不必要的限制，因为发明范围内的修改对本领域普通技术人员可能是显而易见的。

整个说明书中，当组合物描述为包括成分或物质时，应考虑到该组合物也可以基本上由列举的成分或材料的任何组合组成，或由列举的成分或材料的任何组合组成，除非另有说明。

在此公开方法的实施，和其中的各个步骤，可以手动进行和/或用电子设备辅助完成。虽然已经参考具体实施方案描述了本发明的方法，但是本领域普通技术人员会很容易地领会，可以使用与所述方法相关的途径完成这些工作。例如，未背离该方法的范围或精神的情况下，不同步骤的顺序是可更改的，除非另有说明。此外，一些独立步骤可以组合，省略，或进一步细分成额外的步骤。

Claims (15)

1.一种25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合的制剂，用于治疗或防止人类患者25-羟基维生素D不足或缺乏，同时降低与维生素D充足和取代相关的包括高钙尿症、高钙血症、高磷血症和维生素D毒性的一种或多种副作用风险，所述制剂包括以下的缓释口服制剂：

25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合；

5wt％至30wt％的石蜡；

5wt％至60wt％的HLB小于7的脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯与HLB值在13-18范围内的聚乙二醇甘油酯的混合物；以及

10wt％至50wt％的矿物油。

2.如权利要求1所述的制剂，包括1μg至1000μg每单位剂量的所述25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合。

3.如权利要求1或2所述的制剂，进一步包括硬胶囊壳或软胶囊壳。

4.如权利要求1或2所述的制剂，所述25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合的释放避免25-羟基维生素D在血液、管腔内和/或细胞内水平的超过生理水平的激增。

5.一种用于治疗或防止人类患者25-羟基维生素D不足或缺乏的25-羟基维生素D化合物的口服控释制剂，包括1μg至1000μg每单位剂量的25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合，5wt％至30wt％的石蜡，5wt％至60wt％的HLB小于7的脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯与HLB值在13-18范围内的聚乙二醇甘油酯的混合物，和10wt％至50wt％的矿物油，其中所述口服控释制剂具有在头30分钟以内释放少于100％的所述25-羟基维生素D化合物和在头24小时以内释放至少80％的所述25-羟基维生素D化合物的溶出释放曲线图。

6.如权利要求5所述的制剂，包括1μg至100μg每单位剂量的所述25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合。

7.如权利要求6所述的制剂，包括25-羟基维生素D₃。

8.如权利要求5所述的制剂，其中所述治疗包括增加所述患者的血清总25-羟基维生素D水平到至少30ng/mL。

9.如权利要求5所述的制剂，其中与同等剂量的速释制剂相比，所述治疗提供更低的25-羟基维生素D的最大(C_max)血液水平。

10.如权利要求5所述的制剂，其中与同等剂量的速释制剂相比，所述治疗提供增加了的用于所述25-羟基维生素D化合物的血浆浓度在给药后的给药间隔内达到其最大值的时间(T_max)。

11.如权利要求5所述的制剂，其中所述治疗包括每天一次施用所述25-羟基维生素D化合物。

12.如权利要求5所述的制剂，其中所述治疗包括每天以1mcg至100mcg范围内的量施用25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合。

13.如权利要求12所述的制剂，其中所述治疗包括每天以5mcg至50mcg范围内的量施用25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃的组合。

14.如权利要求5所述的制剂，其中所述治疗包括对维生素D不足或缺乏的患者施用所述25-羟基维生素D化合物。

15.如权利要求5所述的制剂，其中所述治疗包括对维生素D充足的患者施用所述25-羟基维生素D化合物。

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