KR102108153B1 - 생체 이용률 및 안정성이 개선된 레티노이드를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
생체 이용률 및 안정성이 개선된 레티노이드를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 난용성 약물인 레티노이드를 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 내부에 포함하는 연질 젤라틴 캡슐에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 연질 젤라틴 캡슐은 용출률 개선으로 인한 생체 이용률 증가와 더불어 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성이 증대되는 효과가 있다.
Description
본 발명은 생체 이용률 및 안정성이 개선된 레티노이드를 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 내부에 포함하는 연질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.
레티노이드는 비타민 A의 천연 또는 합성 유도체로서, 1세대 레티노이드인 트레티노인(tretinoin, all-trans retinoic acid), 이소트레티노인(isotretinoin, 13-cis-retinoic acid), 알리트레티노인(alitretinoin, 9-cis-retinoic acid)과 2세대 레티노이드인 에트레티네이트(etretinate), 아시트레틴(acitretin)과 3세대 레티노이드인 아로티노이드(arotinoid), 아다팔렌(adapalene), 타자로텐(tazarotene), 벡사로텐(bexarotene) 그리고 인체에 자연적으로 존재하는 레티노이드인 레티놀(retinol), 비타민 A(vitamin A), 레틴알데히드(retinaldehyde), 레티날(retinal), 비타민 A 알데히드(vitamin A aldehyde) 및 레티노산(retinoic acid)으로 분류된다.
레티노이드는 생체 내에서 레티노산의 형태로 활성화되며, 다양한 작용으로 여러 피부질환의 치료에 사용되고 있다. 생체 내에서 활성화된 레티노산은 각질형성세포의 증식과 분화를 조절할 뿐만 아니라, 피지선 억제, 면역 조절 및 항염증 작용 등이 있어 여드름, 건선 등의 질환이나 피부암, T세포 림프종 등의 악성 종양의 치료 등에 광범위하게 이용된다.
생체 내에서 활성된 레티노산은 핵내 수용체에 결합하여 그 생리작용을 발휘한다. 레티노산의 핵내 수용체는 레티노산 수용체(retinoic acid receptor: RAR)와 레티노이드X 수용체(retinoid X receptor: RXR)가 있고, 각각의 핵내 수용체는 α,β,γ의 서브타입이 존재한다. 트레티노인(all-trans retinoic acid)과 이소트레티노인(13-cis-retinoic acid)은 레티노산 수용체에만 결합해 호모 다이머를 형성하고, 알리트레티노인(9-cis-retinoic acid)만이 레티노산 수용체뿐만 아니라 레티노이드X 수용체와 결합하여 호모 및 헤테로 다이머를 형성해 생리기능을 발휘하는 것으로 알려져 있다.
또한, 레티노이드는 대부분 물에 잘 녹지 않는 난용성 물질로, 9-시스 레티노산의 경우 BCS(Biopharmaceutical Classification System) class IV에 해당되어 용해도 및 투과도가 낮으며, 낮은 생체 이용률을 나타낸다. 이처럼 생체 이용률이 낮은 활성성분이 함유된 의약품은 환자가 섭취하였을 때 충분한 약효가 발휘되도록 생체 이용률을 개선할 필요가 있으며, 이를 위하여 적절한 제형 및 부형제의 선택과 최적의 조성비로 의약품을 설계할 필요가 있다.
나아가, 레티노이드는 빛, 공기 또는 열등에 의해 분해 및 변질되기 쉬운 특성이 있다. 이로 인해 보관 중 활성성분인 레티노이드의 분해 및 변질로 함량이 저하되어 불충분한 약효를 나타내거나 또는 유연물질이 생성되어 예기치 않은 부작용이 발생될 수 있다.
따라서 활성성분으로 레티노이드를 포함하며, 생체 이용률이 증가되고 안정성이 확립된 약제학적 조성물의 개발이 필요한 상황이다.
이에 따라, 국제공개특허공보 제2005-048994호에서는 레티노이드의 하나인 9-시스 레티노산을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 제형이 연구되어 개시된 바 있으나, 이는 종래 기술에 비하여 용해도는 개선시켰지만 용출시험에서 여전히 매우 낮은 용출률을 나타내어 레티노이드의 생체 이용률을 크게 개선 시키지 못하였다.
본 발명의 목적은 레티노이드의 생체 이용률이 개선되고, 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성이 개선된 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레티노이드 100 중량부에 대하여, 천연식물 오일 100 내지 3,000 중량부, 유동 파라핀 1 내지 1,000 중량부 및 밀납 1 내지 300 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 레티노이드는 9-시스 레티노산인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 천연식물 오일은 대두 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일, 평지씨 오일, 아마씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 캐스터 오일 및 목화씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 밀납은 백납인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물이 캡슐 피막 내부에 충전되고, 상기 캡슐 피막은 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 레티노이드 연질 캡슐을 제공한다.
상기 캡슐 피막은 젤라틴, 농글리세린, 비결정성 소르비톨액, 산화철 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 난용성 약물인 레티노이드를 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로, 용출률 개선으로 인한 생체 이용률 증가와 더불어 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성이 증대되는 효과가 있다.
도 1은 비교예와 실시예의 용출률을 비교한 <실험예 1>에 따른 결과 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명은 레티노이드 100 중량부에 대하여, 천연식물 오일 100 내지 3,000 중량부, 유동 파라핀 1 내지 1,000 중량부 및 밀납 1 내지 300 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
보다 상세하게는 상기 레티노이드 100 중량부에 대하여, 천연식물 오일 100 내지 3,000 중량부, 유동 파라핀 1 내지 1,000 중량부 및 밀납 1 내지 300 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 천연식물 오일 100 내지 2,500 중량부, 유동 파라핀 5 내지 600 중량부 및 밀납 10 내지 200 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 천연식물 오일 100 내지 2,000 중량부, 유동 파라핀 10 내지 500 중량부 및 밀납 10 내지 100 중량부를 포함할 수 있다.
만일, 레티노이드를 기준으로 하여, 천연식물오일, 유동파라핀 또는 밀납의 함량이 상기 기재된 범위를 벗어날 경우 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 용출률, 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
상기 레티노이드는 활성성분으로 물에 거의 녹지 않아 생체 이용률이 낮은 특징이 있다.
일례로, 9-시스 레티노산은 약품동등성시험기준(식약처고시)의 4가지 용출 시험액에서 USP 용출시험법(패들법)으로 용출시험 시 10 % 미만의 매우 낮은 용출률을 나타내며, in vivo 시험에서도 12 ~ 20 %로 매우 낮은 생체 이용률을 나타낸다.
따라서, 난용성 물질인 레티노이드의 생체 이용률을 개선시키기 위해서는 추가적인 약제학적 성분들을 사용하여 용출률을 개선시킬 필요가 있으며, 이에 더해 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성을 확보할 필요가 있다.
상기 레티노이드는 레티놀, 레티날, 레티노산 및 그의 유도체를 사용할 수 있다.
구체적인 예로 올-트랜스 레티놀, 올-트랜스 레티노산, 13-시스 레티노산 및 9-시스레티노산등을 들 수 있다. 레티노이드는 또한 염, 에스테르 또는 약물 전구체와 같은 약학적으로 허용되는 유도체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 레티노이드는 9-시스 레티노산인 것을 특징으로 할 수 있다.
9-시스 레티노산은 생체 이용률이 특히 낮은 물질로, 본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 9-시스 레티노산의 생체 이용률을 개선시킬 수 있는 장점이 있다.
상기 천연식물 오일은 대두 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일, 평지씨 오일, 아마씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 캐스터 오일 및 목화씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 천연식물 오일은 대두 오일을 사용할 수 있으며 대두 오일은 널리 사용되는 천연식물 오일로 부작용이 적은 장점이 있다.
상기 유동 파라핀은 파라핀계 고급탄화수소로 매우 잘 정제된 흰색 액체 기름을 의미하며, 액상 파라핀·바셀린유·화이트유라고도 한다.
상기 유동 파라핀은 천연식물 오일과 같이 사용되어 상기 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 내에서 레티노이드를 분산시키는데 사용되는 분산매 이면서 난용성인 레티노이드의 용출률을 개선시키고, 함량 안정성 및 유연물질 안정성을 향상시키는 효과가 있다.
특히, 상기 유동 파라핀은 부분수소화 대두오일, 중쇄 트리글리세라이드가 함유된 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물과 비교하여, 레티노이드의 용출률, 함량 안정성 및 유연물질 안정성을 현저히 개선시키는 효과가 있다.
상기 밀납(Beewax)에는 백납 및 황납이 있으며, 꿀벌과 꿀벌의 벌집을 가열압착여과 및 정제하여 얻어지는 것이 황납이고, 정제한 왁스를 표백하여 얻은 것이 백납이다.
상기 밀납은 천연식물 오일과 유동 파라핀에 의해 분산된 레티노이드의 침강을 방지하여 내부 충전물이 균일한 상태가 유지되도록 함으로써 제제 균일성을 향상시키는 효과가 있다.
또한, 내부 충전물 즉, 상기 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 적당한 점도를 갖도록하여 연질 젤라틴 캡슐 제형 성형시 균일하고 원활한 생산이 가능하게 하는 효과가 있다.
상기 밀납은 백납인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 밀납으로 백납을 사용할 경우, 황납을 사용할 때와 비교하여 제제 균일성, 함량 안정성, 유연물질 안정성이 개선되는 효과가 있다.
상기 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 일반적으로 국소 또는 전신에 투여될 수 있으며, 경구용으로는 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 샤셰 등의 제형이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물이 캡슐 피막 내부에 충전되고, 상기 캡슐 피막은 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 레티노이드 연질 캡슐을 제공한다.
상기 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분인 레티노이드의 냄새 또는 풍미를 차폐할 수 있을 뿐만 아니라, 용해도와 생체 이용률을 높일 수 있는 효과가 있다.
상기 캡슐 피막은 젤라틴, 농글리세린, 비결정성 소르비톨액, 산화철 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 피부질환은 여드름, 건선, 피부암, T세포 림프종 등이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 종래 레티노이드의 산화를 막기위해 사용되는 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시톨루엔 또는 부틸히드록시아니솔 항산화제를 첨가하지 않고도 현저히 향상된 제제 안정성을 보이는 효과가 있다.
본 발명에 따른 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 pH 6.8 인산 완충액 900 ml, Brij 4 % 계면활성제를 첨가한 용출액에서, USP 용출시험법(패들법)에 따라 100 rpm으로 용출시험시 용출률이 60 내지 90%인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 대한민국약전 제제 균일성 시험에 따른 함량 균일성 편차가 0.5 내지 2.5인 것을 특징으로 할 수 있다.
나아가, 20 내지 100℃의 온도 및 30 내지 100% RH(Relative humidity)의 습도 조건에서, 3개월 후 함량이 0.3 내지 1.3 % 감소되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 20 내지 100℃의 온도 및 30 내지 100% RH(Relative humidity)의 습도 조건에서, 3개월 후 유연물질이 0.1 내지 0.5 % 생성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
나아가, 본 발명은 천연식물 오일과 백납을 60 내지 100 ℃로 가열하여 예비 충전물을 얻는 단계;
상기 예비 충전물을 30 내지 50℃로 냉각 후, 레티노이드, 유동 파라핀 및 밀납과 혼합하여 내부 충전물을 얻는 단계; 및
상기 내부 충전물이 젤라틴 피막 내부에 충전되어 캡슐화하는 단계를 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 연질 젤라틴 캡슐의 제조방법을 제공한다.
일례로, 상기 천연식물 오일과 백납은 조제탱크에서 60 내지 100 ℃로 가열하여 녹여 예비 충전물을 얻는다.
이후, 상기 예비 충전물이 담긴 조제탱크를 30 내지 50℃로 냉각하고, 레티노이드, 유동 파라핀 및 밀납과 균질하게 혼합하여 내부 충전물을 얻는다.
상기 내부 충전물을 체과한 뒤, 탈포하고 간헐적으로 교반되도록 설정된 저장탱크로 이송하여 보관한다.
여기서, 상기 내부 충전물은 레티노이드 100 중량부에 대하여, 천연식물 오일 100 내지 3,000 중량부, 유동 파라핀 1 내지 1,000 중량부 및 밀납 1 내지 300 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 젤라틴 피막은 젤라틴, 농글리세린, 비결정성 소르비톨액, 산화철 및 정제수를 포함하여 제조될 수 있다.
먼저, 젤라틴 조제탱크에 정제수, 농글리세린 및 소르비톨액(비결정성)을 균질하게 혼합하고 젤라틴을 투입하여 교반 및 용융한다.
별도의 용기에 정제수, 산화철을 넣어 교반하여 균질하게 한 후, 젤라틴 조제탱크에 투입하여 약 70 ~ 80℃에서 교반 및 약 0.80 ~0.90 bar의 진공도로 감압한다.
약 30 ~ 60분 뒤 진공을 해제하여 젤라틴 저장탱크로 이송하고 성형 전까지 약 50 ~ 60℃에서 보관한다.
상기 제조된 내부 충전물을 연질 캡슐 성형기를 사용하여 젤라틴 피막 내부에 충전 및 성형하여 연질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다.
의약품은 섭취하였을 때 혈장 중 약물농도가 약효를 나타내기에 충분히 높으면서도, 약물의 농도가 지나치게 높지 않아 부작용이 일어나지 않는 수준의 적절한 흡수가 되도록 제제를 설계하여야 한다. 따라서 당 업계에서는 최적의 제제를 설계하기 위해 용출시험을 통해 제제를 평가하고 있다.
용출시험이란 정해진 시간 내에 제제(시험검체)로부터 용출된 유효성분의 양을 측정하는 방법으로, 약물의 체내동태를 예측할 수 있기 때문에 의약품의 연구개발에 있어서 용출시험에 의한 데이터는 매우 중요하다.
이와 관련하여, 9-시스 레티노산의 경우에 기존에 공지된 연질 젤라틴 캡슐 제형(국제공개 WO 2005/048994)에서는 그 이전의 종래 기술(국제공개 WO 99/24024)에 비하여 용해도는 개선시켰지만 용출시험에서는 여전히 매우 낮은 용출률을 나타내어 레티노이드의 생체 이용률이 크게 개선시키지 못하였다.
또한, 의약품은 사용기간까지 적절한 약효가 발휘되기 위하여 함량 안정성이 보장되어야 한다. 만약 불안정한 안정성으로 인해 사용기간 내에 함량이 저하된다면 충분한 약효가 발휘되지 못하고, 이는 환자의 질병 치료시기를 늦춰 증상의 악화 등의 심각한 문제를 야기시킬수 있다.
나아가, 제제의 평가 시 중요한 요소중 하나는 유연물질 안정성이다.
유연물질이란 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 포함된 원료약품을 제외한 모든 물질을 총칭하며, 원료의약품 및 완제의약품의 합성 및 제조, 보관 시 생성될 수 있는 불순물(출발물질, 중간물질, 부생성물, 분해생성물 등)을 말한다. 이러한 유연물질이 잔존하거나 생성된 의약품은 사람에게 매우 소량이라도 심각한 부작용을 야기할 수 있으므로 엄격하게 관리되고 있다.
이와 관련하여, 종래 기술의 연질 젤라틴 캡슐 제형에서 유연물질 안정성 또한 개선되었지만, 종래 기술의 제제를 재현하여 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월 보관 후 분석한 결과 여전히 많은 유연물질이 생성됨을 확인할 수 있었고, 함량 안정성 또한 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월 보관 후 약 4%가 감소하여 함량 안정성 역시 불안정한 제제임이 확인되었다.
이에, 본 발명에서는 새로운 레티노이드 함유 연질 젤라틴 캡슐의 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 사용하여 용출시험, 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성 실험을 진행하였다. 용출시험시 용출률이 매우 낮은 단계에서 용해도가 포화단계에 도달해 버리므로 제제 간 용출률을 비교하기 어려워 계면활성제가 첨가된 용출액을 사용하여 용출시험을 진행하였다.
그 결과, 본 발명의 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 in vitro 실험으로 평가할 때 종래 기술보다 개선된 용출률을 나타내어 생체 이용률이 개선됨을 확인할 수 있었으며, 동일한 온·습도 조건에서 보관할 때 종래 기술보다 개선된 제제 균일성, 함량 안정성 및 유연물질 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
<제조예 1> 연질 젤라틴 캡슐의 피막 제조
먼저, 젤라틴 조제탱크에 정제수, 농글리세린 및 소르비톨액(비결정성)을 균질하게 혼합하고 젤라틴을 투입하여 교반 및 용융하였다.
별도의 용기에 정제수, 적색 산화철 및 황색 산화철을 넣어 교반하여 균질하게 한 후, 젤라틴 조제탱크에 투입하여 약 70 ~ 80℃에서 교반하고 약 0.80 ~0.90 bar의 진공도로 감압하였다.
약 30 ~ 60분 뒤 진공을 해제하여 젤라틴 저장탱크로 이송하고 성형 전까지 약 50 ~ 60℃에서 보관하였으며, 제조 후 2일 내에 사용하고 남은 양은 폐기하였다.
제조시 사용된 연질 젤라틴 캡슐의 피막 조성을 표 1에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | |
| 젤라틴 | 122.0 |
| 농글리세린 | 22.0 |
| 소르비톨액(비결정성) | 31.6 |
| 적색산화철 | 0.55 |
| 황색산화철 | 1.13 |
| 정제수* | 19.72 |
여기서, 상기 정제수*는 건조 후 외피 내의 계산된 양을 기재한 것이다.
<
비교예
1 ~ 3> 9-시스 레티노산, 대두 오일, 부분수소화 대두 오일 또는 중쇄트리글리세라이드, 황납, 항산화제로 DL-α-토코페롤을 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 내부에 충전된 연질 젤라틴 캡슐
먼저, 내부 충전물을 제조하기 위해 내용액 조제탱크에 천연식물 오일인 대두 오일과 황납을 넣고 약 70℃로 가온하여 녹였다.
내용액 조제탱크를 약 40℃로 냉각한 후 9-시스 레티노산, 부분수소화 대두 오일, 중쇄트리글리세라이드, DL-α-토코페롤을 균질하게 혼합하고, 균질하게 혼합된 내부 충전물을 탈포한 뒤 체과하였다.
간헐적으로 교반이 되도록 설정된 내용액 저장탱크로 이송하여 보관하였으며, 제조공정 단계 중 빛에 민감한 레티노이드의 분해 또는 변질을 방지하기 위하여 필요시 나트륨등을 켠 상태에서 진행하였다.
상기 제조된 내부 충전물과 <제조예 1>에서 제조된 피막을 이용하여 연질 캡슐 성형기로 성형 및 충전하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였으며, 내부 충전물 즉, 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 구성을 표 2에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | 비교예1 | 비교예2 | 비교예3 | |
| 내부 충전물 |
9-시스 레티노산 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 대두 오일 | 212.0 | 282.40 | 239.20 | |
| 부분수소화 대두 오일 | 70.40 | 70.40 | ||
| 충쇄트리글리세라이드 | 27.20 | 27.20 | ||
| 황납 | 10.40 | 10.40 | 10.40 | |
| DL-α-토코페롤 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | |
<
비교예
4> 시판중인 레티노이드 함유 연질캡슐
또 다른 비교예로, 시판중인 A사의 B제품을 사용하였다.
<
실시예
5 ~ 8> 9-
시스
레티노산
, 대두 오일, 부분수소화 대두 오일, 유동 파라핀,
황납
및 항산화제로서 DL-α-토코페롤을 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 내부에 충전된 연질 젤라틴 캡슐
먼저, 내부 충전물을 제조하기 위해 내용액 조제탱크에 대두 오일과 황납을 넣고 약 70℃로 가온하여 녹였다.
내용액 조제탱크를 약 40℃로 냉각한 후 9-시스 레티노산, 부분수소화 대두 오일, 유동 파라핀, DL-α-토코페롤을 균질하게 혼합하고, 균질하게 혼합된 내부 충전물을 탈포한 뒤 체과하였다.
간헐적으로 교반이 되도록 설정된 내용액 저장탱크로 이송하여 보관하였으며, 제조공정 단계 중 빛에 민감한 레티노이드의 분해 또는 변질을 방지하기 위하여 필요시 나트륨등을 켠 상태에서 진행하였다.
상기 제조된 내부 충전물과 <제조예 1>에서 제조된 피막을 이용하여 연질 캡슐 성형기로 성형 및 충전하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였으며, 내부 충전물 즉, 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 구성을 표 3에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | |
| 내부 충전물 |
9-시스 레티노산 | 30.00 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 대두 오일 | 250.46 | 222.46 | 194.46 | 138.46 | |
| 부분수소화 대두오일 | 29.00 | 29.00 | 29.00 | 29.00 | |
| 유동 파라핀 | 28.00 | 56.00 | 84.00 | 140.00 | |
| 황납 | 12.50 | 12.50 | 12.50 | 12.50 | |
| DL-α-토코페롤 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | |
<
실시예
9 ~ 12> 9-
시스
레티노산
, 대두 오일, 유동 파라핀,
백납
및 항산화제로서 DL-α-토코페롤을 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 내부에 충전된 연질 젤라틴 캡슐
먼저, 내부 충전물을 제조하기 위해 내용액 조제탱크에 대두 오일과 백납을 넣고 약 70℃로 가온하여 녹였다.
내용액 조제탱크를 약 40℃로 냉각한 후 9-시스 레티노산, 유동 파라핀, DL-α-토코페롤을 균질하게 혼합하고, 균질하게 혼합된 내부 충전물을 탈포한 뒤 체과하였다.
간헐적으로 교반이 되도록 설정된 내용액 저장탱크로 이송하여 보관하였으며, 제조공정 단계 중 빛에 민감한 레티노이드의 분해 또는 변질을 방지하기 위하여 필요시 나트륨등을 켠 상태에서 진행하였다.
상기 제조된 내부 충전물과 <제조예 1>에서 제조된 피막을 이용하여 연질 캡슐 성형기로 성형 및 충전하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였으며, 내부 충전물 즉, 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 구성을 표 4에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 | |
| 내부 충전물 |
9-시스 레티노산 | 30.00 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 대두 오일 | 281.46 | 219.46 | 200.96 | 158.96 | |
| 유동 파라핀 | 35.00 | 90.00 | 105.00 | 140.00 | |
| 백납 | 3.50 | 10.50 | 14.00 | 21.00 | |
| DL-α-토코페롤 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | |
<
실시예
13 ~ 14> 9-
시스
레티노산
, 대두 오일, 유동 파라핀,
백납
및 항산화제로서
부틸히드록시톨루엔
또는
부틸히드록시아니솔
을 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 내부에 충전된 연질 젤라틴 캡슐 성형 및 충전한 연질 젤라틴 캡슐
상기 <실시예 9 ~ 12>에서 항산화제로 DL-α-토코페롤을 사용하는 대신 부틸히드록시톨루엔 또는 부틸히드록시아니솔을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였으며, 내부 충전물 즉, 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 구성을 표 5에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | 실시예 13 | 실시예 14 | |
| 내부 충전물 |
9-시스 레티노산 | 30.00 | 30.00 |
| 대두 오일 | 219.46 | 219.46 | |
| 유동 파라핀 | 90.00 | 90.00 | |
| 백납 | 10.50 | 10.50 | |
| 부틸히드록시톨루엔 | 0.04 | - | |
| 부틸히드록시아니솔 | - | 0.04 | |
<실시예 15 ~ 18> 9-시스 레티노산, 대두 오일, 유동 파라핀 및 백납을 함유하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 내부에 충전된 연질 젤라틴 캡슐 성형 및 충전한 연질 젤라틴 캡슐
상기 <실시예 13 ~ 14>에서 사용된 항산화제 성분들을 사용하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방법으로 연질 젤라킨 캡슐을 제조하였으며, 내부 충전물 즉, 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 구성을 표 6에 나타내었다.
| 원료명(mg/1캡슐) | 실시예 15 | 실시예 16 | 실시예 17 | 실시예 18 | |
| 내부 충전물 |
9-시스 레티노산 | 30.00 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 대두 오일 | 281.46 | 219.46 | 200.96 | 158.96 | |
| 유동 파라핀 | 35.00 | 90.00 | 105.00 | 140.00 | |
| 백납 | 3.50 | 10.50 | 14.00 | 21.00 | |
<
실험예
1> 용출시험
(1) 실험방법
in vitro 시험을 통하여 체내에서 약물의 동태를 유추하기 위해, 상기 비교예와 실시예의 제제에 대한 용출시험을 진행하였다.
9-시스 레티노산의 in vivo 시험에서 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 3 ~ 4 시간으로 알려져 있으므로, 소장영역인 pH 6.8 에서의 약물의 용출률을 비교하였다. 또한, 계면활성제가 첨가되지 않은 pH 6.8 인산염 완충액에서는 제제 별 용출률을 비교하기 어렵기 때문에 계면활성제를 첨가하여 용출시험을 진행하였다.
따라서 용출액은 pH 6.8 인산 완충액 900 mL에 계면활성제로서 Brij 4%를 첨가하고, USP 용출시험법(패들법) 100 rpm으로 용출시험을 진행하였다.
(2) 실험결과
상기 실험의 결과를 표 7 및 도 1에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 비교예 1 ~ 4의 경우 3시간 용출 시 용출률이 60%를 넘지 못하였다. 이는 계면활성제가 4% 첨가되고, 100 rpm인 조건에서 실시한 결과이므로 용출률이 매우 낮음을 확인할 수 있다.
이에 반해 실시예 5 ~ 8에서는 비교예 1 ~ 4에 비하여 개선된 용출 경향을 나타내어 3시간 용출 시 약 65 ~ 70%의 용출률을 나타내었으며, 실시예 9 ~ 18에서는 약 75 ~ 90%의 용출률을 나타내어 더욱 바람직한 용출 경향이 확인되었다.
| 시료명 | 90분 | 120분 | 180분 |
| 비교예 1 | 30.4 | 43.9 | 52.9 |
| 비교예 2 | 31.6 | 44.6 | 52.2 |
| 비교예 3 | 25.9 | 45.0 | 49.3 |
| 비교예 4 | 31.9 | 46.1 | 53.1 |
| 실시예 5 | 36.1 | 51.6 | 65.1 |
| 실시예 6 | 38.2 | 52.7 | 68.9 |
| 실시예 7 | 40.2 | 55.1 | 70.8 |
| 실시예 8 | 34.8 | 54.3 | 68.3 |
| 실시예 9 | 43.3 | 63.0 | 76.3 |
| 실시예 10 | 44.5 | 67.3 | 87.6 |
| 실시예 11 | 46.1 | 68.1 | 90.3 |
| 실시예 12 | 44.3 | 63.1 | 82.6 |
| 실시예 13 | 43.7 | 65.3 | 84.1 |
| 실시예 14 | 45.3 | 64.1 | 83.0 |
| 실시예 15 | 42.8 | 62.8 | 77.0 |
| 실시예 16 | 45.1 | 66.5 | 85.7 |
| 실시예 17 | 43.4 | 67.6 | 80.8 |
| 실시예 18 | 43.7 | 64.3 | 81.9 |
<
실험예
2> 제제 균일성 시험
(1) 실험방법
상기 비교예와 실시예의 제제에 대한 제제 균일성 시험을 대한민국약전 제제 균일성 시험 중 함량 균일성 시험에 따라 실시하였다.
(2) 실험결과
상기 실험의 결과를 표 8에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 실시예 5 ~ 18은 비교예 1~ 4의 제제보다 우수한 제제 균일성을 갖고 있으며, 특히 실시예 10 ~ 18 에서 더욱 바람직한 제제 균일성이 확인되었다.
| 시료명 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 편차 |
| 비교예 1 | 103.6 | 97.7 | 101.1 | 102.6 | 96.2 | 3.2 |
| 비교예 2 | 95.3 | 102.8 | 102.1 | 98.7 | 101.1 | 3.1 |
| 비교예 3 | 104.7 | 99.9 | 98.7 | 97.5 | 101.2 | 2.8 |
| 비교예 4 | 97.3 | 96.8 | 103.2 | 101.8 | 99.9 | 2.8 |
| 실시예 5 | 102.9 | 97.2 | 96.8 | 100.4 | 98.9 | 2.5 |
| 실시예 6 | 99.3 | 100.8 | 96.9 | 102.8 | 100.3 | 2.2 |
| 실시예 7 | 98.7 | 100.5 | 102.9 | 97.1 | 98.3 | 2.3 |
| 실시예 8 | 99.3 | 96.8 | 102.1 | 100.9 | 98.2 | 2.1 |
| 실시예 9 | 102.3 | 99.2 | 96.3 | 102 | 99.8 | 2.4 |
| 실시예 10 | 100.2 | 98.6 | 100.6 | 99.2 | 100.9 | 1.0 |
| 실시예 11 | 101.1 | 100.7 | 102 | 99.9 | 99.8 | 0.9 |
| 실시예 12 | 99.8 | 102.3 | 97.2 | 99.6 | 100.2 | 1.8 |
| 실시예 13 | 98.7 | 100.7 | 99.8 | 101.1 | 99.2 | 1.0 |
| 실시예 14 | 101.5 | 101.2 | 100.8 | 103.5 | 101 | 1.1 |
| 실시예 15 | 100.0 | 97.8 | 98.6 | 97.4 | 99.7 | 1.1 |
| 실시예 16 | 95.8 | 98.2 | 96.8 | 99.9 | 98.5 | 1.6 |
| 실시예 17 | 96.1 | 97.5 | 95.3 | 98.5 | 96.8 | 1.2 |
| 실시예 18 | 99.8 | 96.4 | 98.7 | 97.4 | 98.8 | 1.3 |
<
실험예
3> 함량 안정성 시험
(1) 실험방법
상기 비교예와 실시예의 연질 젤라틴 캡슐을 PTP 포장하여 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월간 보관한 제제에 대한 함량 안정성 시험을 실시하였다.
(2) 실험결과
상기 실험의 결과를 표 9에 나타내었다. 나타낸 바와 같이, 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월 후 확인한 함량 안정성에서 비교예 1 ~ 4가 3.9 ~ 4.8 %의 함량이 저하된 것과 비교하여, 실시예 5 ~ 18 에서는 0.3 ~ 1.3 %의 함량만이 저하되었다.
따라서 실시예 5 ~ 18은 비교예 1 ~ 4 보다 함량 저하가 적어서 장기간 보관 후에도 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있으며, 특히 실시예 10 ~ 18 에서 더욱 바람직한 함량 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
| 시료명 | 함량(%) | ||
| 초기 | 3개월 후 | 편차 | |
| 비교예 1 | 100.9 | 96.5 | -4.4 |
| 비교예 2 | 99.8 | 95.4 | -4.4 |
| 비교예 3 | 101.0 | 96.2 | -4.8 |
| 비교예 4 | 101.5 | 97.6 | -3.9 |
| 실시예 5 | 100.2 | 99.2 | -1.0 |
| 실시예 6 | 100.8 | 99.7 | -1.1 |
| 실시예 7 | 99.0 | 98.0 | -1.0 |
| 실시예 8 | 100.8 | 99.5 | -1.3 |
| 실시예 9 | 100.7 | 99.7 | -1.0 |
| 실시예 10 | 100.2 | 99.8 | -0.4 |
| 실시예 11 | 101.3 | 100.8 | -0.5 |
| 실시예 12 | 101.1 | 100.8 | -0.3 |
| 실시예 13 | 100.8 | 100.1 | -0.7 |
| 실시예 14 | 100.4 | 99.7 | -0.9 |
| 실시예 15 | 99.7 | 99.1 | -0.6 |
| 실시예 16 | 99.4 | 98.9 | -0.5 |
| 실시예 17 | 98.2 | 97.9 | -0.3 |
| 실시예 18 | 98.9 | 98.2 | -0.7 |
<
실험예
4>
유연물질
안정성 시험
(1) 실험방법
상기 비교예와 실시예의 연질 젤라틴 캡슐을 PTP 포장하여 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월간 보관한 제제에 대한 유연물질 안정성 시험을 실시하였다.
(2) 실험결과
상기 실험의 결과를 표 10에 나타내었다. 나타낸 바와 같이, 60℃, 75 %RH 조건에서 3개월 뒤 비교예 1 ~ 4의 제제에서 유연물질이 많이 생성되었고, 실시예 5 ~ 14의 제제는 이러한 유연물질이 상대적으로 적게 나타남을 확인할 수 있었으며, 특히 실시예 10 ~ 18의 제제에서 더욱 바람직한 결과를 나타냈다.
| 시료명 | 총 유연물질 (%) |
| 3개월 후 | |
| 비교예 1 | 0.71 |
| 비교예 2 | 0.78 |
| 비교예 3 | 0.65 |
| 비교예 4 | 0.71 |
| 실시예 5 | 0.49 |
| 실시예 6 | 0.35 |
| 실시예 7 | 0.37 |
| 실시예 8 | 0.51 |
| 실시예 9 | 0.41 |
| 실시예 10 | 0.18 |
| 실시예 11 | 0.11 |
| 실시예 12 | 0.10 |
| 실시예 13 | 0.15 |
| 실시예 14 | 0.14 |
| 실시예 15 | 0.42 |
| 실시예 16 | 0.20 |
| 실시예 17 | 0.14 |
| 실시예 18 | 0.13 |
Claims (6)
- 레티노이드 100 중량부에 대하여, 대두 오일 100 내지 3,000 중량부, 유동 파라핀 300 내지 467 중량부 및 백납 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 레티노이드는 9-시스 레티노산인 것을 특징으로 하는 피부질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 약제학적 조성물이 캡슐 피막 내부에 충전되고,
상기 캡슐 피막은 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 레티노이드 연질 캡슐.
- 제5항에 있어서,
상기 캡슐 피막은 젤라틴, 농글리세린, 비결정성 소르비톨액, 산화철 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 레티노이드 연질 캡슐.
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|---|---|---|---|
| KR20170085517 | 2017-07-05 | ||
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| AU2014359195B2 (en) * | 2013-12-04 | 2020-02-27 | Galderma Research & Development | Lipid microcapsules preferably comprising a lipophilic active substance and composition containing same, method for the production thereof, and use of same in dermatology and in cosmetics |
-
2018
- 2018-07-04 KR KR1020180077920A patent/KR102108153B1/ko active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190005132A (ko) | 2019-01-15 |
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