FR2991172A1 - Compositions pharmaceutiques topiques comprenant des microcapsules - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à des microcapsules comprenant un actif pharmaceutique, tels que les rétinoïdes, une composition pharmaceutique topique comprenant ces microcapsules dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, et à son utilisation en dermatologie.

Description

L'invention se rapporte à des microcapsules comprenant un actif pharmaceutique tel que les rétinoïdes, une composition pharmaceutique topique comprenant ces microcapsules dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, et à son utilisation en dermatologie.

Le traitement par voie topique de l'acné modérée est généralement la voie d'administration de choix et de première intention, alors que pour l'acné modérée à sévère, le traitement par voie systémique associé ou non à un traitement par voie topique est recommandé. Plusieurs agents anti-acnéiques sont disponibles comme les antibiotiques, les rétinoïdes, les peroxydes, chacun d'entre eux agissant spécifiquement sur l'un des facteurs physiopathologiques de l'acné qui sont l'hyperkératinisation, l'inflammation, la colonisation par P. Acnes et l'hyperproduction de sébum. Parmi les possibilités de traitement, les rétinoïdes et les peroxydes sont les plus largement utilisés.

Cependant, ces agents anti-acnéiques présentent de nombreux effets secondaires comme la sécheresse cutanée, l'érythème, l'irritation et le peeling. De ce fait, leur utilisation pose des problèmes d'observance du traitement par les patients. Par conséquent, le besoin existe de diminuer les effets secondaires des rétinoïdes et des peroxydes administrés par voie topique.

Plusieurs artifices de formulation ont été mis au point et développés afin de diminuer les effets secondaires contraignants pour le patient. Cependant, rares sont les nouvelles formulations lancées sur le marché avec une amélioration de la tolérance. A titre d'exemples, nous pouvons citer les produits ci-dessous contenant des rétinoïdes pour lesquels la tolérance est améliorée grâce à une libération contrôlée du principe actif : - Adsorption de la trétinoïne sur des microsphères poreuses appelées Microsponges®. Les Microsponges® sont des microsphères poreuses brevetées dans lesquelles le principe actif est adsorbé sous forme solide au niveau des pores de celles-ci. Il existe sur le marché aux USA deux produits contenant de la trétinoïne avec cette technologie, Retin-A Micro® 0,1% et 0,04% approuvés respectivement par la FDA en 1997 et 2002. - Introduction d'un agent filmogène comme le polyolprépolymer-2. Ce polymère permet de maintenir le principe actif solubilisé ou dispersé sur les couches supérieures de la peau limitant sa pénétration (Leyden, 1998). A ce jour, 3 produits utilisent cette technologie afin d'améliorer la tolérance des rétinoïdes : deux produits avec la trétinoïne Avita® gel 0,025% et Avita® crème 0,025% approuvés aux USA par la FDA en 1997 et 1998 et plus récemment Différine® lotion 0,1% avec l'adapalène.

Adsorption de l'adapalène sur des microsphères acryliques différentes de Microsponges®. Les études cliniques ont montré que 50% des sujets ayant testé la nouvelle formulation ont rapporté avoir eu des effets secondaires contre 71% dans le groupe utilisant le produit de référence (Rao et al. 2009). Un nouveau produit contenant de l'adapalène avec cette technologie a été lancé en Inde.

La revue de la littérature décrit également d'autres technologies de formulation comme les liposomes, les nanoparticules solides lipidiques. Schàfer-Korting et al. (1994), ont démontré que des liposomes contenant de la trétinoïne à 0,01% sont cliniquement équivalents à un gel commercial pris comme référence contenant 0,025% d'actif. Les 2 produits présentent la même réduction en nombre de comédons et par ailleurs les liposomes sont mieux tolérés. Patel et al. (2000), reportent une étude clinique comparative en double aveugle avec 30 patients d'une durée de 3 mois qui démontre une efficacité d'environ 1,5 fois supérieure avec la formulation liposomale comparée à un gel de trétinoïne. De plus, les effets secondaires sont remarquablement diminués avec les liposomes.

Schubert et al. (2003), décrivent les nanoparticules lipidiques solides comme des objets submicroniques dont la taille est comprise entre 1 et 900nm et composés de lipides permettant l'incorporation de composés lipophiles peu solubles dans l'eau. Des études préliminaires d'irritation chez le lapin (test Draize) ont montré que les nanoparticules lipidiques de trétinoïne étaient significativement moins irritantes que le produit de référence commercial Retin-A (Shah et al. 2007). Ces nouvelles technologies de formulation liposomes et nanoparticules lipidiques solides permettent d'améliorer la tolérance des compositions contenant de la trétinoine mais des problèmes de stabilité de la trétinoïne associés à des difficultés de fabrication ont limité le développement de tels produits.

Ces différentes technologies développées avec des rétinoïdes ont pour certaines amélioré la tolérance au niveau de la peau mais la stabilité de la composition au cours du temps n'est pas forcément optimale. En effet, selon ces technologies, l'agent actif se trouve adsorbé sur un support le mettant en contact avec les autres ingrédients de la composition. L'agent actif peut être alors instable au sein de la composition, pouvant provoquer l'instabilité de la composition.

Il est donc nécessaire de mettre au point de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant des agents actifs bien tolérées et ayant une stabilité prolongée dans le temps. La Demanderesse a ainsi découvert une nouvelle composition pharmaceutique topique contenant un agent actif, tels que les rétinoïdes détenus au sein de microcapsules, permettant une amélioration de tolérance tout en présentant une bonne stabilité physique et chimique de l'agent actif et de la composition dans son ensemble. En effet, la Demanderesse a montré de manière surprenante grâce à cette technique d'encapsulation particulière de ces agents actifs solubilisés ou dispersés que les microcapsules protégeaient l'agent actif des autres ingrédients de la composition. En effet, l'utilisation des microcapsules selon la présente invention dans des compositions pharmaceutiques pour usage topique permet d'améliorer la stabilité chimique et physique des compositions finales, lorsque l'actif se dégrade en présence d'autres excipients présents dans la composition.

Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant ces microcapsules permettent également une libération de l'actif par cisaillement lors de l'application sur la peau qui se prolonge au cours du temps par une libération contrôlée de l'actif par diffusion progressive à partir de microcapsules intactes.

La présente invention a pour objet des microcapsules obtenues par coacervation complexe comprenant un actif pharmaceutique tel que les rétinoïdes. La coacervation complexe est une technique d'encapsulation. Elle permet l'obtention de microcapsules ou coacervats par la formation d'une couche polymère autour d'un coeur lipophile pouvant "être des gouttelettes d'huile ou des particules solides. Cette technologie appliquée aux agents actifs et plus particulièrement aux rétinoïdes permet une libération contrôlée de l'actif par diffusion pour une amélioration de la tolérance. Par libération contrôlée, on entend une libération d'une dose régulière de l'actif au cours du temps.

L'agent actif dans les microcapsules, en fonction de ses paramètres de solubilité, peut "être encapsulé soit directement à l'état solide sous forme de particules solides, soit dispersé dans une phase grasse, ou solubilisé dans une phase grasse.

Dans le cas où l'agent actif est dispersé, l'encapsulation peut "être réalisée soit directement sur les particules solides soit sur ces mêmes particules solides dispersées dans une phase liquide non solvante. Par phase liquide, on entend une phase non solide à température ambiante. Cette phase liquide est généralement non miscible à l'eau. Selon la présente invention, les microcapsules sont obtenues à l'aide d'une couche polymère formée autour des gouttelettes d'huile contenant l'agent actif ou des particules solides d'agent actif. Cette couche polymère est constituée de 2 biopolymères hydrophiles de charges opposées. La coacervation complexe correspond à la désolvatation simultanée de deux polymères de type polyélectrolytes hydrosolubles de charges opposées, provoquée suite à une modification du pH du milieu réactionnel et à l'attraction électrostatique induite des deux polymères.

Ces complexes s'agrègent et forment des gouttelettes appelées coacervats. Une fois le coacervat formé et déposé autour des gouttelettes d'huile contenant l'agent actif, un agent de réticulation est ajouté afin de solidifier ce coacervat et donc former les microcapsules. On entend par microcapsule, des objets dont la taille est de l'ordre micrométrique constituée d'une membrane ou enveloppe enrobant une partie centrale pouvant être liquide ou solide à température ambiante. Les microcapsules vont fonctionner comme des systèmes réservoirs, ainsi, le ou les principes actifs encapsulés au sein des microcapsules sont libérés par diffusion à travers la membrane ou enveloppe entourant ce coeur ou par rupture de celle-ci due au cisaillement lors de l'application sur la peau.

Les microcapsules obtenues selon l'invention sont de faible taille, idéalement inférieure à 120pm, préférablement inférieure à 60pm et idéalement autour de 20pm. Les microcapsules selon la présente invention sont constituées de : - Un agent actif pharmaceutique, - Un polymère hydrophile cationique ; - Un polymère hydrophile anionique. Par agent actif pharmaceutique, on entend plus particulièrement un rétinoïde.

Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout- trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate et, les composés protégés dans la demande de brevet WO2006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1yl-[1,1';3',1"] -terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet FR0512367 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4- isopropylamino-butoxy)-3'-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4carboxylique, les composés de la demande de brevet PCT/EP04/014809 dont l'acide 4-{3-hydroxy-3[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet FR 2 861 069 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino- phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque. L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"] -terphenyl-4-carboxylique tel que protégé dans la demande WO2006/066978 appelé « Composé A » dans la suite de la présente demande et l'adapalène sont particulièrement préférés.

Par polymère hydrophile cationique (ou macromolécule cationique) on entend un polymère rendu cationique par une diminution de pH en-dessous du point isoélectrique de celui-ci. La macromolécule chargée positivement est choisie parmi les biopolymères tels que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides. Comme exemple de biopolymères de type protéine cationique, on peut citer à titre non limitatif la gélatine de type A dont le point isoélectrique est compris entre pH = 7 - 9, obtenue par hydrolyse acide partielle, telle que celle proposée par la société Weishardt International sous le nom de Gelatine 280 BLOOM 20 MESH. Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides cationiques, on peut citer les dérivés de chitine tels que les chitosans de haut poids moléculaire, cationiques à pH=6.5, avec un fort degré de désacétylation tels que ceux proposés par la société Cognis sous le nom de Chitopharm®. De façon préférentielle, le polymère cationique selon la présente invention est la gélatine de type A. Le polymère hydrophile anionique est choisi parmi les biopolymères tels que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides.

Comme exemple de biopolymères de type protéines anioniques, on peut citer la gélatine de type B obtenue par hydrolyse alcaline partielle et dont le point isoélectrique est compris entre pH = 4.7 - 5.4, Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides anioniques, on peut citer avec à titre d'exemple non limitatif la gomme arabique ou acacia, la gomme gellane vendue sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, les alginates tel que l'alginate de sodium vendus sous le nom de Satialgine® par la société Cargill ; les carraghénanes tels que ceux commercialisés par la société IMCD sous le nom de Gelcarin® et de Viscarin® (par exemple : Gelcarin GP812N®, Gelcarin GP379NF®, Viscarin GP209NF®). De façon préférentielle, le polymère anionique selon la présente invention est la gomme arabique.

Le paramètre clé de formation de la couche polymère est la variation de pH. En effet, une diminution de pH en-dessous du point isoélectrique du polymère hydrophile rend ce polymère cationique qui de ce fait interagit avec le polymère hydrophile anionique, à cette valeur de pH. Un correcteur de pH est ainsi introduit dans la préparation. Par correcteur de pH, on entend dans la présente invention, un acide afin de diminuer le pH de la préparation jusqu'au point isoélectrique des deux polymères, de façon à ce que ces derniers soient de charges opposées et puissent former les complexes de coacervation. Préférentiellement, le pH de coacervation pour ce mode de réalisation est de 4.9 à 5.0. Cet acide peut être par exemple non limitatif l'acide acétique. Le correcteur de pH est ensuite éliminé à la fin de la préparation des microcapsules au cours des lavages successifs.

Par agent réticulant, on peut citer à titre non limitatif la transglutaminase, l'acide tannique, un aldéhyde ou un de ses dérivés comme le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde ou des mélanges de ces derniers. De façon préférentielle, l'agent réticulant selon la présente invention est le glutaraldéhyde. Cet agent réticulant permet la formation de liaisons covalentes de type amide par la réaction chimique des groupements aminés de la protéine avec les groupements carboxyliques du polysaccharide. En fin de réaction le glutaraldéhyde résiduel est éliminé par lavages successifs des microcapsules. De manière préférentielle, les microcapsules selon l'invention sont constituées de : - Composé A, -Gélatine de type A, -Gomme arabique. Le Composé A sous forme solubilisé dans les microcapsules est présent à une concentration allant de 0.001 à 0.5% et préférentiellement allant de 0.1 à 0.3% en poids par rapport à poids total des microcapsules. Le composé A sous forme dispersée dans les microcapsules est présent à une concentration allant de 0.001 à 1% et préférentiellement allant de 0.1 à 0.7% en poids par rapport à poids total des microcapsules.

De manière préférentielle, les microcapsules selon l'invention sont constituées de : - l'adapalène, -gélatine de type A, -Gomme arabique.

L'adapalène sous forme dispersée dans les microcapsules est présent à une concentration allant de 00.01 à 10% et préférentiellement allant de 3 à 7% en poids par rapport à poids total des microcapsules.

Les microcapsules selon l'invention peuvent contenir en outre une phase lipophile choisie parmi les solvants appropriés de l'actif, lorsque l'actif est encapsulé sous sa forme solubilisée. La phase lipophile peut également être une phase grasse non solvante de l'actif, lorsque l'actif est encapsulé sous forme dispersée.

Cette phase lipophile peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primo! 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso.

Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce (Prunus Amygdalus Dulcis - Sweet Almond oil) fournie par SICTIA, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile d'olive. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, avec comme dérivé le perhydrosqualene vendu sous le nom Sophiderm® par la société Sophim. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Crodamol DA® par la société Croda, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar. Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Q79120 Silicone Fluid® de viscosité de 20 cst à 12500 cst par la société Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF® également par la société Dow Corning. On peut citer également comme exemple de phase lipophile, le Propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) fourni par GATTEFOSSE, Propylène glycol laurate (Lauroglycol FCC) fourni par GATTEFOSSE, Diisopropyl Adipate (Crodamol DA) fourni par CRODA, PPG-15 stearyl ether (Arlamol PS15E) fourni par CRODA, et l'Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester (Labrafil M1944CS). Les microcapsules peuvent également contenir des additifs permettant d'améliorer la stabilité de la présente invention tels que des agents de suspension, des agents gélifiants, des conservateurs. Par agent de suspension et agent gélifiant, on entend à titre d'exemple non limitatif l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la société Noveon, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD202ONF®, de carbopol 981 ou encore carbopol 980 par la Société Noveon, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura1180® vendu par la société Kelco ou la Satiaxane UCX 911 vendue par Cargill, l'alcool polyvinylique te que Polyvinil alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-611 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose , en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C1314 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, A, 13, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD. Par conservateur, on entend par exemple non limitatif le Phénoxyéthanol, le méthyl parabène tel que la Nipagin M vendu par Clariant, le propyl parabène, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, l'alcool benzylique vendu sous le nom d'alcool benzylique par Merck, le benzoate de sodium vendu sous le nom de Probenz SP par Unipex, le sorbate de potassium vendu sous le nom de Sorbate de potassium par VWR, l'acide benzoique vendu sous le nom Acide benzoïque par VWR, le 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol vendu sous le nom de Bronopol par Jan Dekker International, la chlorhexidine vendu sous le nom de Chlorexidine digluconate 20% solution par Arnaud Pharmacie, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique et la diazolidinylurée. Ces conservateurs peuvent être utilisés seuls ou en association afin de protéger efficacement les formules contre toute contamination bactérienne. Les microcapsules de la présente invention sont utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques à usage topique.

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique topique contenant les microcapsules selon l'invention, obtenues par coacervation complexe comprenant un actif pharmaceutique, tels que les rétinoïdes. Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de suspensions, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions (lotions, crèmes ou pommades) de consistance liquide, semi-solide ou solide, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) en présence ou non d'émulsionnant, ou encore de micro émulsions.

De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'émulsions (lotions, crèmes, crèmes sans émulsionnant), de suspensions, de gels, et plus préférentiellement sous la forme de gels et d'émulsions.

Dans les compositions selon l'invention, l'adapalène se trouve à la concentration comprise entre 0,001% et 10% et, préférentiellement entre 0,01% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans les compositions selon l'invention, le Composé A se trouve à la concentration comprise entre 0.00001 et 1% et préférentiellement entre 0.0001 et 0.1% en poids par rapport au poids total de la 30 composition. La composition selon l'invention peut également comprendre un ou plusieurs gélifiants. A titre d'exemple non limitatif de gélifiants pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen 35 TR-2 par la société Noveon, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD202ONF®, de carbopol 981 ou encore carbopol 980 par la Société Noveon, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le XanturaI180® vendu par la société Kelco ou la Satiaxane UCX 911 vendue par Cargill, l'alcool polyvinylique te que Polyvinil alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-611 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose , en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, A, 13, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD. La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse. A titre d'exemples non limitatifs de phase grasse utilisable dans la composition selon l'invention, on peut citer : - Une ou plusieurs huiles minérales, comme les huiles de paraffine de différentes viscosités comme le Marcol® 152, le Marcol® 52 ou le Primol® 352 vendu par Univar - Une ou plusieurs huiles végétales parmi lesquelles on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah, -Une ou plusieurs huiles synthétiques parmi lesquelles on peut citer l'Apricot Kernel Oil PEG-6 ester (Labrafil® M1944CS), le propylène glycol laurate (Lauroglycol® FCC), le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) fournis par Gattéfossé, des esters tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol® SN PH par la société BASF France, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol® IPP par la société Croda, - Une ou plusieurs huiles animales parmi lesquelles on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol® par la société Laserson. -Une ou plusieurs huiles de silicone améliorant les propriétés de la formule à l'application, comme la Cyclomethicone (St-Cyclomethicone 5NF) ou la Dimethicone (Q7 9120 silicon fluid de viscosité de 20 cst à 12500 cst de Dow Corning), - un ou plusieurs épaississants de phase grasse de type alcool gras comme l'alcool cétylique (Crodacol® C70 fourni par Croda/ Lanette 16 fourni par Cognis mais aussi Speziol C16 Pharma fourni par Cognis), l'alcool cétearylique (Crodacol® 1618 fourni par Croda, Tego Alkanol 1618 fourni par Evonik mais aussi le Speziol C16 18 Pharma fourni par Cognis), l'alcool stéarylique (Crodacol® S95 fourni par Croda, Speziol C18 Pharma fourni par Cognis mais aussi Tego Alkanol 18 fourni par Evonik) mais aussi l'alcool behenique (Lanette® 22 fourni par Cognis, Nacol 22-98 fourni par Sasol mais aussi Behenyl Alcohol 65 80 fourni par Nikko Chems) ou de type cire de Carnauba fourni par Baerlocher mais aussi la cire d'abeille vendu sous le nom de CERABEIL BLANCHIE DAB fourni par Univar, le tribéhénate de glycéryle tel que le Compritol® 888 fourni par Gattéfossé. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides. D'autres huiles ou corps gras peuvent être ajoutés à la phase grasse de la composition de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture. Ainsi, la phase grasse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 1 et 95 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 85%, plus préférentiellement entre 15 et 50% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention pourra en outre contenir des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que : -des agents tensioactifs; - des agents propénétrants ; - des agents stabilisants ; - des agents humectants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents chélatants ; - des agents conservateurs; - des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 40% en poids par rapport au poids total de la composition. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des microcapsules. Le procédé de préparation des microcapsules selon l'invention comprend les étapes suivantes : - Mise en solution des deux biopolymères hydrophiles de charges opposées - Addition du rétinoïde et mélange des deux phases ; - Ajout du Correcteur de pH jusqu'au pH de coacervation ; - Ajout de l'agent réticulant ; - Séchage des microcapsules ; - Elimination de l'agent réticulant par lavage à l'aide d'une solution saline - Lavages successifs à l'eau de la préparation et séchage. Dans le cas où le rétinoïde est à l'état solide, et encapsulé sous forme de particules solides, il pourra être incorporé directement à la solution de biopolymère hydrophile, avant l'ajout du 2e biopolymère. Dans le cas où le rétinoïde est dispersé ou solubilisé dans une phase lipophile, celui-ci est incorporé aux mélanges des deux biopolymères hydrophiles de charges opposées. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour le traitement des pathologies suivantes: 1) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darder, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema; 4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ; 5) les conditions liées à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides; 6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie; 7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée ; 8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ; 9) les affections d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor ; 10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo; 11) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T.

La composition pharmaceutique est préférentiellement destinée au traitement de l'acné les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la kératose palmoplantaire, le psoriasis. La présente invention a également pour objet le procédé d'obtention des microcapsules.

Procédés d'obtention des microcapsules : Les exemples de procédés suivants sont donnés à titre non limitatif, pour la préparation de microcapsules d'actifs pharmaceutiques. Les vitesses et temps d'agitation mis en oeuvre sont ajustés de façon à permettre l'obtention de microcapsules de la taille désirée.

Exemple de procédé 1 : Obtention de microcapsules avec actif solide encapsulé - Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C. - Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution de gomme arabique. Disperser l'actif dans cette phase et chauffer à 40°C. - Dans un 2ème bécher, préparer la solution aqueuse de gélatine de type A. Chauffer à 40°C. La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux polymères hydrophiles. - Sous agitation, verser doucement la solution de gélatine de type A dans la solution aqueuse de gomme arabique contenant l'actif dispersé. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange. - Procéder alors à une dilution dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C. - Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à la préparation en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation (pH=4.9 dans le cas de la présente invention). - Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C pour obtenir une gélification de l'enrobage. - Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation. (ex. glutaraldéhyde). - Procéder au séchage à 50°C. - Récupérer et laver les capsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer le glutaraldéhyde résiduel. - Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels. - Ajouter alors le conservateur dans la préparation. - Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de capsules manipulable. Exemple de procédé 2 : Obtention de microcapsules avec actif dispersé ou solubilisé dans une phase lipophile - Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C. - Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution aqueuse de polymères (gomme arabique et gélatine de type A). Chauffer le mélange à 40°C. La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux polymères hydrophiles. - Dans un 2ème bécher, disperser ou solubiliser l'actif dans la phase grasse. Chauffer à 40°C. - Sous agitation, verser doucement la phase huileuse contenant l'actif dans la solution aqueuse de polymère. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange (émulsification). - Procéder alors à une dilution de l'émulsion dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C. - Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à l'émulsion en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation (pH= 4.9 dans le cas de la présente invention). - Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C pour obtenir une gélification de l'enrobage. - Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation (ex. glutaraldéhyde). - Procéder au séchage à 50°C. - Récupérer et laver les microcapsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer le glutaraldéhyde résiduel. - Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels. - Ajouter alors le conservateur dans la préparation. - Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de microcapsules manipulable. Exemple 3 : composition de microcapsules d'adapalène encapsulé à l'état solide Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 5.35 Gomme arabique 5.35 Adapalène 0.8 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière 11.8 sèche (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 88.5% Taille de particule D50 = 13.7 pm (Granulométrie Laser) D90 = 25.7 pm Exemple 4 : composition de microcapsules de Composé A encapsulé à l'état solide Afin d'obtenir des microcapsules de composé A, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 3.83 Gomme arabique 3.83 Composé A 0.04 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules de composé A est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière 7.7% sèche (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 92.3% Taille de particule D50 = 13.5 pm (Granulométrie Laser) D90 = 25.0 pm Exemple 5 : composition de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 5.55 Gomme arabique 5.55 Capric caprylic triglycerides 40.3 Adapalène 4 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée. En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.

Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière sèche 55.4% (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 44.6% Taille de particule (Granulométrie D50 = 13.1 pm D90 = 22.2 pm Laser) Exemple 6 : composition de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 5.45 Gomme arabique 5.45 Caprique / caprylique triglycérides 29.1 Adapalène 5.2 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée. En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière sèche 45.3% (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 54.69 % Taille de particule (Granulométrie D50 = 26 pm D90 = 38 pm Laser) Exemple 7 : composition de microcapsules de Composé A dispersé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 6.05 Gomme arabique 6.05 Huile de paraffine (Primol 352) 31.88 Composé A 0.4 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée. En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules de composé A est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière sèche 44.4% (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 55.6% Exemple 8 : composition de microcapsules de Composé A dispersé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont 15 été mis en oeuvre dans les proportions suivantes : Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 4.8 Gomme arabique 4.8 Huile de paraffine (Marcol 152) 32 Composé A 0.6 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de 20 polymères mis en oeuvre a été rajoutée. 10 En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Exemple 9 : composition de microcapsules de Composé A dispersé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A dispersé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes : Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 7.2 Gomme arabique 7.2 Huile de paraffine (Marco) 152) 32 Composé A 0.6 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée. En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.

Exemple 10 : composition de microcapsules de Composé A solubilisé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes : Ingrédients Teneur % (p/p) Gélatine de type A 6.05 Gomme arabique 6.05 PPG15 stearyl-ether 32.2 Composé A 0.7 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse est la suivante : Composition Composition centésimale (théorique) % (p/p) Concentration en matière sèche 45 (capsules) Concentration en polymère 12.1 Concentration en huile 32.2 Concentration en actif théorique 0.7% Caractérisation Résultats Teneur en eau (Karl Fisher) 55% Taille de particule (Granulométrie D50 = 7 pm Laser) D90 = 22 pm Exemple 11 : composition de microcapsules avec le Composé A solubilisé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes : Ingrédients Teneur Gélatine de type A 5.82 Gomme arabique 5.82 Propylène glycol 31 monocaprylate Composé A 0.17 Eau Qsp 10015 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation. Après séchage, la composition des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière sèche 42.81 (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 57.2% Taille de particule (Granulométrie D50 = 8.3 pm Laser) D90 = 14.9 pm Exemple 12 : composition de microcapsules avec le Composé A solubilisé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes : Ingrédients Composition centésimale (théorique) Gélatine de type A 4.7 Gomme arabique 4.7 Propylene glycol 24.1 monocaprylate Phénoxyéthanol 1 Composé A 0.2 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

Après séchage, la composition des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse est la suivante : Caractérisation Résultats Concentration en matière sèche 34.7% (capsules) Teneur en eau (Karl Fisher) 65.3% Taille de particule (Granulométrie D50 = 11.2 pm Laser) D90 = 25.0 pm Exemple 13 : composition de microcapsules avec le Composé A solubilisé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur % m/m Gélatine de type A 6.1 Gomme arabique 6.1 PPG15 stearyl-ether 32.2 Composé A 0.6 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée.

En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.

Exemple 14 : composition de microcapsules avec le Composé A solubilisé dans la phase grasse Afin d'obtenir des microcapsules de composé A solubilisé en phase grasse, les ingrédients suivants ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes: Ingrédients Teneur (% m/m) Gélatine de type A 6.1 Gomme arabique 6.1 Capric caprylic triglycerides 23.2 Phénoxyéthanol 8.8 Composé A 0.4 Eau Qsp 100 Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide acétique. Afin de permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16% de la quantité totale de polymères mis en oeuvre a été rajoutée. 15 Exemples de compositions pharmaceutiques sous forme de gel Exemple 15 : Composition et stabilité d'un gel à 0.01% d'actif contenant des 20 microcapsules de Composé A Ingrédients Composition % (p/p) Disodium Edétate 0.10 Glycérol 4 Propylène glycol 4 Sodium docusate 0.05 Poloxamer 124 0.20 Microcapsules exemple 11 7.5 Acrylamide / AMPS 4 copolymère dispersion 40% / Isohexadécane Eau purifiée Qsp 100 Aspect macroscopique Gel blanc, brillant, lisse. TA +4°C +40°C 0.101 TO (100.6% '. - - Dosage Composé A (mg/g) LC) % TO T1 M ': 102.4% 101.4% ' 103.8% T2M 102.9% 102.5% 103.4% T3M 102.8% 101.8% 101.8% TA +4°C +40°C TO 4.57 NA NA pH T1 M 4.41 4.41 4.41 T2M 4.42 4.34 4.34 Exemple 16 : Composition et stabilité d'un gel à 0.01% d'actif contenant des microcapsules de Composé A Ingrédients Composition % (p/p) Disodium Edétate 0.10 Glycérol 4 Propylène glycol 4 Sodium docusate 0.05 Poloxamer 124 0.20 Microcapsules exemple 7 2.4 Acrylamide / AMPS 4 copolymère dispersion 40% / Isohexadécane Eau purifiée Qsp 100 Aspect macroscopique Gel blanc, opalescent, brillant, lisse. TA +4°C +40°C 0.097 TO (97.5% - - Dosage Composé A (mg/g) LC) % TO T1 M 100.6% 101.5% 104.5% T2M 103.6% 102.8% 106.2% T3M 106.4% 104.8% 108.7% TA +4°C +40°C TO 4.91 NA NA pH T1 M 4.87 4.95 4.98 T2M 4.74 4.78 4.78 Exemple 17 : Composition et stabilité d'un gel à 0.01% d'actif contenant des microcapsules de Composé A Ingrédients Composition % (p/p) Microcapsules 2.4 exemple 7 acide benzoïque 0.10 Potassium sorbate 0.10 Acrylamide / AMPS 4 copolymère dispersion 40% / Isohexadécane Eau purifiée QSP 100 Aspect Gel blanc, brillant, lisse. macroscopique Dosage Composé A TA +4°C +40°C TO 0.097 (mg/g) LC) 97.1% % TO ........................................................................ ................................................_......................... ................... T1 M ' 95.8% 95.2% 99.0% .......... .................. ........ ......... T2M a 100.6% ; 99.7% 108.4% T3M 98.8% 99.8% 102.1% TA +4°C +40°C TO 4.31 NA NA pH T1 M 4.28 4.17 3.51 T2M 4.23 4.27 4.24 Exemple 18 : Composition et stabilité d'un gel à 0.3% d'actif contenant des microcapsules d'adapalène Ingrédients Composition % (p/p) Disodium Edétate 0.10 Glycérol 4 Propylène glycol 4 Sodium docusate 0.05 Poloxamer 124 0.20 Microcapsules (exemple 5) 10.3 Péroxyde de benzoyle 2.625 Acrylamide / AMPS copolymère 4 dispersion 40% / Isohexadécane Eau purifiée Qsp 100 Aspect Gel blanc, brillant, lisse macroscopique TA 30°C* +40°C Dosage (mg/g) ADP BPO ADP BPO ADP BPO Adapalène 2.86 25.64 (ADP) - BPO TO (95.4% (102.6% TO LC) LC) T1M 100.9% 103.1% - 101.8% 103.5% T2M 101.7% 101.7% - - 108.0% T3M 101.1% 107.3% - 105.1% 106.9% TA +4°C +40°C TO 4.08 pH T1 M 3.93 3.70 T2M 3.78 3.85 3.61 * le peroxyde de benzoyle étant sensible à la chaleur, il se dégrade à 40°C, la mesure est alors réalisée à 30°C.

Exemple 19 : Composition et stabilité d'une crème à 0.3% d'actif contenant des microcapsules d'adapalène Ingrédients Composition % (p/p) Allantoin 0.2 Docusate de Sodium 0.05 Edétate de Sodium 0.1 Talc PH 2 Acide lactique (solution aqueuse 6 (+qsp pH 4.2) 1% p/p) Glycérol 2 Gomme de xanthane 0.5 Microcapsules exemple 5 10.3 Propanediol-1,2 3 Poloxamer 124 0.1 Peroxyde de benzoyle 2.625 Cyclomethicone 5 8 Dimethicone 350 cSt 1 Paraffine liquide légère 1 Phénoxyéthanol 0.8 Acrylamide / AMPS copolymère 4 dispersion 40% / Isohexadécane Eau purifiée Qsp 100 Aspect Crème blanche, lisse. macroscopique TA +30°C* +40°C Dosage (mg/g) ADP BPO ADP BPO ADP BPO Adapalène - T1 M 103.4% 102.1% - 101.2% 104.8% - BPO T2M I 103.4% 101.8% - - 105.4% % TO T3M 103.1% 101.8% - 101.9% 106.3% - TA +4°C +40°C TO 4.53 - pH T1 M 4.32 - 4.05 T2M 4.31 4.38 3.99 * le peroxyde de benzoyle étant sensible à la chaleur, il se dégrade à 40°C, la mesure est alors réalisée à 30°C.

Exemple 19 : Résultats de stabilité des compositions selon l'invention sous forme de crème La stabilité pendant 6 mois à température ambiante et à 40°C des crèmes A et B ont été comparées. La crème A est une composition réalisée de manière conventionnelle alors que la crème B est une composition selon l'invention. Les résultats de stabilité de la composition crème A montrent une instabilité chimique de l'actif (Composé A) dans le temps (T6 mois) aussi bien à 40°C qu'à température ambiante, qui se traduit par une chute du titre en actif à ce deux températures. Crème A Ingrédients Composition % (p/p) Composé A 0,010 Sucrose stéarate 0,825 Sucrose monopalmitate 0,825 Glycérine 6,950 Caprique/ caprylique triglycérides 15,000 Paraffine liquide (Primo) 352) 1,750 Paraffine liquide légère (Marco) 152) 1,250 Alcool cétostéarylique 1,980 ST-cyclomethicone 5NF 4,000 Phénoxyéthanol 0,600 Eau purifiée 60,860 Allantoïne 0,200 Acide benzoïque 0,120 Sorbate de potassium 0,120 Acrylamide / AMPS copolymère dispersion 40% / Isohexadécane 3,000 Sodium Hyaluronate Ph 0,200 Eau purifiée QSP 100 TA +40°C Dosage Composé A T1M 102.9% 101.1% (mg/g) T2M 102.2% 99.7% TO T3M 99.1% 971%.. _......~ _ ......... ......... T6M 93.4% 83.4% Cette instabilité chimique est due à une incompatibilité entre l'actif et l'un des excipients présents dans la formule. Il s'agit de l'acide benzoïque, un conservateur couramment utilisé en formulation topique.

Bien que l'actif se trouve protégé au sein de la phase grasse de cette émulsion, une dégradation chimique se produit quand même en présence de cet excipient qui se trouve en phase aqueuse. Crème B Ingrédients Composition % (p/p) Microcapsules exemple 13 1.667 Sucrose stéarate 0,825 Sucrose monopalmitate 0,825 Glycérine 6,950 Caprique/ caprilique triglycérides 15,000 Paraffine liquide 1,750 Paraffine liquide légère 1,250 Alcool cétostéarylique 1,980 ST-cyclomethicone 5NF 4,000 Phénoxyéthanol 0,600 Eau purifiée 60,860 Allantoïne 0,200 Acide benzoïque 0,120 Sorbate de potassium 0,120 Acrylamide / AMPS copolymère dispersion 40% / Isohexadécane 3,000 Sodium Hyaluronate Ph 0,200 Eau purifiée QSP 100 La composition Crème B montre une bonne stabilité dans le temps. En effet, les microcapsules de la présente invention permettent de formuler cette même composition, en utilisant le même système conservateur que précédemment, permettant ainsi d'avoir une bonne propreté microbiologique de la formulation, tout en assurant une bonne stabilité chimique de l'actif et physique de la composition dans le temps. Exemple 20 : Résultats de stabilité des compositions selon l'invention sous forme de gel Les données de stabilité de la composition gel suivante montrent à la fois une dégradation chimique de l'actif, ainsi qu'une évolution de l'aspect physique de la formule dans le temps avec jaunissement de la formulation après stockage à 40°C. Ingrédients Composition % (p/p) Propane-Diol 1,2 72.3 Composé A 0.01 Polyoxyl 35 Castor Oil 2.0 Sodium Hyaluronate 0.5 Méthyl parabène 0.2 Eau purifiée QSP 100 Dosage (mg/g) % TO T1 M 97.0% (stockage à 40°C) T2M 94.0% T3M 91.0% 20 Les microcapsules de la présente invention 25 permettent de formuler ce même gel, en utilisant les mêmes excipients de formulation, tout en assurant une bonne stabilité chimique de l'actif dans le temps et une bonne stabilité physique de la formulation, quelle que soit la température de stockage.

Ingrédients Composition (pip) Propane-Diol 1,2 72.3 Microcapsules exemple 14 2.5 Polyoxyl 35 Castor Oil 2.0 Sodium Hyaluronate 0.5 Méthyl parabène 0.2 Eau purifiée QSP 100

Claims (17)

1. REVENDICATIONS1. Microcapsules caractérisées en ce qu'elles sont constituées de : - Un agent actif pharmaceutique, - Un polymère hydrophile cationique; - Un polymère hydrophile anionique.
2. 2. Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent une phase lipophile.
3. 3. Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce l'agent actif pharmaceutique est choisi parmi les rétinoïdes.
4. 4. Microcapsules selon la revendication 3, caractérisées en ce que le retinoïde est choisi parmi le groupe constitué par l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1"] -terphenyl-4- carboxylique, l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1- propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, l'acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2- éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl] -prop-1-ynyl}-benzoïque, ou l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethyhmino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoïque.
5. 5. Microcapsules selon la revendication 4, caractérisées en ce que le rétinoïde est l'acide 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1,1';3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique ou l'adapalène.
6. 6. Microcapsules selon la revendication 1 caractérisées en ce le polymère hydrophile cationique est la gélatine de type A.
7. 7. Microcapsules selon la revendication 1 caractérisées en ce le polymère hydrophile anionique est la gomme arabique.
8. 8. Microcapsules selon la revendication 1 caractérisées en ce que l'agent actif pharmaceutique est encapsulé directement à l'état solide, dispersé dans une phase grasse ou solubilisé dans une phase grasse.
9. 9. Microcapsules selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont constituées de : - l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1"]terpheny1-4-carboxylique 4, - Gélatine de type A, 5 - Gomme arabique.
10. 10. Composition pharmaceutique topique contenant les microcapsules selon l'une des revendications précédentes. l0
11. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'émulsions, de suspensions, ou de gels.
12. 12. Procédé de préparation des microcapsules selon l'invention comprenant les étapes suivantes : Mise en solution des deux biopolymères hydrophiles de charges opposées 15 Addition du rétinoïde et mélange des deux phases ; Ajout du Correcteur de pH jusqu'au pH de coacervation ; Ajout de l'agent réticulant ; Séchage des microcapsules ; Elimination de l'agent réticulant par lavage à l'aide d'une solution saline 20 Lavages successifs à l'eau de la préparation et séchage.
13. 13. Procédé de préparation de microcapsules avec actif solide caractérisé par les étapes suivantes : - Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C. - Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution de gomme arabique. Disperser 25 l'actif dans cette phase et chauffer à 40°C. - Dans un 2ème bécher, préparer la solution aqueuse de gélatine de type A. Chauffer à 40°C. Sous agitation, verser doucement la solution de gélatine de type A dans la solution aqueuse de gomme arabique contenant l'actif dispersé. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange. 30 Procéder alors à une dilution dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C. Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à la préparation en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation. - Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C. - Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation. 35 - Procéder au séchage à 50°C. - Récupérer et laver les capsules dans une solution saline spécifique.Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels. Ajouter alors le conservateur dans la préparation. Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de capsules manipulable.
14. 14. Procédé de préparation de microcapsules avec actif solide actif dispersé ou solubilisé caractérisé par les étapes suivantes : Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40°C ; Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution aqueuse de polymères. Chauffer le mélange à 40°C. Dans un 2ème bécher, disperser ou solubiliser l'actif dans la phase grasse. Chauffer à 40°C. - Sous agitation, verser doucement la phase huileuse contenant l'actif dans la solution aqueuse de polymère. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne homogénéisation du mélange (émulsification). - Procéder alors à une dilution de l'émulsion dans le réacteur, avec l'eau de dilution à 40°C. - Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à l'émulsion en quantité suffisante pour descendre jusqu'au pH de coacervation. - Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10°C. - Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de réticulation, - Procéder au séchage à 50°C. - Récupérer et laver les microcapsules dans une solution saline spécifique afin d'éliminer l'agent de réticulation résiduel. - Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels résiduels. - Ajouter alors le conservateur dans la préparation. - Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de microcapsules manipulable.
15. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation pour traiter les pathologies suivantes : 1) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Damier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, - -muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema; 4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ; 5) les conditions liées à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides,; 6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ; 9) les affections d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor ; 10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo , 11) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la 20 maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tels que le lymphome T.
16. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation pour 25 traiter l'acné.
17. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation pour traiter des ichtyoses, les états ichtyosiformes, la kératose palmoplantaire ou le psoriasis.