KR100688618B1

KR100688618B1 - 비타민 ｄ 경구투여용 서방성 약제 조성물

Info

Publication number: KR100688618B1
Application number: KR1020010056285A
Authority: KR
Inventors: 강승안; 최창규; 이경희; 이용오; 최한; 조철형
Original assignee: 주식회사 유유
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2001-09-12
Publication date: 2007-03-09
Anticipated expiration: 2021-09-12
Also published as: KR20030023240A

Abstract

본 발명은 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 저용량의 난용성 약물인 활성비타민 D 화합물을 유효성분으로 일정량 사용하고 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 메칠셀룰로오스를 일정비율로 혼합하여 적정량 사용하여 서방화하고 이를 경구투여용으로 제제화하여 종래에 비해 유효성분인 활성비타민 D 화합물이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 활성비타민 D 화합물의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능하도록 하여 환자에게 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물적응성을 높일 수 있도록 한 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것이다.

히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 서방성, 활성비타민 D 화합물

Description

비타민 Ｄ 경구투여용 서방성 약제 조성물{A pharmaceutical composition of vitamin D compound using controlled delivery}

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따른 서방성 제제의 약물용출시험 결과를 나타낸 그래프다.

도 2는 본 발명의 실시예 4와 비교예 1 내지 8에 따른 서방성 제제의 약물용출시험 결과를 나타낸 그래프다.

본 발명은 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 저용량의 난용성 약물인 활성비타민 D 화합물을 유효성분으로 일정량 사용하고 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 메칠셀룰로오스를 일정비율로 혼합하여 적정량 사용하여 서방화하고 이를 경구투여용으로 제제화하여 종래에 비해 유효성분인 활성비타민 D 화합물이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 활성비타민 D 화합물의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능하도록 하여 환자에게 투약횟 수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물적응성을 높일 수 있도록 한 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것이다.

약제학 분야에서 서방성 제제가 갖는 장점은 일반적으로 잘 알려져 있다. 이러한 장점 중에는 비교적 장기간 동안 약물의 혈중농도를 바람직한 수준으로 유지할 수 있어 종래 동일 목적을 얻기 위해서 필요한 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물적응성을 높일 수 있다는 것도 있다.

이러한 장점을 가진 서방성 제제는 친수성 고분자와 같은 서방성 담체가 연속상을 이루고 있는 매트릭스(matrix) 내에 약물이 분산되어 있는 매트릭스 제제가 사용되어지고 있다. 이러한 서방성 제제에서 약물의 용출속도는 친수성 고분자의 점도(Grade Viscosity; 2%, 20℃), 친수성 고분자와 약물의 함량비, 타정 압력, 정제의 모양 및 두께, 부형제, 약물의 입자도, 정제의 표면적 등에 의해 영향을 받으나, 주로 친수성 고분자의 점도 및 친수성 고분자와 약물의 함량비 및 약물의 물리, 화학적 성질에 의해 결정되어진다.

이러한 서방성 제제의 공지 기술로는 다음과 같은 것이 있다.

Shah, A. 는 히드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 메칠셀룰로오스(methylcellulose, MC), 카르복시메칠셀룰로오스나트륨(Na-carboxymethylcellulose, Na-CMC) 등을 사용하여 이브프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin) 등을 서방형 제제로 제조하고[유럽특허 제 227,814호], Sheth P.R. 등은 HPMC, 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, HPC) 등을 사용하여 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)을 서방형 제제로 제조하였다[미국특허 제 4,126,672호]. 또한 Devi 등은 옥소프레놀롤(Oxoprenolol)에 HPMC와 Na-CMC를 1:0.4:1.6의 중량비로 혼합하여 매트릭스형의 정제를 제조하여 옥소프레놀롤에 대한 서방형 제제를 제조하였다[Pharm.Res.,6(4), p313∼317, Apr.1989].

서방성 제제설계에 있어서 발생될 수 있는 두가지의 문제점으로 첫번째는 초기 약물의 과다방출(Burst-out 또는 dose-dumpping)로 인해 서방기능이 저하되는 현상과 두번째는 목적하는 시간에 약물방출이 지연되어 적절한 약물방출을 할 수 없는 현상(Lag-phase)이 있다. 이러한 문제점 때문에 유효성분의 특징 등을 고려하여 제제설계시 서방성 제제의 기제를 선택하는 것은 매우 중요하다.

한편, 약물로 지용성 비타민을 사용하고, 매트릭스기제로 친수성 고분자를 사용하여 경구형 서방성 제제로 제조하는 기술이 다수 공지되어 있으나, 지용성 비타민을 상기 공지기술로 서방성 제제로 제조할 경우 유효성분이 장시간 동안 일정한 속도로 용출되지 않아 1일 1회 복용으로 충분한 치료효과를 나타낼 수 없는 문제가 있어 왔다. 특히, 상기 지용성 비타민 중 본 발명의 유효성분인 활성비타민 D 화합물은 일반적으로 속방성 연질 캅셀로 제제화되어 1일 2회 이상 복용하는 약제로 사용되고 있다. 이러한 활성비타민 D 화합물은 일반적으로 골대사질환 치료제로 사용되고 있어 장기간 지속적으로 복용하여야 하기 때문에 환자에게 복용시 편이성은 그 약효 못지 않게 중요한 요소가 되고 있다.

이에, 본 발명에서는 저용량의 난용성 약물인 활성비타민 D 화합물을 유효성분으로 일정량 사용하고 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 메칠셀룰로오스를 일정비율로 혼합하여 적정량 사용하여 서방화하고 이를 경구투여용으로 제제화시킴으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 유효성분인 활성비타민 D 화합물이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 활성비타민 D 화합물의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능하도록 하여 환자에게 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물적응성을 높일 수 있도록 한 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 유효성분으로 활성비타민 D 화합물 0.00025 ∼ 1 중량%, 기제로서 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 혼합물 10 ∼ 60 중량% 및 약제학적 첨가제 10 ∼ 89 중량%가 포함된 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것으로서, 저용량의 난용성 활성비타민 D 화합물과 특정 기제를 일정함량으로 조절하여 서방화시 키고 이를 경구투여용으로 제제화하여 장기간 동안 약물의 혈중농도를 바람직한 수준으로 유지할 수 있어 종래 동일 목적을 얻기 위해서 필요한 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물적응성을 높일 수 있는 장점을 가진 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제 조성물의 조성성분에 따라 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 유효성분으로 활성비타민 D 화합물을 사용할 수 있다. 상기 활성비타민 D 화합물은 저용량의 난용성 약물로서 전체 약제 조성물 중에 0.00025 ∼ 1 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 0.00025 중량% 미만이면 원하는 약리활성을 나타낼 수 없으며, 1 중량%를 초과하면 활성비타민의 부작용인 고칼슘혈증 또는 고칼슘뇨증 등의 부작용이 초래된다.

상기 활성비타민 D 화합물로는 1α,25-디하이드록시비타민 D₃, 1α,24-디하이드록시비타민 D₃, 1α-하이드록시비타민 D₃, 1α,25-디하이드록시비타민 D₂, 1α,24-디하이드록시비타민 D₂, 1α-하이드록시비타민 D₂, 1α,25-디하이드록시비타민 D₄, 1α,24-디하이드록시비타민 D₄ 또는 1α-하이드록시비타민 D₄등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1일 최대투여용량이 0.5 ㎍ 이하인 1α,25-디하이드록시비타민 D₃가 좋다.

본 발명에 따른 약제 조성물을 서방화시키는데 가장 중요한 성분인 서방화 담체인 기제로는 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합사용하도록 하는 바, 전체 약제 조성물 중에 10 ∼ 60 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 만일, 기제로서 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스 혼합물의 함유량이 10 중량% 미만이면 고분자 혼합물의 점도가 떨어져 약물방출 기구인 겔층이 소화액 등에 의하여 침식되어 제제의 서방기능이 저하되거나 겔이 빠른 시간 내에 소멸됨으로 유효성분의 용출속도가 너무 빨라 약물과다방출현상이 발생하게 되며, 60 중량%를 초과하면 고분자 겔층을 통한 약물확산이 저하되어 용출율이 떨어져 충분한 용출이 되지 않아 래그-페이스(lag-phase) 현상이 야기되어 기대하는 치료가 충분히 이루어지지 않을 수 있다. 상기 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 혼합물은 수용성 매질과 접촉하여 약물방출 기구인 겔을 형성하여 서방화 담체 역할을 하며, 본 발명에서는 점도가 각각 500 ∼ 4,000 cps인 것을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스 점도가 각각 4,000 cps인 것이 좋다. 만일 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 점도가 500 cps 미만이면 제제의 서방기능이 저하되거나 유효성분의 용출율이 일정양으로 지속적이지 못한 문제가 있고, 4,000 cps를 초과하면 고분자 겔층을 통한 약물확산이 저하되어 용출율이 떨어져 충분한 용출이 되지 않는 문제가 있다.

또한, 상기 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스 혼합물의 혼합비는 1:1 ∼ 1:10 중량비가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:2 중량비가 좋다. 만일 혼합비가 1:1 중량비 미만이면 고분자 혼합물의 점도가 떨어져 약물방출 기구인 겔층이 소화액 등에 의하여 빠르게 침식되어 장시간 동안 제제의 서방기능이 저하되거나 겔이 빠른 시간 내에 소멸되고, 1:10 중량비를 초과하면 고분자 혼합물의 점도가 높아져 팽윤된 겔층을 통한 유효성분의 용출속도가 저하되어 충분한 용출이 되지 않아 치료가 충분히 이루어지지 않거나 고분자 혼합물의 고점도의 영향에 의해 약물방출의 재현성과 분석상의 회수율에 문제가 있다.

한편, 약물의 서방성 제제를 제조하는데 있어 서방화 담체로 친수성 고분자를 적용하여 왔으나, 본 발명의 비타민 D 경구투여 제제에 적용되어서는 비타민 D와 부형제간의 상호작용에 따른 안정성이 문제가 되어왔다. 따라서, 본 발명에서는 공지의 친수성 고분자인 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 트라가칸, 잔탄 검, 아라비아 검, 카보머, 유드라지트 등에서도 가장 주성분인 비타민 D와 상호작용이 없는 특성을 가지는 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 서방화 담체로 선택하게 되었고, 또한 상기한 두 고분자를 1:1 ∼ 1:10 중량비로 혼합 사용함으로써 상기한 문제를 해결함과 동시에 본제제의 목적대로 장시간에 걸친 지속적으로 용출되는 서방성 효과를 얻을 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 약제 조성물은 상기한 비타민 D 유효성분과 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 혼합물로 이루어진 서방성 담체 이외에 일반적으로 경구투여용 고형제제에 허용되는 약제학적 첨가제, 즉 중성의 희석담 체, 결합제, 항산화제 및 활택제 등을 함유하는 바, 이들 첨가제는 전체 약제 조성물 중에 10 ∼ 89 중량% 함유하는 것이 바람직하다.

상기 중성의 희석담체는 경구용 고형제제의 제형화를 위해 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미결정 셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 만니톨 등의 당류 및 이산화규소 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명과 같이 저용량의 활성약물의 경우 단위제제당 일정량의 함량을 유지하기 위해서 상호작용이 없는 희석담체인 만니톨 또는 미결정 셀룰로오스가 좋다.

상기 결합제는 경구용 고형제제의 제형화를 위해 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 항산화제는 주성분의 안정성을 위해 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 비타민 씨, 디부틸히드록시톨루엔, 디부틸히드록시아니솔, 토코페롤 등을 사용할 수 있다. 상기 활택제는 유동성을 증가시키기 위해 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 스테아린산 칼슘 또는 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 성분들을 사용하여 통상의 경구투여용 서방성제제를 제조하는 방법으로 제제를 제조할 수 있다. 상기 경구투여용 서방성 제제는 정제, 환제, 캡슐 또는 과립 형태로 제조될 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 약제 조성물의 유효성분으로 활성비타민 D 화합물이 가장 바람직하나, 서방화가 요구되어지는 골다공증 치료제 및 그밖에 골대사질환용 약제, 고혈압치료제 및 그 밖의 심장혈관계용 약제, 비스테로이드성 소염제, 천식치료제, 진정제, 항생제, 거담제, 스테로이드류, 항히스타민제 등과 같은 치료제 중 저용량의 난용성 유효성분을 갖는 약물에도 사용할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 유효성분으로 활성비타민 D 화합물을 사용하고 기제로 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스 혼합물을 사용함으로써, 장기간 동안 일정한 속도로 약물을 용출시켜 주므로 1일 1회 복용으로 충분한 효과를 나타내어 환자에게 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물적응성을 높일 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 및 비교예 1 ∼ 3.

활성비타민 D 화합물의 지속적 방출을 가능하게 하기 위해 기제인 최적의 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 점도를 찾고자 아래의 방법으로 비타민 D의 경구투여용 서방성 정제를 제조하였다.

활성비타민 D 화합물로는 1α,25-디하이드록시비타민 D₃를 사용하였다.

먼저, 에탄올 9 mL에 히드록시프로필메칠셀룰로오스 사용량의 2%를 용해시켜 결합액을 제조하였다. 그리고 1α,25-디하이드록시비타민 D₃를 골고루 분산시키기 위해 에탄올 0.2 ml에 항산화제(디부틸히드록시톨루엔)를 녹여 부형제인 만니톨에 배산시킨 후 기제, 첨가제를 다음 표 1의 조성으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 미리 제조한 결합액을 첨가하여 연합시켰다. 이 연합물을 제립한 다음 이 제립물을 45±2 ℃의 송풍건조기에서 건조감량이 3% 이내가 되도록 건조시켰다. 건조물을 다시 정립한 다음 에어로실 200 및 스테아린산 칼슘을 첨가하여 재혼합시켰다. 이 혼합물을 원형의 정제로 타정하여 경구투여용 서방성 정제를 제조하였다.

실시예 2 ∼ 4.

상기 실시예 1(소용량, 1정)에 의해 서방성 제제의 기제로 선택된 메칠셀룰로오스(4000 cps)와 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4000 cps)를 사용하여 대용량(10,000정)의 비타민 D의 경구투여용 서방성 정제를 제조하였다.

다음 표 2의 조성성분과 함량 및 상기 실시예 1의 방법으로 비타민 D의 경구투여용 서방성 정제를 제조하였다.

비교예 4 ∼ 7.

기제의 종류와 함량에 따른 비타민 D의 경구투여용 서방성 정제의 효과를 알아보기 위해 다음 표 3의 조성성분과 함량 및 상기 실시예 4의 방법으로 비타민 D의 경구투여용 서방성 정제를 제조하였다.

비교예 8.

기존의 비타민 D 경구투여용 제제인 본키연질캅셀(유유산업)을 비교예 8로서 사용하였다.

시험예 1.

상기 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 8에 의해 제조된 서방성 정제의 시간에 따른 약물용출결과를 알아보기 위하여 in vivo에 대응하는 미국약전(USP ⅩⅩⅣ)에 기재된 용출시험 3법에 따라 용출시험을 하였고, 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다. 용출시험법을 개략적으로 설명하면 다음과 같다.

인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8)을 37 ℃로 유지하면서 용출액으로 사용하였고, 약물방출실험은 in vivo에 대응하는 미국약전(USP ⅩⅩⅣ)에 기재된 USP 약물방출 시험기기 3(Reciprocating cylinder)을 이용하여 다음 표 4와 같은 조건으로 시험하였다. 그리고 미량에 방출된 약물의 양을 스위칭시스템(Switching system)을 이용한 HPLC분석을 통해 분석하였다.

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 ∼ 4의 서방성 정제는 기제로 메칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 혼합물을 사용함으로써 0차의 방출패턴을 나타내어 장시간(20시간 이상)에 걸쳐 균일하고 지속적인 약효를 나타낼 수 있었다. 반면, 기제로 사용한 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 점도가 본 발명의 범위를 벗어난 경우인 비교예 1 ∼ 3의 정제는 1α,25-디하이드록시비타민 D₃를 지나치게 빨리 용출시키기 때문에 서방형 제제의 제조에 필요한 기제로서는 적당하지 않음을 확인할 수 있었다. 또한, 기제로 메칠셀룰로오스 단독(비교예 4), 히드록시프로필셀룰로오스 단독(비교예 5)으로 사용한 제제 및 본 발명의 기제의 혼합비의 범위를 벗어난 처방(비교예 6), 친수성 폴리머인 폴리에칠렌글리콜(비교예 7)을 사용한 제제에서도 1α,25-디하이드록시비타민 D₃를 빨리 용출시키기 때문에 서방형 제제의 제조에 필요한 기제로서는 적당하지 않음을 확인할 수 있었다. 그리고, 기존 시판품인 비교예 8도 1α,25-디하이드록시비타민 D₃를 지나치게 빨리 용출시킴을 확인할 수 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 유효성분과 기제를 최적비율로 선택 사용하여 서방화하고 이를 경구투여용으로 제제화함으로써, 유효성분인 활성비타민 D 화합물이 지속적인 방출과 일정농도를 유지하도록 함으로써 환자에게 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 약물적응성을 높일 수 있는 장점이 있다.

Claims

유효성분으로 활성비타민 D 화합물 0.00025 ～ 1 중량%, 기제로서 점도가 500 ～ 4,000 cps인 메칠셀룰로오스와 점도가 500 ～ 4,000 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스이 1:1 ～ 1:10 중량비로 혼합된 혼합물 10 ～ 60 중량% 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제 10 ～ 89 중량%가 포함된 것임을 특징으로 하는 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물.
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 활성비타민 D 화합물은 1α,25-디하이드록시비타민 D₃, 1α,24-디하이드록시비타민 D₃, 1α-하이드록시비타민 D₃, 1α,25-디하이드록시비타민 D₂, 1α,24-디하이드록시비타민 D₂, 1α-하이드록시비타민 D₂, 1α,25-디하이드록시비타민 D₄, 1α,24-디하이드록시비타민 D₄ 및 1α-하이드록시비타민 D₄중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 비타민 D 경구투여용 서방성 약제 조성물.