CN104487081B - 用于预防或治疗恶病质的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗恶病质的组合物，更具体而言，涉及含有源自端粒酶的肽的用于预防或治疗恶病质的组合物。本发明的用于预防或治疗恶病质的组合物具有改善诸如体重减轻、贫血、浮肿和食欲不振等恶病质症状的优点，并且副作用很少。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗恶病质(cachexia)的组合物，更具体而言，涉及含有源自端粒酶的肽的用于预防或治疗恶病质的组合物。
背景技术
恶病质是一种可以被称为衰弱的综合征，是呈现多种慢性疾病的全身性疾病，最常见的症状是重量逐渐减轻、贫血、浮肿、食欲丧失。
恶病质的主要征兆是脂肪组织损失以及肌肉组织和骨组织的损失。相应地，非脂肪组织也称为“瘦体质”。此外，他们呈现出食欲丧失(厌食症)、虚弱(无力)和血红蛋白水平下降(贫血)。
恶病质是仅在这些患者中观察到的复杂的代谢综合征，但是其呈现出脂肪组织和骨骼肌的渐进性重量减轻。
恶病质的治疗不仅仅是吃得更多的问题。如果受试对象想吃，如果受试对象试着去吃，甚至通过胃管或静脉内向受试对象施用营养物质，状态也不会恢复正常。
最近对恶病质的研究发现了身体针对疾病下的恶病质存在会产生响应(LavianoA等,2005)。
恶病质发作由营养物质摄入减少和生物疾病的营养消耗增加所导致的吸收和排泄的不平衡引起，或者被解释为从病变部位聚集的体液因子对身体代谢产生了影响。为了针对以上问题改善恶病质，需要摄入营养补充剂、改善能量缺乏并施用增强免疫性的营养物质，例如静脉高营养。
在以上有关恶病质的背景下，需要开发用于改善或抑制恶病质进展的治疗剂。
【现有技术文献】
【专利文献】
KR 2001-0012613 A
【非专利文献】
Choi,Sang Gyu,“Recent Advances in Cancer Cachexia”,J.Korean OncolNurs,1,20-25(2011)
Kern等,Cancer Cathexia,J.Parenteral and Enteral Nutrition,12,286-298(1988)
American Journal of Medicine,85,289-291(1988)
Laviano A.等,Nat.Clin.Pract.Oncol.2:158-65(2005)
J.Walsmith等,“Cachexia in rheumatoid arthritis”,International Journalof Cardiology,Vol.85,Issue 1,pp.89-99,2002
Diana R.Engineer and Jose M.Garcia,“Leptin in Anorexia and CachexiaSyndrome”,International of Peptides,Vol.2012,Article ID 287457,13页,2012
R.Roubenoff等,“Adjuvant arthritis as a model of inflammatorycachexia”,Arthritis and rheumatism,Vol.40,No.3,534-539,1997
Michael J.Tisdale,“Mechanisms of Cancer Cachexia”,PhysiologicalReviews,Vo.89,No.2,381-410,2009
Kim等,“Experimental Animal Models for Rheumatoid Arthritis:Methodsand Applications”,Journal of Rheumatic Disease,Vol.19,No.4,2012年8月。
发明内容
【技术问题】
本发明的发明人一直致力于开发出可有效治疗恶病质且没有有害副作用的组合物，并且完成了本发明。
本发明涉及提供一种可有效治疗恶病质(例如重量减轻、贫血、浮肿和食欲不振)的肽，所述肽包括源自端粒酶的肽。
本发明涉及提供一种可有效治疗恶病质的组合物，该组合物包含源自端粒酶的肽。
【技术方案】
根据本发明的一个实施方式，提供了一种用于预防或治疗恶病质的组合物，所述组合物包括：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、包含与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同一性的氨基酸序列的肽、或者上述肽的肽片段。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述肽片段包含三个以上的氨基酸。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述肽可以源自人端粒酶。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以基本上消除、预防或治疗与恶病质相关的症状。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，其中，恶病质由选自由以下疾病组成的组的一种或多种引起：AIDS，癌，髋骨骨折，慢性心力衰竭，包括COLD(慢性阻塞性肺疾病)和COPD(慢性阻塞性肺病)的慢性肺疾病，肝硬化，肾衰竭，包括类风湿性关节炎的自身免疫病，系统性红斑狼疮，败血症，结核病，囊性纤维化，克罗恩氏病，和重症感染。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，恶病质由衰老引起。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以以5nM/Kg以下的溶液浓度提供。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以更优选以0.15nM/kg～5nM/kg的溶液浓度提供。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以是外用皮肤组合物。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以是药物组合物。
在本发明实施方式的用于预防或治疗恶病质的组合物中，所述组合物可以是食品组合物。
根据本发明的实施方式，提供了一种预防和治疗恶病质的方法，所述方法包括向有需要的受试对象施用有效量的所述用于预防和治疗恶病质的组合物的步骤。
在本发明实施方式的预防或治疗恶病质的方法中，所述组合物可以以5nM/Kg以下的溶液浓度提供。
在本发明实施方式的预防或治疗恶病质的方法中，所述组合物可以更优选以0.15nM/kg～5nM/kg的溶液浓度提供。
根据本发明的一个实施方式，提供了所述组合物在预防和治疗恶病质中的应用。
在一个实施方式中，提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、包含与上述氨基酸序列具有80％以上的序列同一性的氨基酸序列的肽、或者上述肽的肽片段；以及包括所述肽或组合物的施用剂量、施用途径、施用频率和适应证中的至少一种的使用说明书。
【有益效果】
本发明的用于预防或治疗恶病质的组合物具有改善恶病质症状(例如体重减轻、贫血、浮肿和食欲不振)的优点，并且副作用很小。
附图说明
图1是显示利用源自PBMC的单核细胞的培养物进行TNF-αELISA的结果的图。将单核细胞用LPS(10ng/ml)刺激2小时，然后与各肽FITC、FITC-TAT、PEP 1-FITC和FITC-肽反应2小时。(**P<0.01，与阴性对照(FITC和FITC-TAT)相比)。
图2～图4显示了通过实时qPCR确认的PEP 1对恶病质标志物瘦素(leptin)、IL-1β、IL-6的影响。
图5和图6分别显示了使用CIA动物模型诱导类风湿性关节炎并用肽进行处理的第一和第二实验的按时间的计划方案。
图7显示对照组和治疗组的体重变化，其中Y轴的值表示体重变化(单位为克)。X轴的值表示治疗经历的时间。
图8显示了第二实验的结果，其呈现了对照组和0.2nM、1nM、2nM和5nM治疗组的重量变化，其中Y轴的值表示体重变化(单位为克)，X轴的值表示治疗经历的时间。
图9是图示了以低浓度(0.2nM,1nM)肽处理的结果，其看上去是比图8更有效的结果，其中Y轴的值表示体重变化(单位为克)，X轴的值表示治疗经历的时间。
图10显示HeLa细胞中Pep 1的毒性测试的结果。
具体实施方式
由于本发明可适应各种转化形式及实际应用实例，以下是对本发明的更详细描述。然而，这不意味着对实际应用形式的限制；应理解的是，本发明的意图在于包括所有转化形式、等价形式及替代形式中的技术概念及外延。在描述本发明时，若有关现有技术的任何详细描述被认为会破坏本发明的基本原理，则将略去该描述。
已知端粒为染色体末端的遗传物质重复序列，其防止染色体受损或与其它染色体融合。端粒的长度会在每次细胞分裂时缩短，在细胞分裂一定次数后，端粒的长度会缩得非常短以使细胞停止分裂并死亡。另一方面，已知端粒的延长可延长细胞的寿命。举例而言，癌细胞分泌一种称为端粒酶的酶，其防止端粒缩短，因而导致癌细胞增殖。
最近，肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞因子(monocytokine)和源自巨噬细胞的细胞因子可能引起恶病质。如上所述，由于产生与炎症相关的细胞因子，TNF可能是恶病质的最常见的成因。因此，其在癌患者和由重度感染引起重量减轻的患者中直接观察到。所以，已进行了科学研究来探究TNF的各种机制。
因此，据报道，被称为恶病质素(cachectin)的肿瘤坏死因子(TNF)在癌性恶病质中起主要作用。恶病质素的机理活性也与诸如白介素(IL)、IL-6、LIF和IFN等细胞因子相同(KR 2001-0012613A)。
此外，J.Walsmith等,2002报道，重量减轻并不仅由厌食症引起，而慢性炎症也是重量减轻的重要媒介。后续的研究已表明，大鼠佐剂性关节炎除了重量减轻之外还可以引起骨骼肌重量减轻和纤维区损失。此外，这些研究已经证明大鼠佐剂性关节炎可以诱导骨骼肌的TNF-α(肿瘤坏死因子α)和IL-1β(白介素1β)基因表达。重要的是，骨骼肌的TNF-α和IL-1β基因表达都与骨骼肌纤维区负相关。
因此，在现有技术中显示出，在预防由佐剂性关节炎引起的体重减轻和骨骼肌重量减轻方面，同时阻断肿瘤坏死因子α和白介素1β比仅阻断TNF-α更有效。这表明TNF-α和IL-1β的组合在大鼠佐剂性关节炎中发挥了有力的肌肉消耗效果，并且强化了TNF-α和IL-1β协同作用引起恶病质这一观点。通过同时阻断TNF-α和IL-1而不是仅阻断TNF-α，在小鼠的佐剂诱导型关节炎中可更有效地预防骨骼肌质量减轻。TNF-α和IL-1β的组合导致肌肉消耗。因此，不仅TNF-α影响恶病质，还有证据表明IL-1β也引起恶病质。
恶病质出现在由脂肪组织的渐进性损失和食欲丧失引起的慢性疾病中，其是一种独特的疾病。该模式的特征在于能量消耗的减少和脂肪损失时去脂质(lean mass)的保留。另外，已经在包括癌、CHF、CHF、COPD、CKD和衰老等多种病况中观察到了厌食性恶病质进程。这可以与诸如TNF-α、IL-6、IL-2和IL-1β等炎性细胞因子关联起来。这些炎性标志物能够调节下丘脑的反馈机制，其促进恶病质的进展。
另外，瘦素是由脂肪组织分泌的激素，其通过作用于下丘脑而减少食品消耗、刺激能量消耗从而导致重量减轻。由CKD(慢性肾疾病)和CHF(充血性心力衰竭)引起的恶病质表现出了高水平的瘦素(Diana R.Engineer等,2012)。
在R.Roubenoff等,1997中表明，出现于诸如类风湿性关节炎(RA)等疾病中的慢性炎症与体细胞质量损失有关。将该病况称为炎性恶病质，在类风湿性关节炎中的炎性恶病质以无吸收障碍状态与代谢亢进一同显现，并且随着蛋白分解加速此病况。换言之，该实验证明重量减轻出现在佐剂性关节炎中，并且出现在关节肿胀发作之前。该研究中观察到的重量减轻包括体细胞质量的大幅减少，其超过了重量减轻的比例。结果，这种重量减轻与食物摄入减少以及脾细胞的TNF-α和IL-1产量增加有关(R.Roubenoff等,1997)。
Michael J.Tisdale,2009的研究结果证明，通常出现在恶病质中的肌肉萎缩在过表达IL-6的IL-6转基因小鼠中被IL-6受体抗体完全阻断。根据该研究，具有高循环IL-6水平的小鼠具有严重的恶病质症状和高息肉量，而ApcMin+/IL6-/-小鼠不显示损失并具有较低的息肉量，在过表达IL-6的小鼠中，虽然引起了骨骼肌损失和息肉形成，但没有肿瘤的小鼠中并没有引起骨骼肌损失。并且，对大鼠施用IL-6急剧地激活了肌肉中的总蛋白降解和肌纤维蛋白降解。这表明IL-6通过激活非溶酶体(例如蛋白酶体)和溶酶体(组织蛋白酶)蛋白水解途径(Michael J.Tisdale,2009)而增加肌肉中的蛋白降解。
恶病质是一种虚弱综合征，能够涉及多种疾病，例如AIDS、癌、髋骨骨折、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(包括COLD(慢性阻塞性肺疾病)和COPD(慢性阻塞性肺病))、肝硬化、肾衰竭、自身免疫病(包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)、败血症、结核病、囊性纤维化、克罗恩氏病和重症感染，以及在衰老中观察到的虚弱。
在本发明的示例性实施方式中，SEQ ID NO:1的肽、作为SEQ ID NO:1的肽的片段的肽、或与所述肽具有80％以上的序列同一性的肽包括源自端粒酶、特别是源自人(智人(Homo sapiens))端粒酶的肽。
本发明公开的肽可以包括：包含与SEQ ID NO:1的肽具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同源性的氨基酸序列的肽，或其片段。另外，本发明公开的肽可以包括与SEQ ID NO:1或其片段有差别的肽，所述差别在于至少1个氨基酸、至少2个氨基酸、至少3个氨基酸、至少4个氨基酸、至少5个经转变(transformed)的氨基酸、至少6各经转变的个氨基酸、或至少7个氨基酸的肽。
在本发明的一个实施方式中，氨基酸的改变包括对肽的物理和化学特性的修饰。例如，可以进行氨基酸修饰以改善肽的热稳定性、改变底物特异性和改变最佳pH。
本文中术语“氨基酸”不仅包括天然整合成肽的22种标准氨基酸，还包括D-异构体和经修饰的氨基酸。因此，在本发明的特定实施方式中，本文的肽包括具有D-氨基酸的肽。另一方面，肽可以包括非标准氨基酸，例如，具有翻译后修饰的那些。翻译后修饰的实例包括磷酸化、糖基化、酰化(包括乙酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化)、烷基化、羧基化、羟基化、糖化、生物素化、泛素化、化学性质的修饰(例如、β-消除脱酰亚胺化和脱酰胺化)以及结构修饰(例如形成二硫键)。另外，氨基酸的改变包括与用于形成肽缀合物的交联剂的结合过程中的化学反应所导致的氨基酸的改变，例如氨基、羧基或侧链的改变。
本文公开的肽可以是从天然来源鉴定和分离出的野生型肽。另一方面，当与SEQIDNO:1或其片段比较时，本文公开的肽可以是包含一个或多个替换、缺失和/或插入的氨基酸的人工突变肽。不仅在人工突变肽中，在野生型肽中的氨基酸改变也包括不显著影响蛋白质折叠和/或活性的保守性氨基酸替换。保守性替换的实例可以在下述组内：碱性氨基酸(精氨酸、赖氨酸和组氨酸)、酸性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)、极性氨基酸(谷氨酰胺和天冬酰胺)、疏水性氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸)、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸)以及小氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸)。通常不影响特定活性的氨基酸替换是本领域已知的。最常发生的改变是Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Tyr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly以及其相反的改变。保守性替换的其他实例示于以下表1中。
表1
| 最初的氨基酸 | 残基替换的实例 | 优选的残基替换 |
| Ala(A) | val；leu；ile | Val |
| Arg(R) | lys；gln；asn | Lys |
| Asn(N) | gln；his；asp,lys；arg | Gln |
| Asp(D) | glu；asn | Glu |
| Cys(C) | ser；ala | Ser |
| Gln(Q) | asn；glu | Asn |
| Glu(E) | asp；gln | Asp |
| Gly(G) | ala | Ala |
| His(H) | asn；gln；lys；arg | Arg |
| Ile(I) | leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸 | Leu |
| Leu(L) | 正亮氨酸；ile；val；met；ala；phe | Ile |
| Lys(K) | arg；gln；asn | Arg |
| Met(M) | leu；phe；ile | Leu |
| Phe(F) | leu；val；ile；ala；tyr | Tyr |
| Pro(P) | ala | Ala |
| Ser(S) | thr | Thr |
| Thr(T) | ser | Ser |
| Trp(W) | tyr；phe | Tyr |
| Tyr(Y) | trp；phe；thr；ser | Phe |
| Val(V) | ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸 | Leu |
通过选择在下列效果方面显著不同的替换来实现肽的生物性质的实质性转变：(a)在替换区域内保持多肽骨架的结构(例如折叠或螺旋三维结构)的效果；(b)保持目标区域中的分子的电荷或疏水性的效果，或(c)保持侧链的体积的效果。将天然残基按照侧链总体性质分成下述组：
(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；
(2)中性亲水性：cys、ser、thr；
(3)酸性：asp、glu；
(4)碱性：asn、gln、his、lys、arg；
(5)影响链取向的残基：gly、pro；和
(6)芳香性：Trp、tyr、phe。
非保守性替换可以通过将以上类别中的成员更换为不同类别中的成员来进行。通常可以将不涉及维持肽的正确三维结构的任何半胱氨酸残基替换为丝氨酸，由此增加分子的氧化稳定性并防止错误的交联。反之，可以通过在肽中添加一个或多个半胱氨酸键来改善稳定性。
肽的氨基酸变异的其他类型是抗体糖基化模式的改变。此处术语“改变”是指见于肽中的碳水化合物残基的缺失和/或肽中不存在的至少一个糖基化残基的增加。
肽中的糖基化通常为N-连接型或O-连接型糖基化。本文的术语「N-连接型」是指碳水化合物残基接附至天冬酰胺残基的侧链上。作为三肽序列，天冬酰胺-X-丝氨酸及天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除了脯氨酸之外的任何氨基酸)为碳水化合物残基经由酶作用而附接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，使一条这种三肽序列存在于多肽中，便产生了潜在的糖基化位置。「O-连接型糖基化」意指将糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种附接至羟基氨基酸上。最常见的羟基氨基酸为丝氨酸或苏氨酸，但也可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
通过改变氨基酸序列以含有上述三肽序列来将糖基化位点方便地加入肽中(以获得N-连接型糖基化位点)。这些改变可以通过将至少一个丝氨酸或苏氨酸残基加入第一肽序列中或通过用这些残基进行替换来完成(以获得O-连接型糖基化位点)。
本文所使用的SEQ ID No:1(下文中称为“PEP 1”)是由16个氨基酸组成的源自端粒酶的肽。
SEQ ID NO:1EARPALLTSRLRFIPK
另外，在一方面，本发明是包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述氨基酸序列具有高于80％的氨基酸序列同源性的肽、或者上述肽的片段，其优点在于，由于在细胞内的毒性低，其具有高度可行性。
在一方面，本发明是用于预防或治疗恶病质的组合物，所述组合物包括作为活性成分的包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述序列具有高于80％的同源性的肽、或者上述肽的片段。
在一方面，本发明是预防或治疗恶病质的方法，所述方法包括向有需要的受试对象施用包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述序列具有高于80％的同源性的肽、或者上述肽的片段。
在一方面，本发明是肽在预防或治疗恶病质中的应用，所述应用包括向有需要的受试对象施用包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述序列具有高于80％的同源性的肽、或者上述肽的片段。
在一方面，本发明是用于预防或治疗恶病质的肽，所述肽包括：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述氨基酸序列具有高于80％的氨基酸序列同源性的肽、或者上述肽的片段。
在一方面，本发明是试剂盒，所述试剂盒包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的肽、与上述序列具有高于80％的同源性的肽、或者上述肽的片段；以及包括所述肽或组合物的施用剂量、施用途径、施用频率和适应证中的至少一种的使用说明书。
在一方面，所述片段可以由至少3个氨基酸组成。在其他方面，所述片段可以由至少4个氨基酸、至少5个氨基酸、至少6个氨基酸、至少7个氨基酸、至少8个氨基酸、至少9个氨基酸、至少10个氨基酸、至少11个氨基酸、至少12个氨基酸、至少13个氨基酸、至少14个氨基酸或至少15个氨基酸组成。
在一方面，所述肽可以源自人端粒酶。具体而言，SEQ ID NO:1的肽是指整个人端粒酶序列(1132个氨基酸，SEQ ID NO:2)的611～626位的肽。
在一方面，所述肽可用于消除与恶病质相关的症状或者预防或治疗恶病质。
在一方面，所述肽可以以0.001ng/kg～1ng/kg或0.01ng/kg～0.4ng/kg的单剂量施用。在其他方面，施用剂量可以是至少0.001ng/kg、至少0.005ng/kg、至少0.01ng/kg、至少0.02ng/kg或至少0.03ng/kg。在其他方面，施用剂量可以小于1ng/kg、小于0.9ng/kg、小于0.8ng/kg、小于0.7ng/kg、小于0.6ng/kg、小于0.5ng/kg、小于0.4ng/kg、小于0.3ng/kg、小于0.2ng/kg。
在一方面，所述肽可以每1天～5天施用1次或每1.5天～2.5天施用1次。
在一方面，所述组合物可以含有0.05nM～5nM浓度的肽。
在一方面，所述组合物可以配制成用于注射。
根据本发明的实施方式，所述组合物可以含有0.1μg/mg～1mg/mg、特别是1μg/mg～0.5mg/mg、更特别是10μg/mg～0.1mg/mg的包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、包含与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同一性的氨基酸序列的肽、或者其肽片段。当含有上述范围内的肽时，该组合物的所有安全性及稳定性均可得到满足，并且可以实现良好的经济效益。
根据本发明的实施方式，所述组合物可以应用于所有动物，包括人、犬、鸡、猪、牛、羊、豚鼠和猴。
根据本发明的实施方式，本发明提供一种用于预防或治疗恶病质的药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与上述序列具有高于80％的同源性的肽、或者上述肽的片段。所述药物组合物可以通过口服、直肠、透皮、静脉内、肌肉内、腹膜内、骨髓内、硬膜外或皮下方式来施用。
口服施用的形式可以是(但不限于)片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、颗粒剂、粉末、溶液或乳液。非口服施用的形式可以是(但不限于)注射剂、滴剂、洗剂、软膏、凝胶剂、乳膏、悬浮液、乳液、栓剂、贴剂或喷雾剂。
根据本发明的实施方式，必要时所述药物组合物可以含有添加剂，例如稀释剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、分散剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂或甜味剂。根据本发明的实施方式，所述药物组合物可以通过本领域的常规工业方法来制造。
根据本发明的实施方式，所述药物组合物的活性成分可以根据患者的年龄、性别、体重、疾病状态和严重性、施用途径或处方医师的判断而不同。本领域普通技术人员可以基于上述因素决定剂量，并且每日剂量可以是(但不限于)约0.0000001ng/kg/天～约10000ng/kg/天或约0.00001ng/kg/天～约100ng/kg/天，特别是约0.0001ng/kg/天～约10ng/kg/天，更特别是约0.01ng/kg/天～约0.4ng/kg/天。根据本发明的实施方式，所述药物组合物可以每1～5天施用1次～3次，但不限于此。
本文使用的术语意在用于描述实施方式，而不是限制本发明。前面没有数值的术语并不限制数量，而是表示所用术语所指的事物可以多于1个。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式(即，“包括但不限于”)。
提及数值范围是用来代替陈述该范围内的单独的数字，因此，除非另外指出，该范围应该解释为等同于该范围内的所有数值都在本文中单独描述。所有范围的端值都包括在该范围内，并且可以独立地组合。
除非另外指出或与上下文明显矛盾，本文提到的所有方法都可以以合适的顺序进行。除非包括在权利要求中，任何一个实施方式和所有实施方式或示例性语言(例如“例如”、“等”)的使用是为了更清楚地描述本发明，而不是限制本发明的范围。本文中，权利要求之外的任何语言不应该解释为本发明的必需要素。除非另外定义，本文使用的科技术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义。
本发明的优选实施方式是本发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读之前的描述后，优选实施方式的变化形式对本领域技术人员而言将是清楚的。本发明人希望本领域技术人员可充分使用这些变化形式，且本发明可以以本文所列方式以外的其它方式来实施。因此，在专利法允许下，本发明包括所附权利要求中所述的发明的关键点的等价形式、修改及其变化形式。此外，除非另有明确陈述或与上下文矛盾，否则上述组成部分的任何组合情况中的所有可能的变化形式皆包括在本发明中。尽管通过示例性实施方式说明并示出了本发明，但本领域技术人员将充分理解，在不悖离权利要求所限定的本发明的精神及范围的情况下，在形式和细节上可以有多种变化。
本发明的方式
下文中，将通过实施例和测试例详细地描述本发明。但是，以下实施例和测试例仅仅出于说明目的；对本领域技术人员显而易见的是，本发明的范围不受实施例和测试例限制。
实施例1：肽的合成
根据固相肽合成的常规已知方法合成SEQ ID NO:1的肽。更具体而言，利用ASP48S(Peptron,Inc.,Daejeon,Republic of Korea)，通过Fmoc固相肽合成(SPSS)从C端偶联各氨基酸而合成所述肽。使用了以下肽(其C端的首个氨基酸附接到树脂上)：
NH2-Lys(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂
NH2-Ala-2-氯-三苯甲基树脂
NH2-Arg(Pbf)-2-氯-三苯甲基树脂
用于合成肽的所有氨基酸材料在N-端都受到Fmoc保护，且氨基酸残基受到可溶于酸中的Trt、Boc、t-Bu(叔丁酯)、Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢-苯并呋喃-5-磺酰基)的保护。例如：
Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、Trt-巯基乙酸。
使用HBTU[六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵]/HOBt[N-羟基苯并三唑]/NMM[4-甲基吗啉]作为偶联剂。使用20％DMF中的哌啶来除去Fmoc。为了从残基除去保护或为了将合成的肽与树脂分离，使用切割混合剂[TFA(三氟乙酸)/TIS(三异丙基硅烷)/EDT(乙二硫醇)/H2O＝92.5/2.5/2.5/2.5]。
通过使用固相支持体并重复以下过程来合成每种肽：氨基酸从氨基酸保护开始，使对应的氨基酸单独反应，用溶剂洗涤，并脱去保护。从树脂释放后，用HPLC纯化合成的肽，并用MS验证，随后冷冻干燥。
基于具有SEQ ID:NO.1的PEP 1的合成过程如下描述具体的肽合成过程。
1)偶联
将受NH2-Lys(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂保护的氨基酸(8当量)与溶于DMF中的偶联剂HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)混合在一起，在室温(RT)下温育2小时。温育后，用DMF、MeOH和DMF依次洗涤反应混合物。
2)Fmoc脱保护
添加在20％DMF中的哌啶，并在室温下温育5分钟两次，然后依次用DMF、MeOH和DMF进行洗涤。
3)通过重复上述反应1)和2)制造肽的基本框架NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂)。
4)切割:向完全合成的肽中添加切割混合剂，然后将所合成的肽与树脂分离。
5)向获得的混合物中添加预冷的乙醚，然后使用离心来沉淀出所收集的肽。
6)用制备型HPLC纯化后，通过LC/MS确认分子量，并冻干来产生粉末形式。
实施例2：Pep1对HepG2细胞中的TNF-α水平的抑制效果研究
细胞培养
使用Ficoll-PaqueTM PLUS(GE Healthcare Life Sciences,Piscataway,NJ,USA)从收集自健康受试对象的血样(50ml)中分离出PBMC(外周血单个核细胞)。随后将PBMC在含有20％的人血清的完全RPMI 1640培养基中富集，接着将其转移到涂布有人血清的100mm聚苯乙烯细胞培养板上30分钟。在37℃及5％的CO2下温育2小时后，使用冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)使单核细胞(monocyte)从细胞培养板底部脱离，并且在96孔板的各个孔中，在RPMI1640培养基(补充有青霉素-链霉素100mg/ml；人血清20％)中过夜培养1×105个细胞。
在萤光素酶分析中，使用了从国立首尔大学牙医学院获得的HEK293/空白(人类胚胎肾脏)细胞及稳定表达TLR2(toll样受体2)的HEK293/TRL细胞。在萤光素酶实验前一天，将2.5×105个细胞接种至12孔板的各孔内，并在DMEM(达尔伯克改良的伊格尔培养基)培养基(补充有杀稻瘟素10μg/ml；胎牛血清10％)(Invitrogen/Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)中培养过夜。
TNF-α分析(细胞因子测定)
为了在蛋白表达水平方面观察PEP-1对TNF-α水平的影响，进行了ELISA(酶联免疫吸附测定)。在96孔板中过夜培养1×105个源自PBMC的单核细胞。接着，以LPS(脂多醣；10ng/ml，Sigma)处理2小时，随后以PBS洗涤3次。接着以OPTI-MEM培养基(Invitrogen/LifeTechnologies,Carlsbad,CA,USA)处理1小时以诱导饥饿，用4μM的FITC(异硫氰酸荧光素)、FITC-TAT、PEP-1-FITC及FITC-PEP-1处理2小时，而后测量TNF-α水平。在培养后，收及细胞汤(cell soup)，并使用ELISA试剂盒(R&D,Minneapolis,MN,USA)如下测量TNF-α的量：
TNF测量使用了夹心式ELISA法。将100μl TNF-α一抗加入预先涂布的96孔板的各孔中，并于4℃下过夜温育该板。次日，以0.5％的Tween20洗涤溶液洗涤该板3次，每次5分钟，随后加入100μl的各样品和标准溶液，并于室温下放置2小时。以如上方式洗涤该板后，将100μl的HRP偶联的二抗加入各孔中，并于室温下放置2小时。再次洗涤该板，并加入抗生物素蛋白/生物素进行吸光度测量。使用从标准溶液的吸光度计算得到的标准图形来定量确定各样品的TNF-α水平。
以内毒素LPS(10ng/ml)刺激源自PBMC的单核细胞2小时，用OPTI-MEM使其饥饿1小时，接着以4μM的FITC、FITC-TAT、PEP 1-FITC及FITC-PEP 1处理2小时。温育之后，使用ELISA测量细胞培养基中的TNF-α水平。结果，在FITC及FITC-TAT的情况中，TNF-α水平因LPS而增加(分别为6.2ng/ml及6.7ng/ml)，但在PEP-1-FITC及FITC-PEP-1的情况中，TNF-α水平显著下降(分别为0.17ng/ml及0.25ng/ml)，且该差异具有统计学显著性(P<0.01)(图1)。
实施例3：分析THP1细胞系中肽对恶病质标志物瘦素、IL-1β和IL-6的影响
THP1细胞培养
进行THP-1细胞培养来研究PEP 1对恶病质标志物的影响。THP-1(人单核细胞性白血病衍生细胞系)细胞购自ATCC(美国典型培养物保藏中心,Manassas,VA,USA)，将细胞保持在补充有10％FBS(Life technologies)、1％青霉素/链霉素和2-巯基乙醇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)的RPMI-1640(Life technologies,Carlsbad,CA,USA)中，并在37℃、5％CO2的加湿温育器中培养细胞。
THP-1细胞通常在悬浮条件下生长，通过用12-肉豆蔻酸-13-乙酸佛波醇酯(PMA,Sigma-Aldrich)处理24小时而使其分化成粘附性巨噬细胞样表型。为了进行分化，将THP-1细胞(3×106个细胞/板,～95％汇合)接种到10cm组织培养板中，并在分化培养基中温育。
PEP 1处理
在THP-1细胞分化后，使用完全生长培养基洗涤巨噬细胞样THP-1细胞2次。然后，用10ng/ml LPS(脂多糖，Sigma-Aldrich)和/或20μM PEP 1在37℃下处理细胞4小时。
从THP1细胞系中的分离RNA并合成cDNA
使用RNeasy mini试剂盒(Qiagen,Valencia,CA,USA)按照制造商的操作规程提取并纯化总RNA。使用来自Promega(Madison,WI,USA)的逆转录系统按照制造商的操作规程进行逆转录，由此合成cDNA。
实时qPCR
然后，使用cDNA样品作为实时qPCR合成的模板。用于瘦素、IL-1β和IL-6的实时PCR引物如表2所示。使用SYBR Green系统和CFX96(Bio-Rad)仪进行实时qPCR。PCR循环条件为：95℃/10分钟，以激活HotStart DNA Taq聚合酶，然后是50个循环的95℃/10秒、55℃/30秒和72℃/30秒。所有样品一式三份地测量，并且使用2循环阈值法计算基因表达差异。将所有数据针对β肌动蛋白(管家基因)进行归一化，并表示为来自至少三个独立实验的平均值+/-S.E.。
[表2]
用于人瘦素、IL-1β和IL-6的引物
| 基因 | 正向引物 | 反向引物 |
| β肌动蛋白 | AGAAAATCTGGCACCACACC | GGGGTGTTGAAGGTCTCAAA |
| 瘦素 | TGCCTTCCAGAAACGTGATCC | CTCTGTGGAGTAGCCTGAAGC |
| IL-1β | GGACAAGCTGAGGAAGATGC | TCGTTATCCCATGAGTCGAA |
| IL6 | CCTGAACCTTCCAAAGATGGC | TTCACCAGGCAAGTCTCCTCA |
以上实验的结果表明THP-1细胞参与LPS诱导的炎症应答，并且在用PEP1处理后的THP-1细胞中，瘦素、IL-1β和IL-6的水平降低(参见图2～图4)。
实施例4：在类风湿性关节炎小鼠模型中肽的恶病质治疗效果
建立CIA(胶原诱导型关节炎)动物模型
为了发现本发明的肽对类风湿性关节炎(RA)的有效性，使用CIA(胶原诱导型关节炎)小鼠来进行确认。
本发明提及的非专利文献描述了有关CIA动物模型的细节。参考该文献，本实施方式如下建立了CIA动物模型。
在下述第一和第二实验中，将实施例1的冻干形成的PEP 1粉末溶解于0.9％盐水溶液中并使用。在对PEP 1进行纯度校正(纯度：97.3％，含量：85.3％)后，在即将施用前用0.9％盐水溶液作为添加剂制备各浓度的注射用溶液。每种剂量通过100μL的量的溶液来施用。
第一实验
在第1天使用5周龄雄性DBA/1J小鼠(Orient Bio Inc.,Korea)对38只小鼠进行第一次诱导，将小鼠分成预防组、治疗组和PBS处理组，预防组由在CIA诱导前被施用了肽组合物的16只小鼠组成(即，8只小鼠接受1nM,100μl(约0.2ng剂量)，8只小鼠接受10nM,100μl(约2ng剂量))，治疗组由在CIA诱导后被施用了肽组合物的16只小鼠组成(即，8只小鼠接受1nM,100μl，8只小鼠接受10nM,100μl)，PBS处理组由6只小鼠组成。
对于预防组，治疗如下进行：在第2、4、6、21、23、25、35、37和39天以各合适的浓度进行皮内注射。在第19天，对38只小鼠进行第二次诱导；对于治疗组，治疗如下进行：从第21天开始在第21、23、25、35、37和39天以各合适的浓度进行皮内注射(见图5)。
从第二次诱导之日起至第42天，每2天进行对类风湿性关节炎指数的评估，在第42天处死所有小鼠，之后收集关节和血清。
在施用PEP1期间所有小鼠都存活。
第二实验
与第一实验相似，使用5周龄小鼠在第1天对38只小鼠进行第一次诱导，将小鼠分为以下组：由在CIA诱导前被施用了肽组合物的32只小鼠(8只小鼠接受0.2nM,100μl(即约0.04ng)；8只小鼠接受1nM,100μl(约0.2ng剂量)；8只小鼠接受2nM,100μl(即约0.4ng)；8只小鼠接受5nM,100μl(即约1ng))组成的组，和由6只小鼠组成的PBS处理组。
在第21天进行第二次诱导，治疗如下进行：在第23、25和27天以各合适的浓度对各组进行皮内注射(图6)。
从第二次诱导之日起至第42天，每2天进行对类风湿性关节炎指数的评估，在第42天处死所有小鼠，之后收集关节和血清。
在施用PEP1期间所有小鼠都存活。
第一实验的结果
观察预防组(预防-1nM和预防-10nM)以及治疗组(治疗-1nM和治疗-10nM)的体重变化，可以确定经过PEP1处理的治疗组比CIA对照组整体上体重增加，并且1nM组比10nM组更有效地增加了体重(参见图7)。
第二实验的结果
观察各浓度的肽治疗组与CIA对照组的体重变化时，PEP1处理组整体上比CIA对照组显示出了体重的增加，特别是在低浓度(低于1nM)的处理组中显示出了显著的体重增加(参见图8、图9)。
从上述第一和第二实验的结果可总结出，测定各组的体重变化结果，PEP1处理组与CIA对照组相比大体上显示出了体重的增加，比起其他组，1nM治疗组的体重减少最小。以此可以确认，PEP 1可对因类风湿性关节炎导致的恶病质产生治疗效果。
实施例5：毒性测试
(1)细胞培养
HeLa细胞系购自ATCC。将HeLa细胞系保持在补充有10％胎牛血清(Invitrogen,USA)、Earle’s盐、非必需氨基酸、丙酮酸钠、100μg/ml青霉素和100单位/ml链霉素的MEM(最低基础培养基)中，然后在37℃、5％CO2下温育。
(2)细胞存活力和毒性分析
将细胞接种至96孔板中，向各孔中添加补充有10％胎牛血清(Invitrogen,USA)、100μg/ml青霉素和100单位/ml链霉素的培养基。将细胞培养在37℃、5％CO2的温育器中培养12小时。温育后，用PBS洗涤板，添加MEM(最低基础培养基)进行1小时的饥饿。向各孔中添加20μM PEP 1的100μl水溶液，然后将细胞在37℃下温育24小时。温育后，使用MTT测定来评价细胞存活力和毒性。结果示于图10中。
【序列】(自由正文)
SEQ ID NO:1(PEP 1)EARPALLTSRLRFIPK
SEQ ID NO:2(人端粒酶)
MPRAPRCRAVRSLLRSHYREVLPLATFVRRLGPQGWRLVQRGDPAAFRALVAQCLVCVPWDARPPPAAPSFRQVSCLKELVARVLQRLCERGAKNVLAFGFALLDGARGGPPEAFTTSVRSYLPNTVTDALRGSGAWGLLLRRVGDDVLVHLLARCALFVLVAPSCAYQVCGPPLYQLGAATQARPPPHASGPRRRLGCERAWNHSVREAGVPLGLPAPGARRRGGSASRSLPLPKRPRRGAAPEPERTPVGQGSWAHPGRTRGPSDRGFCVVSPARPAEEATSLEGALSGTRHSHPSVGRQHHAGPPSTSRPPRPWDTPCPPVYAETKHFLYSSGDKEQLRPSFLLSSLRPSLTGARRLVETIFLGSRPWMPGTPRRLPRLPQRYWQMRPLFLELLGNHAQCPYGVLLKTHCPLRAAVTPAAGVCAREKPQGSVAAPEEEDTDPRRLVQLLRQHSSPWQVYGFVRACLRRLVPPGLWGSRHNERRFLRNTKKFISLGKHAKLSLQELTWKMSVRDCAWLRRSPGVGCVPAAEHRLREEILAKFLHWLMSVYVVELLRSFFYVTETTFQKNRLFFYRKSVWSKLQSIGIRQHLKRVQLRELSEAEVRQHREARPALLTSRLRFIPKPDGLRPIVNMDYVVGARTFRREKRAERLTSRVKALFSVLNYERARRPGLLGASVLGLDDIHRAWRTFVLRVRAQDPPPELYFVKVDVTGAYDTIPQDRLTEVIASIIKPQNTYCVRRYAVVQKAAHGHVRKAFKSHVSTLTDLQPYMRQFVAHLQETSPLRDAVVIEQSSSLNEASSGLFDVFLRFMCHHAVRIRGKSYVQCQGIPQGSILSTLLCSLCYGDMENKLFAGIRRDGLLLRLVDDFLLVTPHLTHAKTFLRTLVRGVPEYGCVVNLRKTVVNFPVEDEALGGTAFVQMPAHGLFPWCGLLLDTRTLEVQSDYSSYARTSIRASLTFNRGFKAGRNMRRKLFGVLRLKCHSLFLDLQVNSLQTVCTNIYKILLLQAYRFHACVLQLPFHQQVWKNPTFFLRVISDTASLCYSILKAKNAGMSLGAKGAAGPLPSEAVQWLCHQAFLLKLTRHRVTYVPLLGSLRTAQTQLSRKLPGTTLTALEAAANPALPSDFKTILS
SEQ ID NO：3～10：用于人瘦素、IL—1β和IL-6的引物
[表3]
Claims (18)
1.肽在制备用于治疗由类风湿性关节炎引起的恶病质的组合物中的应用，所述肽由SEQ ID NO:1的氨基酸序列构成。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述肽源自人端粒酶。
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述组合物用于消除与所述恶病质有关的症状或者治疗所述恶病质。
4.如权利要求1所述的应用，其中，所述肽以0.001ng/kg～1ng/kg的单剂量施用。
5.如权利要求1所述的应用，其中，所述肽以0.01ng/kg～0.4ng/kg的单剂量施用。
6.如权利要求1所述的应用，其中，所述肽每1天～5天施用1次。
7.如权利要求1所述的应用，其中，所述肽每1.5天～2.5天施用1次。
8.如权利要求1所述的应用，其中，所述组合物包含0.05nM～5nM浓度的肽。
9.如权利要求1所述的应用，其中，所述组合物被配制成用于注射。
10.如权利要求1所述的应用，其中，所述组合物是用于治疗所述恶病质的药物组合物。
11.如权利要求1所述的应用，其中，所述组合物是用于治疗所述恶病质的食品组合物。
12.肽在制备用于治疗由类风湿性关节炎引起的恶病质的试剂盒中的应用，所述试剂盒包含肽和使用说明书，其中，所述肽由SEQ ID NO:1的氨基酸序列构成；所述使用说明书包括所述肽的施用剂量、施用途径、施用频率和适应症中的至少一种。
13.如权利要求12所述的应用，其中，所述肽以0.001ng/kg～1ng/kg的单剂量施用。
14.如权利要求12所述的应用，其中，所述肽以0.01ng/kg～0.4ng/kg的单剂量施用。
15.如权利要求12所述的应用，其中，所述肽每1天～5天施用1次。
16.如权利要求12所述的应用，其中，所述肽每1.5天～2.5天施用1次。
17.如权利要求12所述的应用，其中，所述试剂盒包含0.05nM～5nM浓度的 所述肽。
18.如权利要求12所述的应用，其中，所述肽被配制成用于注射。
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