[go: up one dir, main page]

CN103347508A - 使用脂质化合物的治疗方法 - Google Patents

使用脂质化合物的治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103347508A
CN103347508A CN2011800640854A CN201180064085A CN103347508A CN 103347508 A CN103347508 A CN 103347508A CN 2011800640854 A CN2011800640854 A CN 2011800640854A CN 201180064085 A CN201180064085 A CN 201180064085A CN 103347508 A CN103347508 A CN 103347508A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
symptom
dyslipidemia
chemical compound
purposes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800640854A
Other languages
English (en)
Inventor
R.霍夫兰
T.斯克杰雷特
D.A.弗雷泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pronova Biopharma Norge AS
Original Assignee
Pronova Biocare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pronova Biocare AS filed Critical Pronova Biocare AS
Priority to CN201710806301.7A priority Critical patent/CN107496395A/zh
Publication of CN103347508A publication Critical patent/CN103347508A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了在有需要的个体中治疗或预防至少一种疾病或症状的方法，其包括给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都是氢。这些疾病或症状涉及冠心病(CHD；例如动脉粥样硬化)、代谢综合征/胰岛素抵抗、和/或血脂障碍病症(如高甘油三酯血症(HTG)、LDL-胆固醇升高、总胆固醇升高、Apo B升高及低HDL-胆固醇)。本发明进一步提供一种减缓动脉粥样硬化发展的方法，也公开了包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

使用脂质化合物的治疗方法
本申请要求2010年11月5日提交的美国临时申请No.61/410,445的优先权，其内容在此全部引入并作参考。
本发明涉及在有需要的个体中治疗至少一种疾病或症状的方法，其包括对该个体给药药学有效量的式(I)化合物：
Figure BDA00003460820100011
或其药学上可接受的盐或酯，
其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都是氢。这些疾病和/或症状可与如心血管功能、免疫功能和/或胰岛素作用有关。本发明也提供治疗动脉粥样硬化及降低和/或减缓动脉粥样硬化发展进程的方法。
膳食多不饱和脂肪酸(PUFA)(包括ω-3脂肪酸)对影响正常健康和慢性疾病的多种不同生理过程具有作用，这些生理过程例如血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育及视觉功能的调控。
ω-3脂肪酸(如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA))调控血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育及视觉功能。已经发现ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症(HTG))的风险因子以及凝血因子VII磷脂复合体活性具有有益功效。也发现ω-3脂肪酸能降低血清甘油三酯、增加血清HDL胆固醇、降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率及降低凝血因子VII-磷脂复合体的活性。
在人体内，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合体的一部分，该脂蛋白复合体可经离心分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯是由肝脏所合成，并入VLDL，随后释出至血浆。以血液胆固醇和/或脂质值异常高为特征的病症包括高胆固醇血症、高脂血症(高脂蛋白血症)、HTG及混合型血脂异常。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C及载脂蛋白B100 (LDL和VLDL的细胞膜复合体)可促使人体发生冠心病(CHD)。事实上，国家胆固醇教育计划成人治疗组III(National Cholesterol Education Program Adult TreatmentPanel III (NCEP ATP III))的报告特别指出非HDL的胆固醇的降低是根本预防CHD的主要目的。
HDL-C及其转运复合体(载脂蛋白A)水平的降低也与CHD的发展有关。人体的心血管发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C的水平正相关且与HDL-C的水平负相关。
诸如高LDL/非HDL胆固醇、高甘油三酯血症(HTG)及低HDL胆固醇的因子是代谢综合征的特征，该代谢综合征代表有源自代谢的脂质和非脂质(如高血压)风险因子的集合。代谢综合征与称为胰岛素抵抗(其中胰岛素的正常作用受损)的广义的代谢疾病紧密相关。国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEP ATP III)建议：处理与代谢综合征有关的脂质和非脂质因子(如降低HTG和非HDL胆固醇)是根本预防CHD的次要治疗目的。
已完全确立长链ω-3脂肪酸EPA和DHA可用于治疗HTG，并且对于与CHD有关的其它风险因子(诸如高血压和血栓形成前状态(prothromboticstate))能显现有益功效。然而，ω-3脂肪酸EPA和DHA对其它心血管风险因子(如LDL)的生物学作用有限，因此需要改善它们的生物学作用。数个研究组已对ω-3脂肪酸的化学修饰进行研究，借以影响ω-3脂肪酸的生物学作用。参见如文献Rossmeisl et al. (Obesity, Jan. 15, 2009)、Flock et al. (Acta ChemicaScandinavica, 53: 436, 1999)及Pitt et al. (Synthesis, 1240-42, 1997)。
本发明一般涉及一种在有需要的个体中治疗或预防至少一种疾病或症状的方法，其包括对所述个体给药药学有效量的式(I)化合物：
Figure BDA00003460820100021
或其药学上可接受的盐或酯，
其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都是氢。
在至少一个实施方案中，所述至少一种疾病或症状选自动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗、糖尿病病症或血脂障碍病症。
本发明包括一种在有需要的个体中减缓动脉粥样硬化发展的方法，该方法包括对该个体给药药学有效量的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸：
Figure BDA00003460820100031
或其药学上可接受的盐或酯。
附图说明
图1显示经给药本发明的化合物A (0.3 mmol/kg)或OmacorTM (3.3mmol/kg)后，APOE*3莱顿(Leiden)小鼠的胆固醇和甘油三酯水平。
图2显示经给药本发明的化合物A或非诺贝特后，APOE*3莱顿CETP小鼠的胆固醇和甘油三酯水平。
图3显示经给药本发明的化合物A或非诺贝特后，APOE*3莱顿CETP小鼠的HDL水平。
图4显示经给药本发明的化合物A、非诺贝特或阴性对照后，APOE*3莱顿CETP小鼠的总胆固醇水平。
图5显示经给药本发明的化合物A、非诺贝特或阴性对照后，APOE*3莱顿CETP小鼠的HDL水平。
图6显示经给药本发明的化合物A、非诺贝特或阴性对照后，APOE*3莱顿CETP小鼠的患病损伤的面积。
图7显示经给药本发明的化合物A、非诺贝特或对照后，APOE*3莱顿CETP小鼠的未患病损伤的面积。
详述
本发明的特别方面将更为详细地说明如下。本申请所使用且本文所阐述的术语和定义表示本发明之中的意义。
除非本文另有指明，单数形式的“一”、“一种(个)”及“该/此”包括复数的含义。
“近似”和“(大)约”表示与所提及的数字或数值几乎相同。通常理解的是，本文所使用的“近似”和“(大)约”包括指定量、频率或数值的±5%。
“治疗”、“处理”及“处置”包括能有益于人或非人哺乳动物的任何治疗应用。对人与兽的治疗皆包含于本发明的范围内。治疗可针对已有病症，或可为预防性(prophylactic，即preventative)。
本文所使用的“给药”、“给予”及“施用”是指(1)由医疗执业医师或经其授权的代理人或根据其指示提供、给药、配药和/或开立处方本发明的化合物或组合物、及(2)由病人或个体本身或非人的哺乳动物纳入、摄取或消耗本发明的化合物或组合物。
“药学有效量”表示足以达到所欲的药理和/或治疗功效的量(即达到所需目的的所公开化合物的有效量)。虽然各别个体/病患的需要可能不同，但是所公开化合物有效量最佳范围的确定属于现有技术的范畴。通常，使用本发明所公开的化合物以治疗疾病和/或病症的剂量方案可依据许多不同的因素加以决定，这些因素例如该个体/病患的类型、年龄、体重、性别、饮食和/或医疗状态。
“药物组合物”表示适合医疗使用的任何形式的本发明的化合物。
式(I)化合物可以各种不同的立体异构形式存在，这些立体异构形式包括对映异构体、非对映异构体或其混合物。应理解，本发明包含式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物。因此，以非对映异构体、外消旋体和/或对映异构体存在的式(I)化合物属于于本发明的范围。
本发明包括一种在有需要的个体中治疗或预防至少一种疾病或症状的方法，其包括对所述个体给药药学有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或酯，
其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都为氢。
在至少一个实施方案中，R1和R2选自氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在至少一个实施方案中，该化合物为各种不同的立体异构形式，如对映异构体(R或S)、非对映异构体或其混合物。
在至少一个实施方案中，该化合物为外消旋形式。
若式(I)化合物是具有至少一个立体产生中心的抗衡离子的盐或具有至少一个立体产生中心的醇的酯，则该化合物可能具有多个立体中心。在这些情况下，本发明的化合物可以非对映异构体存在。因此，在至少一个实施方案中，本发明的化合物以至少一种非对映异构体存在。
在至少一个实施方案中，本发明的化合物是2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-58111417-五烯-1-基氧基)丁酸
在至少一个实施方案中，至少一种疾病或症状选自动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗、糖尿病病症或血脂障碍病症。
在至少一个实施方案中，血液胆固醇水平降低，甘油三酯水平降低，HDL水平升高和/或动脉粥样硬化损伤的发生率降低。
如例如PCT申请案号PCT/IB10/001251(2010年5月7日提交)所描述的方法并依据下述的实施例1至11，可制备式(I)化合物。实施例1至11是例示性的，且本领域技术人员应了解如何应用这些一般方法以获得式(I)范围内的其它化合物。本发明的化合物可为药学上可接受的盐或酯的形式。例如，该式(I)化合物可呈酯的形式，如磷脂、甘油三酯、1,2-甘油二酯、1,3-甘油二酯、1-甘油单酯或2-甘油单酯。
适合本发明的盐包括但不限于NH4 +、金属离子(如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+)、经质子化的伯胺(如叔丁铵、(3S,5S,7S)-金刚烷-1-铵、1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-铵)、经质子化的氨基吡啶(例如吡啶-2-铵)、经质子化的仲胺(诸如二乙铵、2,3,4,5,6-五羟基-N-甲基己-1-铵、N-乙基萘-1-铵)、经质子化的叔胺(如4-甲基吗啉-4-
Figure BDA00003460820100052
)及经质子化的胍(如氨基((4-氨基-4-羧基丁基)氨基)甲亚铵(methaniminium))或经质子化的杂环(如1H-咪唑-3-
Figure BDA00003460820100053
)的盐。适当盐的其它实例包括经二质子化的仲胺(如乙-1,2-二铵或哌嗪-1,4-二
Figure BDA00003460820100054
)的盐。本发明的其它盐可包含经质子化的壳聚糖：
Figure BDA00003460820100055
本发明提供在有需要的个体中治疗和/或预防至少一种疾病或症状的方法，其包括对该个体给药药学有效量的式(I)化合物。该个体可为人或非人的哺乳动物。本发明的化合物可以药物(如药物组合物)的形式给药。
本发明的组合物可包含至少一种式(I)化合物和任选地至少一种非活性药学成分(即赋形剂)。非活性成分可使活性成分溶解、悬浮、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、着色、芳香和/或成形(fashion)，成为可给药且有效的制剂，致使该制剂为安全、方便和/或在其他方面适用的制剂。赋形剂的实例包括但不限于溶剂、载剂、稀释剂、粘合剂、填充剂、甜味剂、芳香剂、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、增量剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂(solutionretarding agent)、加速吸收剂、湿润剂、吸附剂、润滑剂、着色剂、分散剂及防腐剂。赋形剂可具有一种以上的角色或功能或可被归类为一种以上的组；归类仅用于说明而非限制性。在某些实施方案中，例如，所述至少一种赋形剂可选自玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微结晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(如硬脂肪)或其适当的混合物。在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种式(I)化合物及至少一种药学上可接受的抗氧化剂(如生育酚和3-BHA)。
本发明的组合物可配制成口服给药形式，例如片剂或者软或硬明胶胶囊。该剂型可呈适合口服给药的任何形状，诸如球形、卵形、椭圆形、立方体形、规则和/或不规则形状。可使用本领域技术人员公知的常规配制技术以调剂本发明的化合物。在某些实施方案中，该组合物可呈明胶胶囊或片剂的形式。
式(I)化合物的适当每日剂量可介于约5mg至约3g。例如，在某些实施方案中，每日剂量介于约5mg至约1g、约10mg至约1g、约10mg至约800mg、约10mg至约600mg、约10mg至约500mg、约50mg至约500mg。在至少一个实施方案中，每日剂量介于约50mg至约500mg。该化合物每日可给药例如1次、2次或3次。在至少一个实施方案中，式(I)化合物的给药量介于约10mg至约500mg/剂量。在至少一个实施方案中，所述式(I)化合物每日给药1次。
可给药本发明所公开的式(I)化合物以治疗和/或预防至少一种与冠心病(CHD)有关的疾病、症状或风险因子。例如，在某些实施方案中，至少一种疾病或症状选自动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症(如II型糖尿病)、血脂障碍病症(如高三酸甘油血脂症(HTG)、总胆固醇升高、非HDL胆固醇升高、LDL-胆固醇升高、Apo B升高、低HDL-胆固醇、原发性高胆固醇血症(杂合型家族性和非家族性)、混合型血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型)、原发性异常β-脂蛋白血症(Fredrickson III型))、代谢征候、肥胖症或超重症状；以及脂肪肝疾病(如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD))。
在至少一个实施方案中，至少一种疾病或症状是动脉粥样硬化。例如，本发明进一步涵盖一种降低和/或减缓动脉粥样硬化发展进程的方法。本发明的方法可例如在有需要的个体中降低血浆胰岛素、血液葡萄糖及血清甘油三酯中至少一者。本发明亦提供一种在有需要的个体中治疗和/或预防甘油三酯水平升高、VLDL/LDL胆固醇水平升高及低HDL胆固醇水平中至少一者的方法。
本申请发明人已发现式(I)化合物(如2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸)具有显著良好的药学活性。与天然存在的ω-3脂肪酸(如EPA和DHA)相比较，本发明的式(I)化合物可显现改良的生物活性。
例如在某些实施方案中，与其它降低胆固醇的药剂(例如非诺贝特)相比较，式(I)化合物可显现相当或更高的生物活性，且不显现与贝特类有关的副作用(如肌病、胆结石及消化不良)。
实施例
本发明可由下述非限制性实施例进一步说明，且在这些实施例中可适当地使用本领域技术人员所熟知的标准技术和类似于这些实施例所描述的技术。应理解，本领域技术人员应当能想象与本发明一致的其它实施方案。
除非另有说明，在室温(通常介于18-25°C)使用无水条件下的HPLC级溶剂来进行反应。在真空下由旋转蒸发进行蒸发。通过硅胶快速色谱操作以实施柱色谱。使用Bruker Avance DPX200或300仪器以记录核磁共振(NMR)位移值，其中峰的多重性描述如下：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用可切换正负离子化模式的G1956A质谱仪(电喷雾，3000V)以记录质谱。所报告的产率是例示性的，不必然表示所能得到的最大产率。
实施例1：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯：
Figure BDA00003460820100081
在常温和氩气下将四丁基氯化铵(0.55g，1.98mmol)加入至(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(3.50g，12.1mmol)的甲苯(35ml)溶液中。在室温和剧烈搅拌下加入氢氧化钠水溶液(50%(w/w)-11.7ml)，随后加入2-溴丁酸叔丁酯(5.41g，24.3mmol)。所得混合物经加热至50°C并分别经1.5、3.5及4.5小时后各加入另一份2-溴丁酸叔丁酯(2.70g，12.1mmol)且总计搅拌12小时。经冷却至室温后，加入冰水(25ml)并使所得两相分离。有机相经NaOH(5%)与盐水的混合物冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100:0→95:5)的极性渐增的混合物作为洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到1.87g油状的标题化合物(36%产率)。1H NMR(300MHz，CDC13)δ0.85-1.10(m，6H),1.35-1.54(m,11H),1.53-1.87(m,4H),1.96-2.26(m,4H),2.70-3.02(m,8H),3.31(dt，1H),3.51-3.67(m,2H),5.10-5.58(m,10H)。
实施例2：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(化合物A)：
Figure BDA00003460820100082
将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(19.6g，45.5mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)中并置于氮气下。加入三氟乙酸(50ml)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并用二氯甲烷萃取水相2次。将合并的有机萃取液经盐水冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(90:10:1→80:20:1)的极性渐增的混合物作为洗脱液)。浓缩适当级分，得到12.1g油状的标题化合物(71%产率)。1H-NMR(300MHz，CDC13)δ0.90-1.00(m，6H),1.50(m,2H),1.70(m,2H),1.80(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),3.75(t,1H),30-5.50(m,10H);MS(电喷雾)373.2[M-H]-。
实施例3：制备(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA00003460820100091
唑烷-2-酮和(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮：
Figure BDA00003460820100093
将DMAP(1.10g，8.90mmol)和DCC(1.90g，9.30mmol)加入至维持于0°C和氮气下的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3.20g，8.50mmol)的干燥二氯甲烷(100ml)混合物中。将所得混合物在0°C搅拌20分钟。加入(4S,5R)-甲基-5-苯基
Figure BDA00003460820100094
唑烷-2-酮(1.50g，8.50mmol)并将所得混浊混合物在常温搅拌5天。将该混合物过滤并减压下浓缩得到粗产物，其含有呈两种非对映异构体的混合物的所需产物。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用15%的乙酸乙酯庚烷溶液作为洗脱液)纯化。将该两种非对映异构体分离，并浓缩适当级分。首先洗脱出并得到的是1.1g油状的(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA00003460820100095
唑烷-2-酮(40%产率)。得到0.95g油状的(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA00003460820100096
唑烷-2-酮(34%产率)。
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(E1)：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.90(d,3H),1.00(t,3H),1.07(t,3H),1.45-1.57(m,2H),1.62-1.76(m,3H),1.85-1.95(m,1H),2.05-2.15(m,4H),2.87(m,8H),3.39(m,1H),3.57(m,1H),4.85-4.92(m,2H),5.30-5.45(m,10H),5.75(d,1H),7.32(m,2H),7.43(m,3H)。
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(E2)：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.98(d,3H),0.99(t,3H),1.08(t,3H),1.40-1.52(m,2H),1.55-1.75(m,3H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.15(m,4H),2.84(m,8H),3.39(m,1H),3.56(m,1H),4.79(pent,1H),4.97(dd,1H),5.30-5.45(m,10H),5.71(d,1H),7.33(m,2H),7.43(m,3H)。
实施例4：制备(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(化合物B)：
Figure BDA00003460820100101
将过氧化氢(35%水溶液，0.75m1，8.54mmo1)和氢氧化锂单水合物(0.18g，4.27mmol)加入至维持于0°C和氮气下的(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA00003460820100102
唑烷-2-酮(1.10g，2.13mmol)在四氢呋喃(12ml)和水(4ml)中的溶液中。将反应混合物于0°C搅拌30分钟。加入10%Na2SO3(aq)(30ml)，使用2M HC1将pH调整至约2并将该混合物庚烷(30ml)萃取2次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶快速色谱(其中使用庚烷和乙酸乙酯(98:8→1:1)的极性渐增的混合物作为洗脱液)。浓缩适当级分，得到0.48g油状的标题化合物(60%产率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.90-1.00(m,6H),1.48(m,2H),1.65(m,2H),1.85(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.55(m,1H),3.60(m,1H),3.88(t,1H),5.35-5.45(m,10H);MS(电喷雾)：373.3[M-H]-；[□]D+37°(c=0.104,乙醇)。
实施例5：制备(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(化合物C)：
Figure BDA00003460820100103
将过氧化氢(35%水溶液，0.65m1，7.37mmo1)和氢氧化锂单水合物(0.15g，3.69mmol)加入至维持于0°C和氮气下的(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮(0.95g，1.84mmol)在四氢呋喃(12ml)和水(4ml)中的溶液中。将反应混合物于0°C搅拌30分钟。加入10%Na2SO3(aq)(30ml)，使用2M HC1将pH调整至约2并将该混合物庚烷(30ml)萃取2次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶快速色谱(其中使用庚烷和乙酸乙酯(98:8→50:50)的极性渐增的混合物作为洗脱液)。浓缩适当级分，得到0.19g油状的标题化合物(29%产率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.90-1.00(m,6H),1.48(m,2H),1.65(m,2H),1.85(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.55(m,1H),3.60(m,1H),3.88(t,1H),5.35-5.45(m,10H);MS(电喷雾)：373.3[M-H]-；[□]D-31°(c=0.088,乙醇)。
实施例6：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丙酸叔丁酯：
Figure BDA00003460820100111
将(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(1.00g，3.47mmol)、四丁基氯化铵(0.24g,0.87mmol)及溴丙酸叔丁酯(3.62g，17.3mmol)的混合物溶解于甲苯(36ml)中并置于氮气下。在剧烈搅拌下缓慢加入氢氧化钠水溶液(50%，8ml)并将所得混合物在常温经搅拌20小时。加入水并将混合物用乙醚萃取3次。将合并的有机萃取物盐水冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用2%的乙酸乙酯庚烷溶液作为洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到1.40g油状的标题化合物(90%产率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.95(t,3H),1.41(d,3H),1.48(s,9H),1.48-1.66(m,4H),2.05(m,4H),2.83(m,8H),3.35(m,1H),3.55(m,1H),3.79(q,1H),5.32-5.44(m,10H)。
实施例7：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丙酸：
Figure BDA00003460820100112
将三氟乙酸(2ml)加入至保持于氮气下的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丙酸酯(1.40g，3.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入乙醚(50ml)并将有机相经水(30ml)冲洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物进行硅胶快速色谱(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(95:5:0.25→80:20:1)的极性渐增的混合物作为洗脱液)。浓缩适当级分，得到略微不纯的产物(0.67g)。将该产物溶解于庚烷(15ml)中并经水(5ml)冲洗3次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到0.50g油状的标题化合物(41%产率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.99(t,3H),1.40-1.48(m,5H),1.67(m,2H),2.09(m,4H),2.80-2.60(m,8H),3.53(m,2H),4.01(q,1H),5.31-5.47(m,10H);MS(电喷雾)：359.2[M-H]-。
实施例8：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯：
将(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(0.83g，3·14mmol)、四丁基氯化铵(0.24g，0.85mmol)及溴异丁酸叔丁酯(3.50g，15.7mmol)的混合物溶解于甲苯(15ml)中并置于氮气下。在室温和剧烈搅拌下缓慢加入氢氧化钠水溶液(50%，5ml)。将所得混合物加热至60°C并搅拌6小时。将该混合物冷却，加入水并经乙醚萃取3次。将合并的有机萃取物盐水冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用5-10%的乙酸乙酯庚烷溶液作为梯度洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到0.60g油状的标题化合物(44%产率)。MS(电喷雾)453.3[M+Na]+。
实施例9：制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸：
Figure BDA00003460820100122
将三氟乙酸(5m1)加入至置于氮气下的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(600mg，1.39mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并将反应混合物于室温搅拌2小时。加入水并将水相经二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取液经盐水冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(80:20:1)的混合物作为洗脱液)纯化。浓缩适当级分并将残余物(135mg)再经硅胶快速色谱(其中使用乙酸乙酯和甲酸(95:5)的混合物在庚烷中的5-10%溶液作为梯度洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到略微不纯的产物(80mg)。将该产物溶解于庚烷(5ml)中并经水(5ml)冲洗2次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到40m油状的标题化合物(8%产率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.99(t,3H),1.47(s,6H),1.64(m,2H),2.07(m,4H),2.81-2.88(m,8H),3.46(t,2H),5.29-5.44(m,10H);MS(电喷雾)：373.3[M-H]-。
实施例10：制备2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯：
Figure BDA00003460820100131
将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(480mg，1.11mmol)经30分钟逐滴加入至维持于-70°C和氮气下的二异丙基胺基锂(LDA)(2.0M，750μL，1.50mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。一次性加入乙基碘(312mg，2.00mmol)并将所得混合物经1小时升温至常温。将反应混合物在常温搅拌17小时。将该混合物倒入至饱和NH4Cl(aq)(50ml)中并经庚烷(2x50ml)萃取。将合并的有机相连续经盐水(50ml)、0.25M HC1(50ml)及盐水(50ml)冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100:0→95:5)的极性渐增的混合物作为洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到343mg油状的标题化合物(67%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.84(t,6H),0.99(td,3H),1.35–1.55(m,11H),1.54–1.69(m,2H),1.68–1.87(m,4H),1.99–2.24(m,4H),2.74–2.99(m,8H),3.31(t,2H),5.23–5.52(m,10H);MS(电喷雾)：401.3[M-1]-。
实施例11：制备2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸：
Figure BDA00003460820100132
将甲酸(5m1)和2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)的混合物在室温和氮气下经剧烈搅拌4.5小时。于真空下除去该甲酸。将残余物经硅胶快速色谱(其中使用庚烷和乙酸乙酯(100:0→80:20)的极性渐增的混合物作为洗脱液)纯化。浓缩适当级分，得到163mg油状的标题化合物(74%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.86(t,6H),0.99(t,3H),1.36–1.57(m,2H),1.68(dd,2H),1.73–1.98(m,4H),2.11(tt,4H),2.70–3.01(m,8H),3.39(t,2H),5.20–5.56(m,10H)。MS(电喷雾)：481.4[M+Na]+。
实施例12：评估活体外PPAR的活化
一式两份测试6种不同浓度的化合物(A)至(C)及阳性对照：
阳性对照为GW7647(PPAR□)、GW501516(PPAR□)及罗格列酮(PPAR□)。这些对照组的功效设定为100%。
测定在体外进行，其中采用哺乳动物-1-杂化测定(M1H)，包括在瞬时转染HEK293细胞中的GAL4-DNA结合域-PPAR-LBD融合构建体连同5xGAL4-位点驱动的北美萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶报道构建体。将细胞转染4-6小时，生长过夜，然后加入化合物。化合物孵育为16-20小时。包括组成型启动子驱动的海肾萤光素酶(Renilla reniformis luciferase)作为内部对照，以改善实验准确性。结果示于表1。
表1：活体外PPAR的活化
Figure BDA00003460820100142
实施例13：在血脂异常小鼠模型(APOE*3莱顿(Leiden)转基因小鼠)中评价对体内脂质代谢的作用
已经证实血脂异常小鼠模型在血浆脂蛋白水平和其对降血脂药(例如他汀类药物(statins)和贝特类药物(fibrates))的应答以及营养干预方面代表了人的情况。此外，取决于血浆胆固醇水平，APOE*3莱顿小鼠在主动脉中发展出动脉粥样硬化损伤，该损伤与在人中发现的那些损伤在细胞组成以及形态学和免疫组织化学特性方面类似。
向雌性APOE*3莱顿小鼠给药半合成西式膳食(WTD，15%可可脂，40%蔗糖和0.25%胆固醇；均是重量比)。在该膳食下，血浆胆固醇水平温和地达到约12-15mmol/l的升高水平。4周的该膳食时段之后，将小鼠再分为几组，每组10只小鼠，比较血浆胆固醇、甘油三酯和体重(t=0)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。为了促进化合物的混合，加入向日葵油，总油体积为10mL/kg膳食。以0.3mmol/kg bw/天测试上述实施例2的化合物(A)。在3.3mmol/kg bw/天下测试参考化合物Q-3脂肪酸乙酯(OmacorTM/LovazaTM)。于t=0和第4周时，经饥饿4小时后采集血液样本以测量血浆胆固醇和甘油三酯。结果示于图1。
实施例14：在血脂异常小鼠模型(APOE*3莱顿CETP转基因小鼠)中评价对体内脂质代谢的作用
APOE*3莱顿CETP转基因小鼠是一种将人胆固醇酯转移蛋白引入APOE*3莱顿转基因小鼠中的模型。这得到更类似于人的脂蛋白分布，并且非常好地适用于测试药物对血浆HDL和甘油三酯水平的作用。
向雌性APOE*3莱顿CETP小鼠给药半合成改良西式膳食(0.15%胆固醇和15%饱和脂肪，均是重量比)。在该膳食下，血浆胆固醇水平温和地达到约13-15mmol/l的升高水平并达到约3mmol/l的甘油三酯水平。4周的喂养期之后，将小鼠再分为几组，每组6只小鼠，主要比较血浆胆固醇、甘油三酯和体重，其次比较HDL-胆固醇(t=0)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。在t=0和4周时，在4小时禁食之后采血样用于测量血浆胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。
实施例2的化合物(A)按0.18mmol/kg体重/天进行测试。参照物(非诺贝特)按10mg/kg体重/天进行测试。
结果示于图2和3中。
实施例15：在小鼠模型(APOE*3莱顿CETP转基因小鼠)中评价对体内动脉粥样硬化发展的作用
已经证实APOE*3莱顿CETP转基因小鼠在血浆脂蛋白水平和其对降血脂药(例如他汀类药物和贝特类药物等)的应答以及营养干预方面代表了人的情况。APOE*3莱顿CETP小鼠在主动脉中发展出动脉粥样硬化损伤，该损伤与在人中发现的那些损伤在细胞组成以及形态学和免疫组织化学特性方面类似。
向雌性APOE*3莱顿CETP小鼠给药含0.15%胆固醇和15%饱和脂肪的西式膳食(WTD)；导致血浆胆固醇水平达到约13-15mM。3周的该西式膳食时段之后，将小鼠再分为4组，每组15只小鼠：对照(未进行治疗)组、前述实施例2的化合物A组、非诺贝特组和低胆固醇膳食组。在4小时禁食之后(t=0)比较这些组的体重、血浆总胆固醇(TC)、HDL胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。为了促进化合物的混合，加入向日葵油至总油体积为10mL/kg膳食。化合物(A)最初按0.1mmol/kg体重/天测试，在第4周时降至0.04mmol/kg体重/天进行测试。最初剂量基于在先的剂量调查研究，以建立会使VLDL/LDL胆固醇降低25-30%的所需剂量。
非诺贝特的剂量最初是10mg/kg体重/天，而后降至4.2mg/kg体重/天，以与化合物A导致的VLDL/LDL胆固醇降低成正比。
在t=0和t=17周时，在4小时禁食期之后采血样用于测量血浆胆固醇和甘油三酯。在处死动物时评定在主动脉根部的动脉粥样硬化发展(总损伤面积)。
总胆固醇(mM)、HDL胆固醇(mM)、损伤面积(μm2*1000)及未患病的区域(%)的结果分别示于图4、5、6及7。
如示于图4和5，与对照组相比较，化合物(A)能显着地降低总胆固醇(p<0.001)并显着地增加HDL胆固醇(p<0.003)。与对照组相比较，化合物(A)也显著地降低损伤面积(p<0.003)和未患病的区域(p<0.003)(图6和7)。
这些结果提示：对APOE*3莱顿CETP转基因小鼠，化合物(A)能有利地影响脂质分布并抑制动脉粥样硬化的发展。

Claims (40)

1.一种在有需要的个体中治疗或预防至少一种疾病或症状的方法，其包括向该个体给药药学有效量的式(I)化合物：
Figure FDA00003460820000011
或其药学上可接受的盐或酯，
其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都是氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式存在。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以其R构型存在。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以其S构型存在。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物以其外消旋体形式存在。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢且R2是乙基，所述分子式为
Figure FDA00003460820000012
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物以其下式所示的S和/或R构型存在：
Figure FDA00003460820000013
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种疾病或症状选自动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗、糖尿病病症或血脂障碍病症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种疾病或症状是动脉粥样硬化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中降低了血液总胆固醇水平。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法降低了动脉粥样硬化损伤的发生率。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种疾病或症状选自外周胰岛素抵抗或糖尿病病症。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述糖尿病病症是II型糖尿病。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种疾病或症状是血脂障碍病症或血脂异常。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述血脂障碍病症是混合型血脂异常。
17.根据权利要求16所述的方法，其中降低了甘油三酯水平。
18.根据权利要求16所述的方法，其中增加了高密度脂蛋白(HDL)水平。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物的药学有效量每剂量介于约10mg至约500mg之间。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体是人。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物每天给药1次。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物被配制成供口服给药的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物为明胶胶囊或片剂的形式。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种粘合剂、赋形剂、稀释剂或其任意组合。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含抗氧化剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗氧化剂是生育酚或BHA。
27.一种在有需要的个体中减缓动脉粥样硬化发展的方法，其包括对所述个体给药药学有效量的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸：
或其药学上可接受的盐或酯。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸的药学有效量每剂量介于约10mg至约500mg之间。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸是每天给药1次。
30.药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯用于在有需要的个体中治疗或预防至少一种疾病或症状的用途：
Figure FDA00003460820000032
其中R1和R2独立选自氢原子或直链、支链和/或环状C1-C6烷基，条件是R1和R2不都是氢。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述至少一种疾病或症状选自动脉粥样硬化、外周胰岛素抵抗、糖尿病病症或血脂障碍病症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述至少一种疾病或症状是动脉粥样硬化。
33.根据权利要求32所述的用途，其中降低了血液总胆固醇水平。
34.根据权利要求32所述的用途，其中降低了动脉粥样硬化损伤的发生率。
35.根据权利要求31所述的用途，其中所述至少一种疾病或症状选自外周胰岛素抵抗或糖尿病病症。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述糖尿病病症是II型糖尿病。
37.根据权利要求31所述的用途，其中所述至少一种疾病或症状是血脂障碍病症或血脂异常。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述血脂障碍病症是混合型血脂异常。
39.根据权利要求38所述的用途，其中降低了甘油三酯水平。
40.根据权利要求38所述的用途，其中增加了高密度脂蛋白(HDL)水平。
CN2011800640854A 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法 Pending CN103347508A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710806301.7A CN107496395A (zh) 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41044510P 2010-11-05 2010-11-05
US61/410,445 2010-11-05
PCT/IB2011/002925 WO2012059818A1 (en) 2010-11-05 2011-11-03 Methods of treatment using lipid compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710806301.7A Division CN107496395A (zh) 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103347508A true CN103347508A (zh) 2013-10-09

Family

ID=46024069

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710806301.7A Pending CN107496395A (zh) 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法
CN2011800640854A Pending CN103347508A (zh) 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710806301.7A Pending CN107496395A (zh) 2010-11-05 2011-11-03 使用脂质化合物的治疗方法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9394228B2 (zh)
EP (1) EP2635270B1 (zh)
JP (1) JP2014505017A (zh)
KR (3) KR20130132836A (zh)
CN (2) CN107496395A (zh)
AR (1) AR083772A1 (zh)
AU (1) AU2011324909B2 (zh)
BR (1) BR112013010890B1 (zh)
CA (1) CA2816949C (zh)
CO (1) CO6771414A2 (zh)
EA (1) EA028535B1 (zh)
ES (1) ES2618604T3 (zh)
IL (1) IL226116B (zh)
MX (1) MX350720B (zh)
MY (1) MY170076A (zh)
NZ (1) NZ610705A (zh)
PH (1) PH12013500893A1 (zh)
SG (2) SG10201509127YA (zh)
TW (2) TWI578984B (zh)
UA (1) UA111475C2 (zh)
WO (1) WO2012059818A1 (zh)
ZA (1) ZA201303813B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2733353T3 (es) 2007-11-09 2019-11-28 Basf As Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
MX350720B (es) 2010-11-05 2017-09-14 Pronova Biopharma Norge As Metodos de tratamiento usando compuestos lipidos.
PT2961727T (pt) 2013-02-28 2017-03-08 Pronova Biopharma Norge As Método de preparação do ácido 2-((5z,8z,11z,14z,17z)-icosa 5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanóico
KR102213143B1 (ko) * 2013-02-28 2021-02-08 바스프 에이에스 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법
JP7341916B2 (ja) * 2015-04-01 2023-09-11 ビーエーエスエフ エーエス アポｃ３を低下させるためのチアオキソ化合物の使用
MX2017012641A (es) * 2015-04-01 2018-06-06 Pronova Biopharma Norge As Uso de compuestos tia oxo para disminuir apo c3.
ES2980790T3 (es) 2015-04-28 2024-10-03 Basf As Acidos grasos estructuralmente mejorados que contienen azufre para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica
KR20200096791A (ko) * 2017-12-06 2020-08-13 바스프 에이에스 비알콜성 지방간염 치료용 지방산 유도체
CN116829139A (zh) * 2020-12-22 2023-09-29 北海医疗私人有限公司 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的包含含氧的结构增强的脂肪酸的联合治疗剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
WO2009149496A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
WO2010008299A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Pronova Biopharma Norge As Novel sulphur containing lipids for use as food supplement or as medicament

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909554A (en) 1956-07-23 1959-10-20 Monsanto Chemicals Process for the manufacture of (alkylmercapto) alkyl sulfates
GB1038723A (zh) 1962-03-26
JPS4839001B1 (zh) 1970-11-09 1973-11-21
US4040781A (en) 1974-06-06 1977-08-09 Lever Brothers Company Novel 2-(alkylsulfinyl)ethyl sulfates and compositions employing same
US4032564A (en) 1974-09-09 1977-06-28 Zoecon Corporation Esters of cyclopropylalkanols
GB1523276A (en) 1974-09-20 1978-08-31 Lafon Labor Sulphur-containing amino compounds
US4009211A (en) 1975-07-29 1977-02-22 Gulf Research & Development Company Beta,beta-dialkylethylmercaptoethoxylate as new compounds
US4209410A (en) 1976-04-28 1980-06-24 Phillips Petroleum Company Lubricants
EP0002007B1 (de) 1977-11-11 1982-07-28 Ciba-Geigy Ag Neue Pyridindicarbonsäureesterderivate und ihre Gemische mit metallhaltigen Stabilisatoren sowie ihre Verwendung zur Stabilisierung von chlorhaltigen Thermoplasten
JPS5570841A (en) 1978-11-24 1980-05-28 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Forming method of dye image
US4368190A (en) 1980-04-17 1983-01-11 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation
US4444766A (en) 1980-10-21 1984-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions
US4411808A (en) 1982-08-04 1983-10-25 Exxon Research & Engineering Co. Multifunctional additive for power transmission shift fluids
US4775223A (en) 1984-09-20 1988-10-04 Canon Kabushiki Kaisha Lactic acid derivative, liquid crystal composition containing same and liquid crystal device
CA2010000A1 (en) 1989-04-07 1990-10-07 Paul B. Merkel Photographic recording material containing a cyan dye-forming coupler
JPH0451149A (ja) 1990-06-19 1992-02-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2663928B1 (fr) 1990-06-27 1994-04-08 Norsolor Nouveaux composes acryliques soufres, un procede pour leur preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres.
EP0487809A1 (en) 1990-11-28 1992-06-03 Monsanto Europe S.A./N.V. Rubber compositions having improved processability and improved rubber-vulcanisate properties
JPH0543529A (ja) 1991-08-10 1993-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd アルカンアミドアンモニウム化合物
JP2755279B2 (ja) 1992-03-19 1998-05-20 三井化学株式会社 熱可塑性樹脂組成物およびその成形体
JP2793458B2 (ja) 1992-03-19 1998-09-03 三井化学株式会社 コネクター用ポリアミド系樹脂組成物およびコネクター
DE69431596T4 (de) 1993-06-10 2003-10-30 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
JP3110918B2 (ja) 1993-06-18 2000-11-20 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
DK70295A (da) 1994-07-01 1996-01-02 Ciba Geigy Ag Titan- og zirkonium-komplekser af carboxylsyrer som korrosionsinhibitorer
CN1088058C (zh) 1994-10-13 2002-07-24 肽技术有限公司 经修饰的多不饱和脂肪酸
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997038688A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Peptide Technology Pty. Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US6060515A (en) 1997-01-24 2000-05-09 The Regents Of The University Of California Treatment of skin conditions by use of PPARα activators
PL334840A1 (en) 1997-01-24 2000-03-27 Univ California Application of fxr, pparalpha and lxralpha activators in order to restore the barrier function, to stimulate epithelium differentation and to inhibit proliferation
JPH11180929A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Asahi Glass Co Ltd エステル誘導体
WO1999058120A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Rolf Berge USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS
FR2786187B1 (fr) 1998-11-19 2001-11-09 Univ Paris Curie Composes du type 2-acylamino-2-deoxy-glucono-1,5-lactone, procede d'obtention, compositions les comportant et utilisations
FR2792312B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-08 Oreal Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation
CA2375822A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
NO328803B1 (no) 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
FR2828487B1 (fr) 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
EP1458354A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
GB2383355A (en) 2001-12-22 2003-06-25 Schlumberger Holdings An aqueous viscoelastic fluid containing hydrophobically modified polymer and viscoelastic surfactant
GB0202002D0 (en) 2002-01-29 2002-03-13 Leiv Eiriksson Nyotek A S Use
US7250456B2 (en) 2002-01-31 2007-07-31 Tfl Ledertechnik Gmbh Composition and its use for imparting water repellency to leather or furskins, textiles and other fibrous materials
WO2003105769A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 New York University Synthetic c-glycolipid and its use for treating cancer infectious diseases and autoimmune diseases
FR2845991B1 (fr) 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
EP1600438A4 (en) 2003-02-28 2007-05-02 Kaneka Corp METHODS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS COMPRISING SUBSTITUENTS IN POSITION 2
DE10326303A1 (de) 2003-06-11 2004-12-30 Celares Gmbh Reagenzien zur Modifikation von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung
CN1934072A (zh) 2004-01-30 2007-03-21 派普林生物脂股份有限公司 治疗和载体分子
JP4563114B2 (ja) 2004-08-30 2010-10-13 出光興産株式会社 潤滑剤用添加剤
CA2599673A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Reinhold Oehrlein Metal oxide nanoparticles coated with specific n-acylaminomethylene phosphonates
US7550613B2 (en) 2005-05-04 2009-06-23 Pronova Biopharma Norge As Compounds
CN101213281B (zh) 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
US20070167529A1 (en) 2006-01-17 2007-07-19 Walton Rebecca A Antimicrobial compositions for treating fabrics and surfaces
ES2391305T3 (es) 2006-04-12 2012-11-23 Unilever N.V. Composición oral que comprende un ácido graso poliinsaturado y ácido salicílico para obtener un efecto antiinflamatorio en la piel
EP1849449A1 (en) 2006-04-26 2007-10-31 3M Innovative Properties Company Filler containing composition and process for production and use thereof
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
WO2007133653A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating blood disorders
JP5552313B2 (ja) 2006-11-01 2014-07-16 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物
JP5552314B2 (ja) 2006-11-01 2014-07-16 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アーエス 新規脂質化合物
WO2008053340A1 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pronova Biopharma Norge As A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent
CN101225064A (zh) 2007-01-19 2008-07-23 上海汇瑞生物科技有限公司 一种制备β-硫杂-α-烷基脂肪酸的新方法
DE102007017179A1 (de) 2007-04-12 2008-10-23 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Alkylpolyglykolcarbonsäuren und Polyglykoldicarbonsäuren mittels Direktoxidation
US20100267828A1 (en) * 2007-10-31 2010-10-21 Anne Kristin Holmeide dha derivatives and their use as medicaments
CN101259118B (zh) * 2008-01-31 2010-06-16 中国科学院广州生物医药与健康研究院 2’,4’-二羟基-6’-甲氧基-3’,5’-二甲基查耳酮作为PPARγ激动剂的应用
FR2933006B1 (fr) 2008-06-27 2010-08-20 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation soufre a groupement carboxyle et methode pour limiter la degradation d'une solution absorbante
NZ590179A (en) 2008-07-08 2012-12-21 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid acetylated salicylates, diflunisal or triflusal and their uses
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
EP2248798A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
EP2473045B1 (en) 2009-09-01 2016-08-17 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
WO2011089529A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Pronova Biopharma Norge As Salicylate fatty acid derivatives
MX350720B (es) 2010-11-05 2017-09-14 Pronova Biopharma Norge As Metodos de tratamiento usando compuestos lipidos.
WO2012115695A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Bis-fatty acid conjugates and their uses
WO2013016531A2 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Purdue Research Foundation Compounds and methods for use in treating neoplasia and cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
WO2009149496A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
WO2010008299A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Pronova Biopharma Norge As Novel sulphur containing lipids for use as food supplement or as medicament

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SOLVEIG FLOCK,ET.AL.,: "Syntheses of some Polyunsatrurated Sulfur- and Oxygen-containing Fatty Acids Related to Eicosapentanaenoic and Docosahexaenoic Acids", 《ACTA CHEMICA SCANDINAVICA.》, 31 December 1999 (1999-12-31), pages 436 - 445 *
陈芬儿等: "《基础药物设计学》", 30 November 1995, article "二价电子等排体在药物设计中的应用", pages: 165 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX350720B (es) 2017-09-14
EP2635270A1 (en) 2013-09-11
TW201233388A (en) 2012-08-16
TW201701875A (zh) 2017-01-16
IL226116B (en) 2018-01-31
AR083772A1 (es) 2013-03-20
KR20200034814A (ko) 2020-03-31
US20130345269A1 (en) 2013-12-26
NZ610705A (en) 2014-10-31
SG10201509127YA (en) 2015-12-30
CA2816949C (en) 2017-07-04
CO6771414A2 (es) 2013-10-15
KR102265409B1 (ko) 2021-06-16
MX2013005022A (es) 2013-06-03
KR20190072661A (ko) 2019-06-25
AU2011324909A1 (en) 2013-06-13
EA028535B1 (ru) 2017-11-30
IL226116A0 (en) 2013-06-27
PH12013500893A1 (en) 2013-07-15
EP2635270B1 (en) 2016-12-21
JP2014505017A (ja) 2014-02-27
ZA201303813B (en) 2015-06-24
EA201390659A1 (ru) 2013-11-29
CA2816949A1 (en) 2012-05-10
BR112013010890A2 (pt) 2016-08-02
WO2012059818A1 (en) 2012-05-10
KR20130132836A (ko) 2013-12-05
AU2011324909B2 (en) 2016-09-08
BR112013010890B1 (pt) 2020-03-10
MY170076A (en) 2019-07-03
US9394228B2 (en) 2016-07-19
EP2635270A4 (en) 2014-03-26
TWI578984B (zh) 2017-04-21
UA111475C2 (uk) 2016-05-10
ES2618604T3 (es) 2017-06-21
SG190114A1 (en) 2013-07-31
CN107496395A (zh) 2017-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103347508A (zh) 使用脂质化合物的治疗方法
KR101783817B1 (ko) 심혈관 질병, 대사 질병, 및 염증성 질환 분야관련 질병의 치료를 위한 다중 불포화 지방산
ES2996688T3 (en) Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
US11911354B2 (en) Substituted fatty acids for treating non-alcoholic steatohepatitis
JP2010508261A (ja) 新規脂質化合物
KR20180010181A (ko) Apo c3 의 저하를 위한 티아 옥소 화합물의 용도
KR101970151B1 (ko) 하이드록시-트리글리세라이드의 합성 방법 및 질병의 예방 및 치료에 사용되는 하이드록시-트리글리세라이드의 용도
JP2020079278A (ja) アポｃ３を低下させるためのチアオキソ化合物の使用
BR102015007435A2 (pt) uso de compostos tia oxo para diminuir apo c3

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20131009