JP2010508261A

JP2010508261A - 新規脂質化合物

Info

Publication number: JP2010508261A
Application number: JP2009533982A
Authority: JP
Inventors: ホルマイデ，アン，クリスティン; ロスマン，ジェニー
Original assignee: プロノヴァバイオファーマノルゲアーエス
Priority date: 2006-11-01
Filing date: 2007-11-01
Publication date: 2010-03-18
Anticipated expiration: 2027-11-01
Also published as: WO2008132552A3; US20100240616A1; NO20092117L; JP5552314B2; CA2667150A1; EP2129646A2; WO2008132552A2; KR101544584B1; KR20090112631A; MX2009004337A; CN101631757A

Abstract

一般式（Ｉ）：
【化１４８】

［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｐは，水素原子，
【化１４９】

［式中，Ｐ_２，Ｐ_３，およびＰ_４は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］
【化１５０】

を表し，および
Ｙは，少なくとも１つの二重結合をＥおよび／またはＺコンフィギュレーションで有するＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基であり；
ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない］
のオメガ−３脂質化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物，塩またはプロドラッグ。また，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，および医薬品，特に心臓血管および代謝性疾患の治療用の医薬品として用いるためのそのような化合物も開示される。

Description

発明の分野
本発明は，一般式（Ｉ）：
［式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｐ，およびＹは下記に定義される］
のオメガ−３脂質化合物に関する。

本発明はまた，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，および医薬品，特に心臓血管および代謝性疾患の治療用の医薬品として用いるためのそのような化合物に関する。

発明の背景
食用ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，多様な生理学的プロセスに影響を及ぼし，普通の健康および慢性疾患，例えば，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用および神経発生および視覚機能の制御に影響を与える。ＰＵＦＡ（通常はエステルの形，例えば，グリセリドおよびリン脂質の形）を摂取すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布し，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリング，および遺伝子発現の制御に影響を及ぼす。細胞特異的脂質代謝に加え，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布ならびに脂肪酸により制御される転写因子の発現における変動は，細胞がＰＵＦＡ組成の変化にどのようにして応答するかを決定するのに重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。ＰＵＦＡまたはその代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより遺伝子転写を調節することが示されている。これらは，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノイン酸Ｘレセプター，ＲＸＲ）である。ＰＵＦＡによる処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦｋＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１αの量を制御することができる。これらの影響は，脂肪酸の転写因子への直接の結合によるものではなく，転写因子の核含有量に影響を与えるメカニズムが関与している。ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に多大な影響を及ぼし，栄養物と遺伝子との相互作用が肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症性疾患および癌等の疾病の開始および予防または軽減に関与しているという，信頼できる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔａｌ，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮｕｔｒｉｔｉｏｎＳｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。ω−３ポリ不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が豊富な魚油は，部分的には血中トリグリセリド濃度を低下させることにより，心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主としてＳＰＥＢＰ−１の減少による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果から生ずる。

インビボでの安定性が限定されていること，および生物学的特異性を有していないため，ＰＵＦＡは治療薬として広く使用されるには至っていない。これらの代謝作用を変化または増加させるために，いくつかの研究グループによりｎ−３ポリ不飽和脂肪酸の化学的修飾が行われている。

例えば，ＥＰＡエチルエステル（ＥＥ）のα位にメチルまたはエチルを導入することにより，ＥＰＡの脂質低下効果が増強された（Ｖａａｇｅｎｅｓ，ｅｔａｌ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，５８，１１３３）。これらの化合物は血漿遊離脂肪酸も低下させたが，ＥＰＡＥＥ化合物は影響を及ぼさなかった。

Ｌ．Ｌａｒｓｅｎにより公表された最近の研究では（Ｌａｒｓｅｎ，Ｌ．ｅｔａｌ，Ｌｉｐｉｄｓ，２００５，４０，４９），著者らは，ＥＰＡおよびＤＨＡのα−メチル誘導体がＥＰＡ／ＤＨＡと比較して核レセプターＰＰＡＲαの活性化を増加させ，このことによりＬ−ＦＡＢＰの発現を増加させることを示している。著者らは，これらのα−メチルＰＵＦＡの異化作用の遅れがこれらの増加した効果に寄与することを示唆している。

発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有するオメガ−３脂質化合物を提供することである。

この目的は，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｐは，水素原子，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］
を表し，
Ｙは少なくとも１つの二重結合をＥおよび／またはＺコンフィギュレーションで有するＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基であり；
ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない］
またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物，塩またはプロドラッグにより達成される。

特に，本発明は，式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物に関し，ここで，
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２２アルケニルである；
Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケニルである；
Ｙは，６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである；
Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである；
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケニルである；
Ｙは，３−５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケニルである；
Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニルである；
Ｙは，３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニルである；または
Ｙは，３個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニルである。

より詳細には，本発明は，以下：
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール，
（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール，
（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール，
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，
（５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，および
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−オール
からなる群より選択されるオメガ−３脂質化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物，塩，またはプロドラッグに関し，ここで，前記オメガ−３脂質化合物は，ヒドロキシル官能基から数えて炭素２で，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており，ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない。

本発明の例示的態様においては，オメガ−３脂質化合物は，以下：
から選択される。

本発明にしたがう化合物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルから選択することができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ＯＣＨ_２ＣＦ_３，およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択することができ；前記アルケニル基は，アリル，２−ブテニル，および３−ヘキセニルから選択することができ；前記アルキニル基は，プロパルギル，２−ブチニル，および３−ヘキシニルから選択することができ；前記アリール基は，ベンジル基，および置換ベンジル基から選択することができ；前記アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチオ，およびフェニルチオから選択することができ；前記アルコキシカルボニル基は，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，およびブトキシカルボニルから選択することができ；前記アルキルスルフィニル基は，メタンスルフィニル，エタンスルフィニル，およびイソプロパンスルフィニルから選択することができ；前記アルキルスルホニル基は，メタンスルホニル，エタンスルホニル，およびイソプロパンスルホニルから選択することができ；および前記アルキルアミノ基は，メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，およびジエチルアミノから選択することができる。

特に，Ｒ_１およびＲ_２は，水素原子；アルキル基，例えばＣ_１−Ｃ_７アルキル基；アルコキシ基，例えばＣ_１−Ｃ_７アルコキシ基；アルキルチオ基，例えばＣ_１−Ｃ_７アルキルチオ基；アミノ基，アルキルアミノ基，例えばＣ_１−Ｃ_７アルキルアミノ，アルコキシカルボニル基，例えばＣ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル基，およびカルボキシ基から選択することができる。

例えば，前記Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基は，メチル，エチル，またはプロピルであることができ；前記Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基は，メトキシ，エトキシまたはプロポキシであることができ；前記Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオ，またはプロピルチオであることができ；前記Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ基は，エチルアミノまたはジエチルアミノであることができる。

本発明にしたがえば，Ｐは水素原子を表すか，またはＰは，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は，任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］
を表すか，またはＰは，
を表すか，またはＰは，
を表すか，またはＰは，
を表す。

本発明にしたがう化合物の例は，Ｐが水素であり，ＹがＺコンフィギュレーションで位置する６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニルであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はベンジルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はアミノであり，他方は水素原子である。

本発明にしたがう化合物の別の例は，Ｐが水素であり，ＹがＺコンフィギュレーションで位置する５個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニルであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はベンジルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子である。

本発明にしたがう化合物のさらに別の例は，Ｐが水素であり，ＹがＺコンフィギュレーションで位置する５個のメチレン中断二重結合を有するＣ_１８アルケニルであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はベンジルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はアミノであり，他方は水素原子である。

本発明にしたがう化合物のさらに別の例は，Ｐが水素であり，ＹがＺコンフィギュレーションで位置する３個のメチレン中断二重結合を有するＣ_１６アルケニルであるものであり，ここで，
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はベンジルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ_１およびＲ_２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ_１およびＲ_２の一方はアミノであり，他方は水素原子である。

本発明の式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物においては，Ｒ_１およびＲ_２は，同じであっても異なっていてもよい。異なる場合には，式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形で存在することができる。本発明は，式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ体を包含することが理解される。すなわち，本発明は，Ｒ_１とＲ_２とが異なる場合，ラセミ体であるか，または（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーのいずれかとしてエナンチオマー的に純粋である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明はまた，医薬品として，または診断目的で使用するための，例えば，ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）において用いるための，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３化合物に関する。さらに，本発明にしたがう化合物および組成物は，化粧製品，特に皮膚局所用調製物として用いることができる。これらの調製物は，様々な目的に，例えば乾癬の治療に用いることができる。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく，好適には経口投与用に，例えば，カプセルまたはサシェの形で製剤される。式（Ｉ）にしたがう化合物の好適な１日投与量は，５ｍｇから１０ｇの前記化合物；５０ｍｇから１ｇの前記化合物，または５０ｍｇから２００ｍｇの前記化合物である。

本発明はまた，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を含む脂質組成物に関する。好適には，前記オメガ−３脂質化合物は，脂質組成物の少なくとも６０重量％，または少なくとも８０重量％の濃度で存在する。脂質組成物はさらに，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（ＥＰＡ），（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール酸（ＤＨＡ），（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン−１−オール酸（ＨＰＡ），および／または（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（ＤＰＡ），またはこれらの誘導体，すなわち，その２−置換形で存在する誘導体から選択されるオメガ−３脂肪酸アルコール，またはそのプロドラッグ，および／または薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物の，下記のための医薬品の製造のための使用に関する：
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの活性化または調節，ここで，前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγであり；
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下；
２型糖尿病の治療および／または予防；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
ヒトにおける血清ＨＤＬレベルの増加；
肥満または体重過多の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多の治療；
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造。

本発明はまた，上述の病気を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）にしたがう化合物を投与することを含む。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがうオメガ−３脂質化合物を製造する方法も包含する。

発明の詳細な説明
研究により，ポリ不飽和脂肪酸のα−位に置換基を導入すると，核レセプター，特にＰＰＡＲへのこれらの親和性が増加することが示されている。ＰＰＡＲはエネルギーホメオスタシスおよび炎症の鍵となる制御因子であるため，合成ＰＰＡＲリガンドの開発に向けて多くの研究が行われている。

ＰＵＦＡのカルボン酸官能基は，ＰＰＡＲにおける標的の結合に重要であるが，このイオン性基は薬剤が胃壁の細胞膜を横切ることを妨げる。このため，薬剤中のカルボン酸官能基はしばしばエステルとして保護される。より極性が低いエステル基は，脂肪性の細胞膜を横切ることができ，いったん血流に入れば，これは血中のエステラーゼにより加水分解されて，遊離カルボン酸に戻ることができる。

血漿酵素がこれらのエステルを十分に速く加水分解せず，エステルから遊離カルボン酸への変換は主として肝臓で起こる可能性がある。インビボで加水分解されて遊離カルボン酸となるポリ不飽和脂肪酸のエチルエステルについても同じことが生ずる。

２−置換ポリ不飽和脂肪酸誘導体は治療目的に用いられる可能性があるため，本発明にしたがう化合物は，α−置換脂肪酸の新規なプロドラッグである。これらのプロドラッグは，改良された治療活性，増加した生物利用性および細胞膜を横切る能力を有するであろう。

それぞれのＰＰＡＲレセプターサブタイプは，異なる発現パターンを示し，重複しているが異なる生物学的活性を示す。ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γは主としてそれぞれ肝臓および脂肪組織に存在するが，ＰＰＡＲ−δは遍在的に発現されている。ＰＰＡＲレセプターサブタイプの分布が異なるため，これらのレセプターを標的とする薬剤は，所望のレセプターが発現している組織を標的とするはずである。鎖長および二重結合の数に加えて，官能基の変化も本発明の化合物にある種の組織特異性を与えるかもしれない。

例示的態様には，２位で置換されているオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグが含まれる。さらに，本発明にしたがうオメガ−３化合物を含む脂質組成物，トリグリセリドレベルおよびコレステロールを低下させることができ，同時にＨＤＬレベルを増加させることができる。本発明にしたがう医薬製品はまた，炎症性疾患，神経発生および視覚機能に増大した影響を及ぼすことができる。

用語および術語
脂肪酸は，一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を，他方の末端（ω）に（通常は）メチル基を有する直鎖炭化水素である。脂肪酸は，ω末端から最初の二重結合の位置により命名される。ω−３（オメガ−３）との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ_３（ω）から３番目の炭素−炭素結合として存在することを意味する。しかし，化学の命名法の慣習では，炭素原子の番号付けはα末端から開始する。

本発明にしたがえば，カルボキシル基は，アルコール，またはそのプロドラッグの形の新たな官能基により置き換えられている。

本明細書において用いる場合，“メチレン中断二重結合”との表現は，オメガ−３脂質化合物の炭素鎖中の２つの別々の二重結合の間にメチレン基が存在する場合に関する。

本明細書を通じて，“２−置換”，２位で置換される，および“オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換される”との表現は，炭素鎖の上述の番号付けにしたがって２で示される炭素原子における置換を表す。あるいは，そのような置換は，“２−置換”と称してもよい。

本明細書を通じて，“オメガ−３脂質化合物”（ω−３ないしｎ−３と対応）との用語は，上で定義したとおり，炭素鎖のω末端から３番目の炭素−炭素結合に最初の二重結合を有する脂質化合物に関する。

本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｐは水素原子を表すか，または
Ｐは，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］
を表し，またはＰは，
を表し，またはＰは，
を表し，またはＰは，
を表し，
Ｙは少なくとも１つの二重結合をＥおよび／またはＺコンフィギュレーションで有するＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基であり，
ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない
のオメガ−３脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物，塩またはプロドラッグである。

得られる化合物は，２−置換オメガ−３脂質化合物，すなわち，カルボニル末端から数えて２位の炭素原子で置換されているオメガ−３脂質化合物である。より詳細には，得られる化合物は，２−置換ポリ不飽和オメガ−３アルコール，またはそのプロドラッグである。例示的プロドラッグは，式（ＩＩ）：
［式中，Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルである］
のオメガ−３脂質化合物に関連する。

別の例示的プロドラッグには以下のものが含まれる：

他の例示的態様には，２位で置換された以下のオメガ−３誘導体が含まれる：
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール，
（全Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン−１−オール，
（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール，
（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール，
（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン−１−オール，
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，
（５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，
（全Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン−１−オール，および
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−オール。

Ｒ_１およびＲ_２について上で挙げられる可能な置換基のうち，低級アルキル基，特にメチルおよびエチル基が好ましい態様である。他の例示的置換基は，例えば，１−３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基である。Ｒ_１またはＲ_２のいずれか一方がこれらの置換基の任意の１つで置換され，他方が水素であるものが，最も有効な結果を与えると考えられる。

この位置で置換することができる例示的オメガ−３ポリ不飽和脂質としては，（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールが挙げられる。好適な置換基としては，水素原子および低級アルキル基，好ましくは１−３個の炭素原子，より好ましくは２−３個の炭素原子を有するものが挙げられる。

本発明にしたがうオメガ−３脂質化合物，すなわち，置換されたオメガ−３アルコールおよびその可能なプロドラッグは，下記のカテゴリーＡ−Ｈに分けることができる。

カテゴリーＡ
官能基から数えて２位で置換されている（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール：
Ｙは６個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである。

カテゴリーＢ
官能基から数えて２位で置換されている（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニルである。

カテゴリーＣ
官能基から数えて２位で置換されている（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニルである。

カテゴリーＤ
官能基から数えて２位で置換されている（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである。

カテゴリーＥ
官能基から数えて２位で置換されている（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは５個の二重結合を有するＣ_１８アルケニルである。

カテゴリーＦ
官能基から数えて２位で置換されている（全Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニルである。

カテゴリーＧ
官能基から数えて２位で置換されている（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは６個の二重結合を有するＣ_２０アルケニルである。

カテゴリーＨ
官能基から数えて２位で置換されている（５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ：
Ｙは５個の二重結合を有するＣ_１８アルケニルであり，
Ｐは−ＣＨ_２ＣＯＯＨである。

カテゴリーＩ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここで，Ｐは
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３はそれぞれ水素原子を表す］
であり，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＪ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここでＰは，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３はそれぞれメチル基を表す］
であり，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＫ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここでＰは，
［式中，Ｐ_１は，ヒドロキシ基で置換されたエチルであり，Ｐ_２，およびＰ_３はそれぞれ水素原子を表す］
であり，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＬ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここでＰは，
を表し，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＭ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここでＰは，
を表し，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＮ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここで，Ｐは，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３はそれぞれメチル基を表す］
である。

カテゴリーＯ
α−置換オメガ−３脂質化合物，ここで，Ｐは，
［式中，Ｐ_１はアルケニル基であり，Ｐ_２，およびＰ_３はそれぞれ水素原子を表す」
であり，Ｒ_１，Ｒ_２，およびＹは上で定義したとおりである。

カテゴリーＡ−例（１）−（８）：
例（１）−（８）のすべてについて：
Ｐは水素であり，
Ｙは６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニルである。
（全Ｚ）−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（１）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（２）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロピル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（３）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−メトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（４）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（５）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロポキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（６）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（７）
Ｒ_１＝チオメチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝チオメチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（８）
Ｒ_１＝チオエチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝チオエチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＢ−例（９）−（１７）：
例（９）−（１７）のすべてについて：
Ｐ＝水素原子
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（９）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１０）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロピル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１１）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１２）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１３）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロポキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１４）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１５）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１６）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオプロピル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（１７）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＣ−例（１８）−（２６）：
例（１８）−（２６）：のすべてについて
Ｐ＝水素原子
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
（全Ｚ）−２−メチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（１８）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（１９）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロピル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２０）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−メトキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２１）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エトキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２２）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロポキシ−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２３）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオメチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２４）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオエチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２５）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオプロピル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール（２６）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＤ−例（２７）−（３５）：
例（２７）−（３５）：のすべてについて
Ｐ＝水素原子
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニル
（全Ｚ）−２−メチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（２７）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（２８）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロピル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（２９）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−メトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３０）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エトキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３１）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロポキシ−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３２）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオメチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３３）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオエチル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３４）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオプロピル−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール（３５）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＥ−例（３６）−（４４）：
例（３６）−（４４）のすべてについて
Ｙ＝５個の二重結合を有するＣ_１８アルケニル
Ｐ＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサペンタエン−１−オール（３６）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサペンタエン−１−オール（３７）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−プロピル−エイコサペンタエン−１−オール（３８）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メトキシ−エイコサペンタエン−１−オール（３９）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エトキシ−エイコサペンタエン−１−オール（４０）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−プロポキシ−エイコサペンタエン−１−オール（４１）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオメチル−エイコサペンタエン−１−オール（４２）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオエチル−エイコサペンタエン−１−オール（４３）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−チオプロピル−エイコサペンタエン−１−オール（４４）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＦ−例（４５）−（５４）
すべての例について：
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｐ＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル，２−ヒドロキシメチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（４５）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝ヒドロキシ，または
Ｒ_２＝ヒドロキシ，Ｒ_１＝エチル
（全Ｚ）−２−メチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（４６）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（４７）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロピル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（４８）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−メトキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（４９）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エトキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（５０）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−プロポキシ−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（５１）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオメチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（５２）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオエチル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（５３）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−チオプロピル−１１，１４，１７−エイコサトリエン−１−オール（５４）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＧ−例（５５）−（６３）：
例（５５）−（６３）のすべてについて：
Ｙ＝６個の二重結合を有するＣ_２０アルケン
Ｐ＝水素原子
４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−２−メチル−ドコサヘキサエン−１−オール（５５）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−−ドコサヘキサエン−１−オール（５６）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−プロピル−ドコサヘキサエン−１−オール（５７）
Ｒ_１＝プロピル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピル，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メトキシ−ドコサヘキサエン−１−オール（５８）
Ｒ_１＝メトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−−ドコサヘキサエン−１−オール（５９）
Ｒ_１＝エトキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−プロポキシ−ドコサヘキサエン−１−オール（６０）
Ｒ_１＝プロポキシ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロポキシ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−チオメチル−ドコサヘキサエン−１−オール（６１）
Ｒ_１＝メチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−チオエチル−ドコサヘキサエン−１−オール（６２）
Ｒ_１＝エチルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチルチオ，Ｒ_１＝水素原子
（４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−チオプロピル−ドコサヘキサエン−１−オール（６３）
Ｒ_１＝プロピルチオ，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝プロピルチオ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＨ−例（６４）−（６６）：
例（６４）−（６６）のすべてについて：
Ｙ＝５個の二重結合を有するＣ_１８アルケン
Ｐ＝水素原子
５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−２−メチル−エイコサペンタエン−１−オール（６４）
Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝メチル，Ｒ_１＝水素原子
５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−２−エチル−エイコサペンタエン−１−オール（６５）
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
５Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−２−エトキシ−エイコサペンタエン−１−オール（６６）
Ｒ_１＝エトキシＲ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エトキシ，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＩ−例（６７）−（６９）：
例（６７）−（６９）のすべてについて：
Ｐは，
である。

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールアセテート（６７）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールアセテート（６８）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールアセテート（６９）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＪ−例（７０）−（７２）：
すべての例（７０）−（７２）について：
Ｐは，
である。
（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールピバロエート（７０）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールピバロエート（７１）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールピバロエート（７２）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＫ−例（７３）−（７５）：
すべての例（７３）−（７５）について：
Ｐは，
である。

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールヘミスクシネート（７３）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールヘミスクシネート（７４）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールヘミスクシネート（７５）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＬ−例（７６）−（７８）：
例（７６）−（７８）のすべてについて：
Ｐは，
である。

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールホスホネート（７６）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合をで有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，またはＲ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールホスホネート（７７）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールホスホネート（７８）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＭ−例（７９）−（８１）：
例（７９）−（８１）のすべてについて：
Ｐは，
である。

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールスルホネート（７９）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールスルホネート（８０）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールスルホネート（８１）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＮ−例（８２）−（８４）：
例（８２）−（８４）のすべてについて：
Ｐは，
である。

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールｔ−ブチルカーボネート（８２）
Ｙ＝６個のメチレン中断二重結合を有するＣ_２０アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールｔ−ブチルカーボネート（８３）
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールｔ−ブチルカーボネート（８４）
Ｙ＝３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

カテゴリーＯ−例（８５）−（８６）：
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート（８５）
Ｐは，
であり，
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンテニルカーボネート（８６）
Ｐは，
であり，
Ｙ＝５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル
Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝水素原子，または
Ｒ_２＝エチル，Ｒ_１＝水素原子

本発明にしたがう化合物の製造方法
方法（一般）
本発明にしたがうすべてのアルコールは，その対応するカルボン酸またはエステルから還元条件下で製造することができる。

２−置換オメガ−３ポリ不飽和エステルまたはカルボン酸は，水素化物をカルボニル化合物に転移する試薬を用いて還元して，その対応するアルコールとすることができる。そのような還元剤の例としては，ＬｉＡｌＨ_４，ＬｉＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３），ＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ_３）_３］_３等の水素化リチウムアルミニウム，またはＬｉＢＨ_４，Ｃａ（ＢＨ_４）_２等の水素化ホウ素が挙げられる。好適な溶媒としては，無水条件下でのこの還元反応には，通常はジエチルエーテルまたはＴＨＦが用いられる。

スキーム（Ｉ）

さらに，２−置換エチル（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエートの合成は，特許出願ＩＢ２００６／００１１５５に記載されている。

方法ＩＩ：オメガ−３ポリ不飽和アルコールのエステルの製造
エステルの合成の最も一般的な方法は，アルコールを塩酸または他の活性化したカルボン酸誘導体と反応させることによるものである。通常の調製方法では，アルコールを塩酸と反応させるときに，しばしばピリジンが触媒として用いられる。４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）もまたこの反応における触媒として魅力的な代替物である。また，アルコールを酸触媒の存在下でカルボン酸と反応させるフィッシャーエステル化法を用いることも可能である。

スキーム（ＩＩ）はオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグの製造例を示す。
スキーム（ＩＩ）

方法ＩＩＩ：オメガ−３ポリ不飽和アルコールのホスホネートの製造
ｔ−ブチル保護ホスホネートは，アルコールをテトラゾールの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイトおよび過酸化水素と反応させることにより製造することができる。トリフルオロ酢酸により脱保護して，ホスホネートを得る（スキームＩＩＩ）。
スキーム（ＩＩＩ）

方法ＩＶ：オメガ−３ポリ不飽和アルコールのスルホネートの製造
スルホネートは，スキーム（ＩＶ）に示されるようにして，アルコールをピリジンｘＳＯ_３と反応させることにより製造することができる。
スキーム（ＩＶ）

方法Ｖ：オメガ−３ポリ不飽和アルコールのオメガ−３ポリ不飽和エステルの製造
一般的方法は，１当量のポリ不飽和脂肪酸を，適当な溶媒中で，ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩），または別のカルボン酸の活性化剤，および塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で，１当量のポリ不飽和アルコールと反応させることを含む。一例をスキーム（Ｖ）に示す。
スキーム（Ｖ）

カーボネートは，スキーム（ＶＩ）に示されるようにして，塩基（ＤＭＡＰ等）の存在下でアルコールをジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｏｃ）と反応させることにより製造することができる。
スキーム（ＶＩ）

合成プロトコル
２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（脂質化合物２）の製造：
エチル２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
５ｍＬ乾燥ＴＨＦ中の（ＰＲＢ−２，０．８１ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を，１５ｍＬ乾燥ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．０８４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の０℃に保持した撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液を０℃で不活性雰囲気下で３０分間撹拌し，１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。パッドを水（２０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し，層を分離した。水性相をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．３３ｇ（４６％）の表題化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），５．２７−５．４８（ｍ，１２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．２９，１４．１８，２０．４７，２３．３３，２５．４６，２５．５４，２５．５７，２５．５８，２５．６０，２８．４１，４２．５０，６５．０５，１２６．９４，１２７．７８，１２８．０１，１２８．０２，１２８．０７，１２８．１１，１２８．１７，１２８．２０，１２８．４８，１２８．９９，１３１．９３；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３６５．３［Ｍ＋Ｎａ］

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールアセテート
塩化アセチル（５．６４ｍｌ，６５．６ｍｍｏｌ）を，０℃で，乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（２０．４ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４６μＬ，０．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴加した。混合物をゆっくり室温まで到達させ，一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（１２０ｍＬ）でクエンチし，得られた混合物をヘプタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００：２．５−９５：３−９５：５で溶出して，１８ｇ（７９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１０Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２６−５．４２（ｍ，１２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．２，１４．２，２０．５，２０．９，２３．６，２５．５，２５．６，２８．４，３９．３，６６．４，１２７．０，１２７．４，１２７．８，１２８．０，１２８．１，１２８．１７，１２８．１９，１２８．２，１２８．５，１２９．４，１３２．０，１７１．２（４つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０７．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールピバロエート
塩化ピバロイル（７１μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に加え，反応混合物を室温でＮ_２雰囲気下で４２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し，水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで，ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して，１９５ｍｇ（７９％）の表題化合物を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８７−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１０Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．４８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４４９［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールヘミスクシネート
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ），無水コハク酸（６５．９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１．６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を，室温でＮ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し，１ＭＨＣｌ（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）−（４：１）−（１：１）で溶出して，８９ｍｇ（３４％）の表題化合物を黄色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，１０Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．４８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４６５［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４４１［Ｍ−Ｈ］⁻

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールホスホネート
工程１：（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールジ−ｔ−ブチルホスホネート
ＣＨ_３ＣＮ（０．４５Ｍ，９．２ｍｌ，４．１４ｍｍｏｌ）中のテトラゾールの溶液を，乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（４２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．６３５ｍｌ，２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温でＮ_２雰囲気下で１３０分間撹拌した後，混合物を０℃に冷却し，５０％Ｈ_２Ｏ_２（１５０μｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し，ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈し，１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（３０ｍｌｘ２），水（３０ｍｌ），飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌｘ２）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで，ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）−（９：１）で溶出して，１３９ｍｇ（２１％）の表題化合物を無色液体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，１０Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．５．４２（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；５５７［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程２：（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールホスホネート
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールジ−ｔ−ブチルホスホネート（１３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．２６ｍｌ，３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し，真空下で蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を残渣に加え，混合物を真空下で蒸発させて，１０２ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，１０Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．４８（ｍ，１２Ｈ），８．９１（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）；４２１［Ｍ−Ｈ］⁻

（ａｌｌＺ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールスルホネート
ピリジンｘＳＯ_３（４５％ＳＯ_３，０．１９ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール（０．２０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で不活性雰囲気下で１８時間撹拌し，１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）とに分配した。水性相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で濃縮した。粗油状物を短いシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ，次にＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ），０．１２ｇ（５０％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，１０Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），５．２１−５．４５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４２１．２［Ｍ−Ｈ］⁻

（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールｔ−ブチルカーボネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８０ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を，不活性雰囲気下で，乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール０．２５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８９ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し，水（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），真空下で濃縮した。粗油状物をまずシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）で，次に逆相Ｃ_８シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ，次にＨ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ５０：５０）で精製して，０．０１６ｇ（５％）の表題化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１０Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），５．２３−５．４８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４６５．３［Ｍ＋Ｎａ］

本発明は，示される態様および実施例に限定されるものではない。

Claims

式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｐは水素原子，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は，任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］，
を表し，および
Ｙは，Ｅおよび／またはＺコンフィギュレーションを有する少なくとも１つの二重結合を有するＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基である；
ただし，Ｒ_１およびＲ_２は同時に水素原子ではない］
のオメガ−３脂質化合物，そのまたは薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物，塩またはプロドラッグ。
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２２アルケニルである，請求項１記載のオメガ−３脂質化合物。
Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２２アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，３−５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６−Ｃ_２０アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，５個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニルである，請求項１記載の化合物。
Ｙは，３個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニルである，請求項１記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルから選択される，請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ．−ブトキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ＯＣＨ_２ＣＦ_３，およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択される，請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，アリル，２−ブテニル，および３−ヘキセニルから選択される，請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，プロパルギル，２−ブチニル，および３−ヘキシニルから選択される，請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，ベンジル基，および置換ベンジル基から選択される，請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチオ，およびフェニルチオから選択される，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２はフッ素である，請求項１−１５のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，およびブトキシカルボニルから選択される，請求項１−１６のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メタンスルフィニル，エタンスルフィニル，およびイソプロパンスルフィニルから選択される，請求項１−１７のいずれかに記載の化合物。
前記Ｒ_１およびＲ_２は，同じまたは異なり，メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，およびジエチルアミノから選択される，請求項１−１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２は異なる，請求項１記載の化合物。
ラセミ体である，請求項２０記載の化合物。
Ｒ立体異性体の形である，請求項２０記載の化合物。
Ｓ立体異性体の形である，請求項２０記載の化合物。
Ｐは，
［式中，Ｐ_１，Ｐ_２，およびＰ_３は，水素原子，アルキル基，およびＣ_１４−Ｃ_２２アルケニル基から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は，任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい］
を表し，または
Ｐは，
を表し，または
Ｐは，
を表し，または
Ｐは，
を表し，および
Ｙは，６個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_２０アルケニル；５個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１８アルケニル，および３個のメチレン中断二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_１６アルケニルから選択され，およびＲ_１は水素原子であり，Ｒ_２はエチル基である，
請求項１記載の化合物。
医薬品として使用するための，または皮膚に使用するための局所製剤として化粧品として使用するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物。
請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
さらに，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含む，請求項２６記載の医薬組成物。
経口投与用に製剤されている，請求項２６または２７記載の医薬組成物。
カプセル，サシェ，固体，または粉体の携帯である，請求項２６記載の医薬組成物。
１ｍｇから１０ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項２６−２９のいずれかに記載の医薬組成物。
１ｍｇから１ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項３０記載の医薬組成物。
１ｍｇから５００ｍｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項３１記載の医薬組成物。
５０ｍｇから２５０ｍｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項３２記載の医薬組成物。
医薬品として用いるための，請求項２６−３２のいずれかに記載の医薬組成物。
少なくとも７０％のオメガ−３脂質化合物を含む，請求項１−２４のいずれかに記載の脂質組成物。
前記オメガ−３脂質化合物は，脂質組成物の少なくとも６０重量％の濃度で存在する，請求項３４記載の脂質組成物。
前記オメガ−３脂質化合物は，脂質組成物の少なくとも８０重量％の濃度で存在する，請求項３５記載の脂質組成物。
さらに，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（ＥＰＡ），および，（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン−１−オール（ＨＰＡ）から選択されるオメガ−３ポリ不飽和脂質を含む，請求項３４−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
前記オメガ−３ポリ不飽和脂質は，その２−置換形で存在する，請求項３７記載の脂質組成物。
さらに薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項３４−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項３９記載の脂質組成物。
医薬品としてまたは診断目的で用いるための，請求項３４−４０のいずれかに記載の脂質組成物。
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの活性化または調節に関連する医薬品の製造における，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαである，請求項４２記載の使用。
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγである，請求項４３記載の使用。
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態の治療および／または予防用の医薬品の製造における，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドを低下させる医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
２型糖尿病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
トリグリセリドレベル，および非ＨＤＬコレステロールレベル（ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベル）の上昇の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項４９記載の使用。
ヒトにおいて血清ＨＤＬレベルを増加させる医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
肥満または体重過多の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
体重の減少および／または体重増加の防止用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
脂肪肝疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項５４記載の使用。
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多の治療用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−２４のいずれかに記載の化合物の使用。
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプターαである，請求項５８記載の方法。
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項５９記載の方法。
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドを低下させる方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
２型糖尿病を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
脂質異常症状態を予防および／または治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項６５記載の方法。
ヒトにおいて血清ＨＤＬレベルを増加させる方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
肥満または体重過多を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
体重を減少させるか，および／または体重増加を防止する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
脂肪肝疾患を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項７０記載の方法。
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多を治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
認識障害を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
請求項１−２４のいずれかに記載の化合物を製造する方法。