[go: up one dir, main page]

BG63892B1 - Производни на 1,3-пропандиола като биоактивни съединения - Google Patents

Производни на 1,3-пропандиола като биоактивни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG63892B1
BG63892B1 BG102011A BG10201197A BG63892B1 BG 63892 B1 BG63892 B1 BG 63892B1 BG 102011 A BG102011 A BG 102011A BG 10201197 A BG10201197 A BG 10201197A BG 63892 B1 BG63892 B1 BG 63892B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
acid
gla
octadeca
propanediol
mmol
Prior art date
Application number
BG102011A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102011A (bg
Inventor
David Horrobin
Mehar Manku
Austin Mcmordie
Philip Knowles
Peter Redden
Andrea Pitt
Paul Bradley
Paul Wakefield
Original Assignee
Scotia Holdings Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9508823.3A external-priority patent/GB9508823D0/en
Priority claimed from GBGB9517107.0A external-priority patent/GB9517107D0/en
Priority claimed from GBGB9605440.8A external-priority patent/GB9605440D0/en
Application filed by Scotia Holdings Plc filed Critical Scotia Holdings Plc
Publication of BG102011A publication Critical patent/BG102011A/bg
Publication of BG63892B1 publication Critical patent/BG63892B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/36—[b, e]-condensed, at least one with a further condensed benzene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с 1,3-пропандиолна структура@@в която R1 е ацилна или мастна алкохолна група, производна на С12-30, за предпочитане С16-30 мастна киселина, желателно с две или повече cis или trans двойни връзки, а R2 е водород или ацилна, или мастна алкохолна група като R1 илиразлична, или хранителен, лекарствен или биоактивен остатък. Съединенията се използват като лекарствени средства.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на 1,3-пропандиола, които са биоактивни и ще намерят приложение в медицината за лечение или профилактика.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са директно свързани биоактивни вещества от ЕРА-0 393 920, отнасящи се до мастни киселини и противовирусни лекарства, и от ЕР-95301315.8 (публикуван като ЕРА-0 675 103) мастни киселини и нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Известна е от специализираната литература статията на Bergelson и сътр. (Biochim, Biophys. Acta 116 (1966) 511-520), отнасяща се до взаимно свързаните дълги вериги на диестерите на 1,3-пропандиола.
Хранителни мастни заместители са предложените от Nabisco в ЕРА 0 405 873 и ЕРА-0 405 874 и включват естери на линоленовата киселина (под този термин се разбира алфа-изомер) и естери на арахидоновата киселина на 1,4-бутандиола. Известно е от патент 2 161 477 (еквивалент на ЕРА-0 161 114) на Обединеното Кралство, отнасящ се до растенията, използващи взаимно свързаните естери на 1,3-пропандиола на линоловата киселина и линоленовата киселина (отново без съмнение алфа-изомер). Противоязвени лекарства на база естери на 2,3-бутандиола са описани в SS Pharmaceutical Co’s ЕРА-0 056 189. Различни фармацевтични действия на диестери на 1,3пропандиола на късоверижни мастни киселини са разкрити от Sanofi в ЕРА-0 018 342. Terumo
К.К. в ЕРА-0 222 155 свързва 5-флуорацил към алфа-линоленова киселина, дихомо гамалиноленова киселина или ейкозапентаенова киселина чрез група -CH(R)-0-, където R-метил и друга като взаимосвързани, противоракови агенти.
Много от известните лекарства действат върху повърхността на клетъчната мембрана чрез свързване с клетъчните повърхностни рецептори или алтернативно се пренасят в клетката с помощта на специфични транспортни системи. Има много лекарства, които докато действат вътре в клетката чрез модифициране на една от много различни функции, като функциите на нуклеиновите киселини, действията на вътреклетъчните ензими или поведението на такива системи като лизозомите или микротубулите, не са в състояние да проникнат ефективно в клетките. Може би няма рецептори и транспортни системи, с които те могат да се свържат, или тези системи могат да пренесат лекарството вътре в клетката с по-малка от оптималната скорост. Еквивалентни лекарства могат да проникнат през вътреклетъчните мембрани, като митохондриалните и нуклеарните мембрани с по-малка от оптималната скорост.
Има и други бариери за движението на лекарството, които се определят като важни. Такива от особено значение е кръвно-мозъчната бариера, която има много от характерните черти на клетъчната мембрана. Има много лекарства, които поради тази мембрана трудно достигат адекватни концентрации в мозъка. Друга бариера е кожата: допреди няколко години върху кожата се прилагаха лекарства само ако тяхната цел беше действие върху кожата. Установено е, че кожата може да бъде подходящ път за въвеждане на лекарства със системно действие в тялото и в резултат на това все повече съединения се въвеждат с помощта на различни пластирни технологии.
Всичките три вида бариери, клетъчната мембрана и вътреклетъчните мембрани, кръвно-мозъчната бариера и кожата имат общ важен белег - те са съставени основно от липиди. Това означава, че те са непроницаеми за първично водно-разтворими лекарства, докато тези лекарства не могат да бъдат пренесени през мембраната с помощта на рецептор или транспортна система. Противоположно на това, липофилните вещества могат да преминат през бариерите по-бързо без нуждата от някакъв специфичен рецептор или транспортна система.
Лекарства, чието фармакологично поведение може да бъде подобрено чрез увеличаване на липофилността, изброени по пътя на проникване, са следните:
1. Клетъчно проникване: лекарства, които са от особена полза, са тези, които действат главно вътреклетъчно. Те включват:
а. Всички противовъзпалителни лекарства, стероидни или нестероидни;
б. Всички цитотоксични лекарства, използвани при лечението на злокачествен тумор;
в. Всички противовирусни лекарства;
г. Всички друга лекарства, които трябва да проникнат в клетката, за да достигнат оптимални ефекти, особено лекарства, които действат върху ДНК или РНК, или върху ензими, разположени вътреклетъчно, или върху вторични сигнални системи, или върху микротубули, митохондрии, лизозоми, или която и да е друга вътреклетъчна органела.
д. Стероидни хормони и други хормони, които действат вътреклетъчно, като естрогени, прогестини, андрогенни хормони и дехидроепиандростерон.
2. Кръвно-мозъчна бариера: всички лекарства, действащи върху централната нервна система ще подобрят своя транспорт по този начин. Това включва всички лекарства, използвани в психиатрията, всички лекарства, използвани при мозъчни инфекции от какъвто и да е причинител или злокачествен тумор на мозъка и всички други лекарства, действащи върху нервните клетки, като противоепилептични лекарства и други, действащи върху неврологични нарушения, като множествена склероза, амиотрофична латерална склероза, хорея на Huntington и други.
3. Кожа: както при кръвно-мозъчната бариера, всички лекарства, които се нуждаят от проникване на кожата за достигане на системен ефект ще имат полза от тяхното превръщане в производни на мастната киселина.
Например посоченият достъп е приложим за аминокиселини. От особен интерес са тези, които изглежда, че играят роля в регулацията на клетъчната функция, както и действащи като белтъчни съставки. Примери, включващи триптофан (прекурсор на 5-хидрокситриптамин [5-НТ], ключов регулатор на нервната и мускулната функция), фенилаланин (прекурсор на катехоламини) и аргинин (регулатор на синтеза на азотен окис, който играе важна роля в контролиране клетъчните дейности).
Техническа същност на изобретението
Производните на 1,3-пропандиола съгласно изобретението са с формула
CH.OR1
СН, сн/ж* в която R1 е ацилна или мастна алко холна група, производна на С]2 м, за предпочитане С16 30 мастна киселина, предпочитано две или повече cis или trans двойни връзки, а R2 е водород или ацилна, или мастна алкохолна група, като R1 или витамин, или аминокиселина, или ароматна киселина, или стероид, или антиоксидант, или лекарствено средство.
При производните съгласно изпълнение на изобретението фосфат или сукцинат, или бифункционална киселинна група е разположена между R1 и/или R2 групата и 1,3-пропандиолния радикал, когато R2 е витамин или аминокиселина, или ароматна киселина, или стероид, или антиоксидант, или лекарствено средство с хидроксилна или аминогрупа. Мастната киселина е от п-6 или n-З групи есенциална мастна киселина или олеинова киселина, или ниобиева киселина, или паринаринова киселина, или спрегната линолова киселина. Мастната киселина е и гамалиноленова киселина, или дихомо-гамалиноленова киселина, или арахидонова киселина, или адренова киселина, или стеаридонова киселина, или ейкозапентаенова киселина, или докозапентаенова киселина п-3, или доксахексаенова киселина, или спрегната линолова киселина. Съгласно изобретението R2 е лекарствено средство и то е индометацин или ибупрофен, или флуоксетин, или ампицелин, или пеницилин V, или сулиндас, или салицилова киселина, или метронидазол, или флуфеназин, или дапсон, или транилципромин, или ацетилкарнит, или халоперидол, или мепакрин, или хлорохин, или пеницилин, или тетрациклин, или правастатин, или бисфосфонати. R2 може да е и витамин и той е аскорбинова киселина или витамин D, или витамин Е, или витамин К, или витамин В] - тиамин, или витамин В2 - рибофлавин, или фолиева киселина, или витамин В12, или биотин, или пантотенова киселина. Съгласно изобретението R2 може да е ароматна киселина и тя е фенилбутанова или фенилоцетна или трансканелена. R2 може да е аминокиселина и тя е аминолевулинова или фенилаланин или триптофан или пролин или аргинин или сродно съединение таурин или карнитин. R2 може да е и антиоксидант и той е фенолен или флавониев марицетин или физетин или ретинолова киселина или ненаситени стероли или алицин или гераниол или ациетинова киселина или цистеин или карнозин.
Съгласно изобретението когато R2 е стероид, той е хидрокортизон или естрадиол, или дехидроепиандростерон, или бетаметозон, или преднизон, или преднизолон, или триамсинолон, или будезонид, или клобетазол, или беклометазон. R2 е и лекарство или витамин, или аминокиселина, или антиоксидант, или стероид, или ароматна киселина, като действието му е допълнително или синергично с това на R’.
Изобретението предлага използване на производните на 1,3-пропандиола за подобряване поносимостта към мастни киселини, използване на производни на 1,3-пропандиола за намаляване токсичността на лекарствените средства, по-специално на аспирина и индометацина, използване на производни на 1,3-пропандиола за подобряване приемането на биологично активна форма на мастни киселини.
Съгласно изобретението производните на
1,3-пропандиола се използват за лечение на злокачествени тумори, по-специално на панкреаса, за подобряване пренасянето и преминаването на лекарствените средства през липидните мембрани.
Производните на 1,3-пропандиола се използват и за изготвяне на лекарствени средства, които се прилагат орално или парентерално, или ентерално, или локално, както и за приготвяне на хранителни добавки или храна и per se.
Съгласно варианти на изпълнение на изобретението производните на 1,3-пропандиола съдържат две мастни киселини, едната мастна киселина е гамалиноленова киселина (GLA) или дихомогамалиноленова киселина (DGLA), а другата е GLA или DGLA или стеаридонова киселина (SA), или ейкозапентаенова киселина (ЕРА), или докозахексаенова киселина (D НА)/или спрегната линолова киселина (cLA), или ниобиева киселина (СА), или мастната киселина е GLA или DGLA, или АА, или SA, или cLA, или ЕРА, или DHA, а другият компонент е избран от посочените заместители по-горе.
Съединенията, обект на изобретението, имат много предимства освен тяхната липофилност. Две еднакви части от дадена мастна киселина или даже една такава може да бъде отделена, под форма като орална, парентерална или локална, която бързо може да се инкорпорира в тялото, която се понася много добре без никакъв страничен ефект, свързан например със свободните мастни киселини, която не е много стабилна, за да се използва правилно, която няма нужда от хирален център и която се синтезира много по-бързо, отколкото съот ветния триглицерид с прикрепени три равни части на същата мастна киселина. Докато триглицеридите добре се понасят и усвояват, те се предпочитат по-малко от предложените съединения, защото те са по-трудни за синтезиране и могат да имат хирален център с множествени възможни изомери. Нещо повече, с триглицеридите мастните киселини могат относително лесно да преминават от едно положение към друго, създавайки нови молекули, които не присъстват в оригиналния препарат. Това очевидно предизвиква проблеми, особено в смисъл на регулиране на лекарството, където такава нестабилност може да бъде неприемлива. Когато две различни мастни киселини могат да бъдат подадени, предимствата са както преди, плюс още възможността за въвеждане едновременно на две вещества с различни биологични действия в една молекула. Това избягва проблемите по регулиране, които са в резултат на въвеждането на две вещества, където има възможност за хирален център. Когато две лекарства се подават като отделни молекули, регулиращите органи обикновено изискват всяко вещество да бъде изучено самостоятелно.
Когато се налице активни вещества, различни от мастни киселини, има подобни предимства. Съединенията позволяват на лекарствата или другите съединения да бъдат приложени под форма на относително липофилни съединения, които не са хирални (освен ако лекарствата или другите съединения сами по себе си са хирални), които освобождават относително лесно активни еднакви части и добре се понасят при орално, локално или парентерално приложение. Тяхната липофилност им позволява да се резорбират частично през лимфната система, заобикаляйки така черния дроб, да причиняват по-малко стомашночревно дразнене, отколкото много други съединения и да улесняват транспорта на лекарствата и другите агенти през липофилните бариери, като кожата, клетъчната мембрана и кръвно-мозъчната бариера. Очевидно е, че интересните специфични свойства, освен бързото преминаване на липидни бариери, могат да бъдат отнесени към много лекарства, правейки ги по-липофилни. Тези свойства включват удължено време на действие, намаляване на страничните ефекти, особено на стомашночревните, метаболизъм, заобикалящ черния дроб, и, възможно, странич но специфично подаване на различни суровини. Съгласно изобретението транспортът на активни вещества през липидните мембрани може да се подобри чрез свързването им директно или чрез междинни връзки към, особено, гамалиноленова киселина (GLA) или дихомогамалиноленова киселина (DGLA), две мастни киселини, които сами по себе си имат широк спектър от желани ефекти. Тези връзки също позволяват биоактивните вещества да бъдат паралелно подадени в една и съща молекула с мастни киселини, които сами по себе си имат желани действия, независимо от каквито и да са транспортни предимства.
Могат да се използват други мастни киселини, такива като която и да е есенциална мастна киселина (EFAs) и особено дванадесетте естествени киселини на п-6 и n-З последователните EFAs (фиг. 1). От тези дванадесет, арахидоновата киселина, адреновата киселина, стеаридоновата киселина, ейкозапентоновата киселина и доксахексеновата киселина са от особен интерес, защото те сами по себе си имат особено желани ефекти. Нещо повече, всяка мастна киселина, подходяща С12-С30 или С)8-С30 и желателно с две или повече цис или транс въглерод-въглеродни двойни връзки може също да се използва. Използването може да бъде под формата на мастна киселина или съответстващ мастен алкохол. Куплирани линолова и ниобиева киселина са примери за мастни киселини, които сами по себе си имат ценни свойства и вероятно са от особено полза. Таблицата за мастните киселини, която е посочена, е по отношение на двете форми, освен където химичният състав на едната или другата специфично се обсъжда. Желаните свойства на GLA и DGLA, обаче, ги прави особено ценни за тази цел. Етеричните мастни киселини, които по своя характер са изцяло цис конфигурация, са наричани системно производни на съответните октадеканова, ейкозанова или докозанова киселина, напр. г,г-октадека-9,12диенова киселина или ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζ-докозано4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина, но цифровото обозначаване се основава на броя на въглеродните атоми, броя на центровете на ненасищане и броя на въглеродни атоми от края на веригата, където започва ненасищането, например подходящи са съответно 18:2п-6 или 22:6п-3. Инициалите, ЕРА напр. ейзапентаенова киселина, се използват.
GLA и DGLA. Сами по себе си GLA и DGLA са показали, че имат противовъзпалителни ефекти, намаляват кръвното налягане, потискат тромбоцитната агрегация, намаляват нивата на холестерола, потискат растежа на туморните клетки, намаляват дискинетичните движения, облекчават болката в гърдите, подобряват калциевата резорбция и улесняват неговото депониране в костите, намаляват нежеланите ефекти от йонизиращата радиация, лекуват различни психиатрични нарушения, причиняват вазодилатация, подобряват реналната функция, лекуват усложненията на диабета, разширяват кръвоносните съдове и т.н. Активни вещества, свързани с GLA и DGLA, не само ще станат по-липофилни, улеснявайки преминаването през всички мембрани, кожата и кръвно-мозъчната бариера, но също така, вероятно, показват нови и допълнителни терапевтични ефекти. Мастните киселинни съединения така могат да бъдат взаимни бипартатни пролекарства (ако са свързани директно) или взаимно трипартатни пролекарства (ако са съединени чрез връзка). Други мастни киселини, които по всяка вероятност са особено ценни в този смисъл, са арахидоновата киселина и докозахексаеновата киселина, които са основни градивни съставки на всички клетъчни мембрани, адреновата киселина и стеаридоновата киселина и ейкозапентаеновата киселина, които имат широк обхват на желани свойства, подобни на тези на GLA и DGLA. Мастните киселини, които не са включени в мастните киселини от фигура 1, които са от особен интерес, са куплираните линолова киселина (cLA) и ниобиевата киселина (СА). cLA има голям диапазон от интересни ефекти при лечение и предпазване от злокачествен тумор, при подпомагане растежа на тъкани, съдържащи белтъци, при предпазване и лечение на сърдечносъдово заболяване и като антиоксидант. СА има много от свойствата на етеричните мастни киселини. Съгласно изобретението активните вещества, които са взаимно ефикасни с биоактивните мастни киселини, са: а) лекарства, включващи антибиотици, антипротозойни, антипсихотични, антидепресанти и НСПВ лекарства и съединения, използвани при лечението на сърдечносъдови, респираторни, кожни, психиатрични, неврологични, бъбречни, мускулни, стомашночревни, репродуктивни и други заболявания и при злокачествени тумори; б) хор мони; в) аминокиселини; г) витамини, особено от група В, и други основни хранителни вещества; д) цитокинини и пиптиди; е) невромедиатори и невромедиаторни прекурсори; ж) фосфолипидна главна група, като инозитол, холин, серин и етаноламин, който може да бъде свързан директно или чрез форфатна еднаква единица; з) ароматни мастни киселини, като фенилоцетна киселина, фенилбутанова киселина и канелена киселина, които са особено ценни при лечение на злокачествен тумор.
Съчетанието на терапевтичния ефект на лекарство с терапевтичния ефект на мастна киселина може да се разгледа чрез следните примери:
а) Психотропни лекарства могат да се свързват с мастни киселини, като GLA, DGLA, арахидонова киселина, ейкозапентаенова киселина, които играят важна роля в мозъчната функция, осигурявайки двоен терапевтичен ефект;
б) Лекарства, използвани за лечението на сърдечносъдово заболяване, могат да бъдат прикачени към мастна киселина, която също е много ценна при такова лечение, като ейкозапентаенова киселина, която понижава нивата на триглицеридите и потиска тромбоцитната агрегация, или GLA и DGLA, които понижават нивата на холестерола и имат вазодилатационно действие, или арахидонова киселина, която е мощен агент, понижаващ холестерола, или ДНК, която има антиаритмични свойства;
в) Лекарства, използвани при лечението на всяка форма на възпаление, могат да бъдат свързани с мастна киселина, като гамалиноленова киселина, дихомо-гамалиноленова киселина или ейкозапентаенова киселина, или докозахексаенова киселина, която също има противовъзпалително действие;
г) Лекарства, използвани при лечението на остеопороза, могат да бъдат свързани с GLA и DGLA, която улеснява навлизането на калций в костта, или с ЕРА или DHA, която намалява елиминирането на калций с урината;
д) Лекарства, използвани при кожни заболявания, могат да бъдат свързани с GLA или DGLA, която има противовъзпалителни ефекти върху кожата;
е) Лекарства, използвани при лечението на злокачествен тумор, могат да бъдат свързани с GLA, DGLA, арахидонова киселина, ЕРА или DHA, която сама по себе си има противо туморни ефекти и може да направи резистентността към противотуморните лекарства обратима.
Съгласно изобретението етеричните мастни киселини (EFAs), които са посочени погоре, са добре известни, състоят се от дванадесет последователни съединения. Въпреки че линоловата киселина, носещото съединение на п-6 серията, и алфа-линоленовата киселина, носещото съединение на n-З, са главните диетични EFAs, тези вещества като такива имат относително малка роля в тялото. С цел да се използват напълно в тялото, носещите съединения трябва да се метаболизират до по-дълги вериги и по-високо ненаситени съединения. На количествен език, като се съди по техните нива в клетъчните мембрани и при други липидни реакции дихомогамалиноленовата киселина (DGLA) и арахидоновата киселина (АА) са главни EFA метаболити на п-6 сериите, докато ейкозапентаеновата киселина (ЕРА) и докозахексаеновата киселина (DHA) са главните метаболити на n-З сериите. DGLA, АА, ЕРА и DHA са важни съставни части на повечето от липидите в тялото. Както са важни, те могат да дадат, също така, началото на голям брой окислени производни, ейкозани, включително простагландини, левкотриени и други съединения. Мастните киселини, които изглеждат особено ценни при лечение, са DGLA, АА, ЕРА и DHA, заедно с GLA, прокурсора на DGLA, стеаридоновата киселина (SA), прекурсора на ЕРА и DPA (22:5п-3), прекурсора на DHA и адреновата киселина. Освен това, има мастни киселини, като олеиновата киселина, паринариновата киселина и ниобиевата киселина, които не са EFAs, но могат да имат значимо влияние върху тялото. Една от най-интересните от тях е куплираната линолова киселина, която както е отбелязано по-рано, има редица желани ефекти. Счита се, че и при хранене е достатъчно да се набави линолова или алфалиноленова киселина и самият метаболизъм на тялото ще направи останалото. Сега широко се приема, че това не е вярно. Различните болести могат да имат различни абнормни модели на EFAs и поради проблеми с метаболизма те не могат просто да се коригират чрез даване на линолова или алфалиноленова киселина. Поради това, в много случаи е уместно да се осигури увеличено количество от една от другите EFAS или да се дадат две или повече
FEAs едновременно. Тъй като EFAs могат да бъдат доставени в различни форми и в различни смеси, удобно е както при хранене, така и при медицинско лечение да е възможно доставянето на мастни киселини като отделни моле- 5 кули. По същия начин, в различни ситуации може да е желателно да се достави EFA или друга мастна киселина, свързана с аминокиселина, витамин, лекарство или друга молекула, която сама по себе си има желани свойства. 10 До днес, предложенията за прилагане на две мастни киселини едновременно бяха по отношение на особени триглицериди, следвайки естественото възникване на етерични мастни киселини под формата на триглицериди. Обаче, 15 триглицеридите, освен ако не са симетрични по отношение на въглерод, са хирални и този факт, заедно с миграцията на ацила между алфа- и бета-позиции, прави синтеза на специфични триглицериди труден. Такава мигра- 20 ция може да стане след синтеза, създаващ особени проблеми в контекста на лекарствената регулация. Липсата на специфичност, когато две мастни киселини са налице в една и съща молекула на триглицерид, създава много проб- 25 леми при синтеза, фармакологията, състава на сместа и стабилността.
С цел удобното приложение на различни мастни киселини едновременно или наистина като самостоятелна мастна киселина в го- 30 леми количества под форма, която се понася добре, се предпочита получаването на диолни естери.
Изобретението обхваща производни на мастна киселина (или мастен алкохол) от био- 35 активни вещества с налична карбоксилна, алкохолна или аминогрупа, така че да се образува самостоятелна, добре определена химична единица. Куплирането може да бъде директно, получавайки бипартатни съединения или 40 пространство, с подходяща свързваща група, получавайки трипартатни съединения, в смисъл броя на еднаквите части, на които съединението се разцепва.
Съгласно изобретението класовете съе- 45 динения са посочените по-долу, при които е подходящо η да бъде от 1 до 3. Веществата, претендирани тук, включват естери от клас (а) (II); п=3. Също са претендирани и естери на фосфатите от клас (b) (IV); п=3. 50
а) Биоактивни вещества със свободна карбоксилна група - това могат да са производни, получени, както следва:
(I) естер, куплиран с ненаситен мастен алкохол (UFA)
(II) естер, куплиран с w-хидроксиалкилен естер на ненаситена мастна киселина
(III) естер, куплиран с w-хидроксиалкилкарбоксилен естер на ненаситен мастен алкохол
б) Биоактивни вещества със свободна хидроксилна група - това могат да са производни, получени, както следва:
(I) естер, куплиран с ненаситена мастна киселина
(II) естер, куплиран с w-карбоксиалкилкарбоксилен естер на ненаситен мастен алкохол θ/·οΫΎΟχ® (III) естер, куплиран с w-карбоксиалкилен естер на ненаситена мастна киселина
(IV) фосфатен естер, куплиран с w-хидроксиалкилен естер на ненаситена мастна киселина
R=H, CH3, или положително натоварен йон
в) Биоактивни вещества със свободна аминогрупа - това могат да се производни, получени, както следва:
(I) амид, куплиран с есенциална мастна киселина
(II) амид, куплиран с w-карбоксиалкилкарбоксилен естер на есенциален мастен алкохол (III) амид, куплиран с w-карбоксиалкилен естер на есенциална мастна киселина
Във всички категории по-горе, където η е съответно от 1 до 3, въглеродната верига на ненаситената мастна киселина или алкохол е представена от:
Във всички тези категории “ненаситени мастни киселини” (и произлязлото “ненаситен мастен алкохол”) отразяват член на група, съдържаща олеинова киселина (и олеолов алкохол) и някаква мастна киселина (или съответния мастен алкохол) с две или повече цис или транс двойни връзки. Обаче, мастните киселини, които вероятно са най-ценни в този смисъл, са етеричните мастни киселини, показани на фиг. 1 и особено GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА и DHA. За особени цели куплираната линоленова киселина и ниобиевата киселина могат да представляват голям интерес. Съгласно изобретението индивидуалните мастни киселини могат да бъдат пречистени от животни, растения или микробиологични източници или могат да бъдат химически синтезирани с методи, известни на специалистите в областта.
Индивидуалните мастни алкохоли могат да бъдат получени чрез редукция на мастни киселини, подчертано по-горе, с методи, известни на специалистите в областта.
Получаването на производно на биоактивни вещества от клас а), б) и в) /подклас (II) и (III) / изисква образуването на една или повече естерни връзки. Такава химична структура може да бъде получена чрез подходящ метод на естерен синтез и особено:
а) чрез реакция на алкохол с киселинен хлорид, киселинен анхидрид и подходящо активиран естер със или без наличието на органични третична основа, напр. пиридин, в подходящ разтворител, напр. дихлорметан, при температура между 0 и 120°С.
б) чрез реакция на алкохол с киселина или киселинен късо или средно верижен алкилен естер, в присъствието на подходящ кисел катализатор, напр. 4-толуолсулфонова киселина, със или без подходящ инертен разтворител, напр. толуол, при температура между 50 и 180°С, така че водата, образувана при реакцията, се отделя, напр. в условия на вакуум.
в) чрез реакция на алкохол с киселина в присъствието на съответен агент, напр. 1,3дициклохексилкарбодиимид, със или без наличието на подходяща органична третична основа, напр. 4-(М,М-диметиламинопиридин), в инертен разтворител, напр. дихлорметан, при температура между 0 и 50°С.
г) чрез реакция на алкохол с киселина или киселинен късо или средно верижен алкилен естер, или киселинен активиран естер, напр. винил, в присъствието на хидролазен ензим, напр. естераза от черен дроб на свиня, със или без подходящ разтворител, напр. хексан, при температура между 20 и 80°С, в такива условия, че водата и алкохолът или алдехидният биопродукт се отделят, напр. в условия на вакуум.
д) чрез реакция на киселина с подходящо алкохолно производно, напр. йодид, със или без наличието на подходяща основа, напр. калиев карбонат, в подходящ инертен разтворител, напр. диметилформамид, при температура между 0 и 180°С.
е) чрез реакция на алкохол с киселинен късо или средно верижен алкилен естер в присъствието на каталитично количество алкохолат от типа M+OY', където М е алкил или алкален земен метал, напр. натрий, a Y е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, които могат да бъдат разклонени, неразклонени, наситени или ненаситени, със или без наличието на подходящ разтворител, напр. толуен, при температура между 50 и 180®С, така че по-нисшият алкохол, MOY, се отделя от реагиращата смес, напр. под вакуум.
Получаване на производни в клас в) изисква образуването на амидна връзка. Такава химична връзка може да бъде получена чрез всеки подходящ метод на амиден синтез и особено:
ж) чрез реакция на амин с киселинен хлорид, киселинен анхидрид или подходящо активиран естер със или без наличието на органична третична основа, напр. пиридин, в подходящ инертен разтворител, напр. дихлорметан, при температура между 0 и 120°С.
з) чрез реакция на амин с киселина в присъствието на съответен агент, напр. 1,3дициклохексилкарбодиимид, със или без наличието на подходяща органична третична основа, напр. 4-(М,М-диметиламинопиридин), в инертен разтворител, напр. дихлорметан, при температура между 0 и 50°С.
и) чрез реакция на амин с киселина или киселинен късо или средно верижен алкилен естер, или киселинен активиран естер, напр. винил, в присъствието на хидролазен ензим, напр. естераза от черен дроб на свиня, със или без подходящ разтворител, напр. хексан, при температура между 20 и 80°С, в такива условия, че водата и алкохолът или алдехидният биопродукт се отделят, напр. под вакуум.
Получаване на производни в клас б) (IV) изисква образуването на фосфатни естерни връзки. Такава химична връзка може да бъде получена чрез всеки подходящ метод на фосфатен естерен синтез и особено:
й) чрез реакция на алкохол (напр. UFA,
3-хидроксипропилов естер) с подходящо активирано фосфорно производно (напр. РОС13) с третична основа (напр. Et3N) в подходящ разтворител (напр. THF) при температура, пониска от 10°С за получаване на суров фосфордихлоридат. Това се последва от реакция на алкохол (напр. α-токоферол) със суров фос фордихлоридат с третична основа (напр. Et3N) в подходящ разтворител (напр. THF) при стайна температура за получаване на суров фосфорхлоридат. Той може да бъде хидролизиран (напр. чрез добавяне на вода и Et3N) за получаване на фосфодиестер. Алтернативно, добавянето на метанол води до получаването на фосфодиестер, който може да бъде деметилиран, използвайки подходящ нуклеофил (напр. литиев бромид) в подходящ разтворител (напр. метилетилкетон) за получаване на фосфодиестер.
к) чрез реакция на фосфомоноестер (напр. фосфат на UFA, 3-хидроксипропилов естер) с алкохол (напр. холин) при наличието на подходящо вещество (напр. 1,3-дициклохексилкарбодиимид) в подходящ разтворител при подходяща температура.
л) реакция на трансфосфатидилиране на 2-деокси-2-лизофосфатидилхолин с първичен или вторичен алкохол, катализиран от D фосфолипаза.
Като цяло, химичната реакция зависи от характера на съединенията, които трябва да бъдат свързани и от това дали връзките са директни или индиректни. Чифтните мастни киселини могат например да бъдат свързани директно като мастна киселина-мастен алкохолен естер или като анхидриди, и ако свързващите диоли са използвани етерни връзки с мастни алкохоли са алтернатива за по-общи подходящи естерни връзки с мастни киселини като такива; във всеки случаи свързването може да бъде отново химично, известно само по себе си.
Примери на двойки активни вещества, които могат да бъдат свързани директно или чрез връзка, особено 1,3-пропандиолна връзка
Следват примери на двойки активни вещества, като изброените получени съединения са изключителна новост за нас. Доколкото това е така, че представляват част от изобретението като нови химични единици, както и като новост при лечението или предпазването от заболяване, патентовани или непатентовани до момента.
Мастни киселини
GLA-OD (ОАЮлеинова киселина), GLAGLA, ЕРА-ЕРА, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, АА-ЕРА, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLAАА, DGLA-EPA, DGLA-DHA, АА-АА, EPA-SA, EPA-DHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA9
DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Витамини
GLA-ниацин, GLA-ретинова киселина, GLA-ретинол, GLA-пиридоксал, Di-GLA-пиридоксин, ди-ЕРА-пиридоксал и изобщо всяка напр. GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA с всеки витамин, включително аскорбинова киселина, витамин D и неговите производни и аналози, витамин Е и неговите производни и аналози, витамин К и неговите производни и аналози, витамин В! (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), фолиева киселина и сродни птерини, витамин В12, биотин и пантотенова киселина.
Аминокиселини
GLA-триптофан, GLA-пролин, GLA-apгинин, GLA- или DHA-фенилаланин GLA-GABA, GLA-аминолевулинова киселина и изобщо всяка напр. GLA, D GLA, АА, SA, ЕРА и DHA с всяка естествена аминокиселина или сродно съединение, например таурин и карнитин.
Ароматни киселини
GLA-фенилбутанова киселина, GLA-фенилоцетна киселина, GLA-транс-канелена киселина и изобщо всяка напр. GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA с всяка арилалканова или арилалкенова киселина.
Стероиди
GLA-хидрокортизон, GLA-естрадиол, GLA- и DHA-дехидроепиандростерон и изобщо всяка от напр. GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA с всеки естествен или синтетичен стероид, като всеки естроген, всеки прогестин, всеки адреналов стероид и всеки противовъзпалителен стероид, особено бетаметазон, преднизон, преднизолон, триамсинолон, будезонид, клобетазол, беклометазон и други сродни стероиди.
Антиоксиданти
GLA-липоева киселина, DHA-липоева киселина, GLA-токоферол, ди-СЬА-3,3’-тиодипропионова киселина и изобщо всяка от напр. GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA с всеки естествен или синтетичен антиоксидант, с който те могат да бъдат химически свързани. Те включват фенолни антиоксиданти (напр. евгенол, карнозиева киселина, кафеена киселина, ВНТ, галиева киселина, токофероли, токотриеноли и флавониеви антиоксиданти (напр. мирицетин, физетин), полиени (напр. ретинолова киселина), ненаситени стероли (напр. Д5-аве ностерол), органични серни съединения (напр. алицин), терпени (напр. гераниол, абиетинова киселина) и антиоксиданти на аминокиселини (напр. цистеин, карнозин).
Лекарства
GLA и индометацин, ибупрофен, флуоксетин, ампицилин, пеницилин V, сулиндас, салицилова киселина, метронидазол, флуфеназин, дапрос, тринилципромин, ацетилкарнитин, халоперидол, мепакрин, хлорохин, хенизилин, тетрациклин, правастатин, бисфосфонати, такива като ефидронова киселина, памидронова киселина и клордронова киселина и техните натриеви соли, аденозилсукцинат и сродни съединения и агенти, използвани като рентгеноконтрастна среда, и изобщо всяка от напр. GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA с всяка лекарство, особено използваните при лечението на инфекции, възпалителни заболявания, включително различни форми на артрити, ракови, кардиоваскуларни, респираторни, дерматологични, психиатрични, неврологични, мускулни, бъбречни, гастроинтестинални, репродуктивни и други заболявания.
Съгласно изобретението са получени производни на нестероидни противовъзпалителни средства (НПВС) и, особено, GLA-естер на индометацин. Индометацинът като нестероидно противовъзпалително средство се знае, че има първоначално вътреклетъчен механизъм на действие чрез инхибиране на ензима циклооксигеназа, който превръща арахидоновата киселина в провъзпалителни простагландинови метаболити.
Индометацинът прониква в клетките много лошо и когато трябва да бъде приет в относително големи дози, които могат да предизвикат странични ефекти, индометацин- GLA е сравняван със самия индометацин по своята способност да прониква в клетките, използвайки нормална фибробластна линия, линия на злокачествен тумор на гърдата и линия на малигнен меланом.
Резултатите показват, че във всички клетъчни линии вътреклетъчното ниво на индометацин след инкубация с индометацин е много ниско и се определя главно само като следи. Обратно на това, отново във всички клетъчни линии, инкубацията с индометацин-GLA води до много съществени количества, както на индометацин-GLA, така и на свободен индометацин, откриващ се вътре в клетките. Тези ре зултати показват недвусмислено, че GLA естерът на индометацина прониква в клетките ефективно и след това се деестерифицира вътреклетъчно до получаване на свободен индометацин и че предвид много сходности между клетъчната мембранна бариера и кръвно-мозъчната и кожната бариера, индометацин-GLA също ще бъде ефективен при нарастващото проникване на индометацина през тези бариери. Такова проникване и разкъсването до свободни активни вещества трябва да се очаква от всички изложени тук съединения.
Изобретението се отнася до съединения, при които 1,3-пропандиолният остатък образува връзка между радикалите R1 и R2, където R1 е ацилна или мастна алкохолна група, производна на С12 30, за предпочитане С16 30 мастна киселина, желателно с две или повече cis или trans двойни връзки, a R2 е водород или ацилна или мастна алкохолна група като R1 или различна, или всеки друг хранителен, лекарствен или друг биоактивен остатък.
Съединенията са активни вещества, носещи киселинна функция, естерифицирани директно до диолен радикал, но например с мастен алкохол или друго активно вещество, носещо хидроксифункция, фосфат, сукцинат или друга бифункционална киселинна група може да бъде разположена между R1 и/или R2 групата и 1,3-пропандиолния радикал, особено когато R2 е хранително, лекарствено или друго биоактивно вещество с хидроксилна или аминофункция.
Изобретението също обхваща широк диапазон от активни вещества, които се освобождават в тялото.
Директните връзки на биоактивните вещества с мастните киселини (класове a) (I), б) (I) и в) (I), настоящото изобретение засяга основно клас a) (II), п»=3, поради което биоактивни вещества, които сами по себе си могат да бъдат мастни киселини, са свързани с мастни киселини като диестери на 1,3-пропандиол и клас б) (IV), п=3, поради което биоактивни вещества, които сами по себе си могат да бъдат мастни алкохоли или 3-хидроксипропилови естери на мастни киселини, са свързани чрез фосфатна връзка с мастен киселинен моноестер на 1,3-пропандиол. Този диол може също да бъде разглеждан като 2-деоксиглицерол и съответните диестери на 2-деокси-1,3-диглицериди. Съединенията в клас б) (IV), п=3 също са на основата на 1,3-пропандиола и могат да бъдат разглеждани като 2-деокси-2-лизофосфолипиди. Съединенията, изброени тук, са почти всички нови химични единици или поне никога преди това не са използвани при лечение на заболяване при човека или животните.
Като съединение диолът, използван като връзка, е широко разкрит в литературата сред много други диоли, но е установено, че неговото използване при лечение под формата на диестер на есенциална мастна киселина или като съединение с есенциална мастна киселина в една позиция и биоактивно вещество (което не е есенциална мастна киселина) в другата е както неразкрито, така и особено важно. Наистина, то предлага благоприятен начин за даване на единична мастна киселина като моноестер или диестер, ако е необходимо напълно определено съединение, тъй като то няма нито хирален център, такъв, какъвто има при глицеролните 1 (З)-моноестери и при диглицеридите (α, β и 1,3, където мастната киселина на позиция 1 е различна от тази на позиция 3), нито пък съществуват позиционни изомери. Освен това, отделно от прилагането на индивидуални киселини, такива моно- и диестери могат да са ценни във фармацевтични смеси като емулгатори. 1,3-пропандиолната структура е близка до глицерола на естествените триглицериди и ефективна и сигурна система за предоставяне. Нещо повече, тя позволява бърз и недвусмислен синтез на определени съединения без проблемите на ацилната миграция, показани при триглицеридите и без усложнения от оптичните изомери. Показано е, че интравенозната инфузия и оралното приложение на
1,3-пропандиол GLA/EPA диестерна емулсия води до бързо освобождаване in vivo на свободни GLA и ЕРА и до по-нататъшен метаболизъм на GLA до АА и на ЕРО до DHA. Подобно на това, GLA-GLA и ЕРА-ЕРА диестери, и ниацин-GLA и индометацин-GLA диестери са резорбирани след орално прилагане и са освободили техните активни части.
По-нататък, доколкото е известно, всички съединения, производни на 1,3-пропандиола, изложени на стр. 13, 14 и 15, са нови съединения, които преди това не са описвани. Специфичните диоли на две изброени мастни киселини и диолите, при които мастната киселина, получена от списъка на GLA, DGLA, АА, SA, ЕРА, DHA, cLA и СА, присъства на една позиция, а на другата позиция е витамин, аминокиселина, ароматна киселина, стероид, антиоксидант или друго терапевтично лекарство, са нови вещества.
Диестерите на мастните киселини са с широк спектър на възможно използване. Те могат да се използват като фармацевтични препарати за лечението или предпазването от заболявания, при които са установени нарушения на мастните киселини. Те могат да бъдат добавени към храни или добавени към или използвани като хранителни добавки за тези, които се нуждаят от особена мастна киселина за лечението или предпазването от заболявания. Те могат, също така, да се използват при храни или фармацевтични препарати за ветеринарно приложение. Те могат освен това да се използват за грижа за кожата.
Като предимства или в различни определени аспекти, включително тези в претенциите тук, изобретението осигурява: (I) удобен и сигурен начин на въвеждане, с терапевтични и хранителни цели, една или две части на ненаситени мастни киселини, или една ненаситена мастна киселина и едно биоактивно вещество, което не е мастна киселина; (II) производно на биоактивно вещество, което трябва да премине липидни мембрани в организма, за да упражни своето действие било при навлизане в клетката или при преминаване на кожната, кръвно-мозъчната или друга бариера, чрез 1,3пропандиолна връзка с есенциална мастна киселина от естествена п-6 или n-З последователност и особено GLA или DGLA, АА, SA, ЕРА или DHA или сродните мастни киселини cLA или СА; (III) производно на мастна киселина на лекарство, такова че и лекарството и мастната киселина са взаимно ефикасни; (TV) метод за подобряване на транспорта на лекарството през липидни мембрани в организма, характеризиращ се с въвеждането на лекарството в описаната по-горе форма; (V) метод за производство на медикамент за подобрено лечение, включващо транспорт на лекарство през липидните мембрани в тялото, характеризиращ се с инкорпориране на лекарството в медикаменти под описаната по-горе форма; (VI) метод за производство на медикамент за подаване на една или две частни киселини от погорния списък в (II) и за подаване на една от тези мастни киселини, асоциирани с друг активен агент.
Примери на специфични съединения са дадени по-горе, а примери за синтез следват по-нататък.
Ефикасност и общи положения
Особено използване на особени групи съединения са показани в описанието, но приложението, като цяло, на 1,3-пропандиолни диестери може да се обясни по следния начин.
Изпитания, доказващи лечебния ефект на съединенията, обект на изобретението: 1. Подобрена поносимост на мастни киселини. Отделно от триглицеридите, повечето форми, при които мастните киселини могат да бъдат прилагани, включително свободни киселини, соли, етилови естери и други глицериди, причиняват известна гастроинтестинална непоносимост, проявена чрез гадене, повръщане и разстройство. Пропандиолните диестери в изследвания на животни при плъхове и мишки се оказват изключително поносими. Например GLA-GLA и GLA-EPA диестерите са давани на плъхове и мишки в дози до 10 g/kg без каквито и да е данни за разстройство. Това показва, че диестерите са много приемлив начин за подаване на биологично активни мастни киселини. 2. Намалена токсичност на лекарствата. Нестероидните и противовъзпалителни лекарства, като аспирин и индометацин са известни с това, че причиняват тежка стомашно-чревна токсичност с образуване на стомашни и чревни язви и кървене от гастроинтестиналния тракт. Дозите на индометацина, известни да причиняват стомашно-чревна разязвяване (530 mg/kg), са дадени на гладували плъхове или под формата на свободен индометацин, или същото количество индометацин в 1,3-пропандиолов диестер с GLA в другата позиция. Животните се убиват след 24 h и целият стомашно-чревен тракт е изследван за разязвяване. Докато екстензивно разязвяване е открито при животните, лекувани само с индометацин, малко или никакво разязвяване не е открито при животните, лекувани с GLA-индометацин.
3. Ефикасно подаване на биологично активна форма на мастна киселина. GLA е прилагана под формата или на GLA-GLA, или GLA-EPA и ЕРА е прилагана под формата или на GLAEPA, или ЕРА-ЕРА. Диестерите са под формата на 20% емулсия, направена чрез използването на 2% овесен галактолипид като емулгатор в дози от 0,1 до 2,0 g/kg. Животните се убиват след 1, 2, 4, 8 и 24 h и плазмата, чер вените кръвни телца и черния дроб се събират. Наличието на неметаболизирани диестери е установено чрез течна хроматография при високо налягане. Наличието на мастни киселини, получени като производни на диестерите, и метаболити на тези мастни киселини е проверявано чрез течна екстракция от черния дроб, плазмата или червените кръвни телца, чрез разделяне на тази липидна фракция на триглицериди, фосфолипиди, холестеролови естери и свободни мастни киселини чрез тънкослойна хроматография, чрез метилиране на мастните киселини, производни на тези разделени фракции и чрез анализ на тези мастни киселини, използвайки газова хроматография, използвайки методи, описани в стандартните текстове. Тези опити показват, че след орално прилагане около 10% от приложения диестер може да бъде установен в диестерната форма. Повечето от GLA и ЕРА са открити в свободната мастна киселина или фосфолипида и в по-малка степен в холестероловия естер и триглицеридните фракции. Нещо повече, особено във фосфолипидните фракции метаболитите на GLA, DGLA и арахидоновата киселина, и метаболитите на ЕРА, докозапентаеновата киселина и DHA могат да бъдат открити в нараснали количества. Тези наблюдения показват, че мастните киселини бързо се освобождават от диестерната форма и след това се метаболизират в биологично активни вещества. Подобни резултати са получени от венозното приложение на диестера, освен това на един час около 40% от диестера, останал в първоначалната си форма и свободните мастни киселини са освободени, метаболизирани и инкорпорирани в други липидни фракции в течение на повече от 24 h. Възможно е непроменените диестерни форми да могат сами по себе си да имат биологична активност. Установено е, че линоловата киселина в 1,3-диглицеридна форма има противотуморни ефекти, които бяха селективни против злокачествен тумор, но не против нормалните клетки и това не се отнасяло за другите форми на линоловата киселина (A. Matsuzaki et al., Cancer Res. 1989; 49: 5702-7). Възможно е това и може би други действия да изискват прилагането на две молекули на мастна киселина, разположени както в 1,3-диглицерида. Такова разположение ще бъде постигнато чрез
1,3-пропандиол и поради това може да бъде от особена ценност при венозното прилагане на някои от производните на пропандиола, които ще уверят, че диолната форма циркулира за известно време, преди да метаболизира напълно.
Мастните киселини имат голям брой желани биологични и терапевтични действия, които са описани подробно от новаторите и от други в многобройни публикации. Четири мастни киселини, GLA, DGLA, SA и ЕРА, си поделят участието в доста широк спектър от действия, които включват:
1. Кардиоваскуларни действия, включващи вазодилатация, понижаване на кръвното налягане, инхибиране на тромбоцитната агрегация, понижаване нивото на триглицеридите и LDL-холестерола, повишаване нивото на HDL-холестерола и инхибиране пролиферацията на гладките мускули.
2. Противовъзпалителни действия, включващи намаляване образуването на провъзпалителни медиатори, като цитокини и на ейкозани, получени от арахидоновата киселина, намаляване на неутрофилната миграция и неутрофилното респираторно разкъсване, намаляване на местните възпалителни отговори, в различните животински модели, като предизвикано възпаление от пикочна киселина и съпътстващ артрит, и лечение на различни възпалителни нарушения, като остеоартрит и ревматоиден артрит.
3. Имуномодулаторни функции, включващи сриване на свръхимунен и алергичен отговор при животински модели, като експериментален алергичен енцефаломиелит и увеит, бронхиална и кожна хиперреактивност при сенсибилизирани животни, довеждащи до схващането, че то са ценни при човешки заболявания, където роля играе свръхимунният отговор.
4. Респираторни действия, включващи бронходилатация и инхибиране действието на бронхоконстриктори.
5. Подобряване на калциевия баланс с увеличена калциева резорбция, намалена калциева елиминация, увеличено натрупване на калций в костите и намалено ектопично натрупване на калций в тъканите, като артерии и бъбреци.
6. Противоракови ефекти на три вида, селективно цитотоксично увреждане и индуциране на апоптоза в раковите клетки, но не и в нормалните клетки, инхибиране растежа чрез намаляване действието на растежните факто ри и намеса във второсигналните системи, необходими за растежа, инхибиране на метастазата чрез различни действия, включително засилен израз на Е-кадхерини и инхибиране на протеолитични ензими, такива като урокиназа, липоксигеназа и основна металопротеиназа и препятстване на кахексия, свързана с раково състояние.
7. Действия върху нервни клетки, включително поддържане на нормалната структура и функция на нервната мембрана и нормалното пре- и постсинаптично действие на невромедиаторите.
Тези желани действия означават, че тази група мастни киселини могат да бъдат използвани при лечението на много различни нарушения, включително кардиоваскуларни нарушения от различни видове, възпалителни нарушения, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, улцерозен колит и болест на Crohn, респираторни нарушения, включително астма, психиатрични нарушения, включително шизофрения, алкохолизъм, дефицитно нарушение на вниманието, депресията и болест на Alzheimer, неврологични нарушения, включително множествена склероза и хорея на Huntington, бъбречни заболявания и нарушения на пикочната система, включително различни видове на бъбречно възпалително заболяване и калциеви камъни на пикочната система, метаболитни нарушения, включително остеопороза и ектопична калцификация и гастроинтестинални улцерозни и възпалителни заболявания. Въпреки че куплираната линолиева киселина (cLA) не е широко проучвана, както GLA или ЕРА, тя също изглежда, че има широк обхват на действие, включително ценни ефекти при лечението на ракови, радиоваскуларни и метаболитни заболявания.
GLA , DGLA, АА и ниобиевата киселина имат желани действия върху кожата и са особено ценни при лечението на кожни заболявания, като атопична екзема, псориазис, уртикария и алергични реакции.
АА често се разглежда като възможно опасна мастна киселина. Обаче тя е главна съставна част на всички нормални, клетъчни мембрани и е установено, че присъства в ниски концентрации при различни болести, включително атопична екзема, шизофрения (Horrobin et al., Schizophrenia Res. 1994; 13: 195-207) и кардиоваскуларни нарушения (Horrobin, Prostaglandins Leucotr. EFAs 1995;
53: 385-96). АА изглежда е особено ценна в тези ситуации и също при други психиатрични нарушения, като алкохолизъм и дефицитно нарушение на вниманието, където концентрацията също често е ниска.
DHA взема участие в някои от горните действия на EFAs, но се установява в особено важни количества в клетъчните мембрани и особено в мембраните на сърцето, ретината и мозъка. DHA има също така мощен противовъзпалителен и желан кардиоваскуларен ефект. DHA изглежда е особено ценна при кардиоваскуларни нарушения, при зрителни нарушения и тези на ретината, включително пигментозен ретинит, възрастова дегенерация и дисплексия на макулата, и при психиатрични и неврологични нарушения, включително шизофрения, дефицитно нарушение на вниманието, депресия, алкохолизъм, болест на Alzheimer и други форми на деменция и множествена склероза.
Напоследък са установени инфекции, които най-вероятно отговарят на мастни киселини, особено GLA, DGLA, ЕРА и DHA. Много бактерии са убити от тези мастни киселини, включително щамове, които са силно резистентни към антибиотици. Последната дейност от няколко лаборатории също показва, че тези силно ненаситени мастни киселини са важни за успешния отговор на болести, като малария и протозойни заболявания.
Така става ясно, че различни специфични мастни киселини вероятно са в състояние да повишат ефективността на лекарства и други биоактивни субстанции от почти всеки клас, както при лечението, така и при предпазването от болест, при грижи за кожата и при хранене, а също така имат и ценни лечебни ефекти, когато се дават под формата, която сега се предлага чрез изобретението, като единична мастна киселина или като две различни мастни киселини в една и съща молекула. От особено значение при лечението е, че при повечето обстоятелства мастните киселини забележимо не са токсични и могат да бъдат прилагани безопасно в големи дози без риск от важни странични ефекти.
Като специфичен пример за терапевтичната ефективност на диестерите, 1,3 GLA-EPA пропандиолният естер е проверен при лечението на ASPC-1 човешки злокачествен тумор на панкреаса, трансплантиран подкожно в голи мишки, които поради липса на тимусна функция, също са могли да приемат чужди трансплантанти без отхвърляне. 15 мишки бяха инжектирани подкожно, всяка с 5 млн. ASPC-1 клетки, суспендирани в Matrigel и DMEM буфер. При всички животни се развил тумор, чийто размер можел да бъде измерен, използвайки дебеломер и чийто обем можел да бъде установен от линейните измервания. Размерът на тумора при всяко животно е измерван два пъти седмично в продължение на пет седмици. Животните бяха разделени на три групи. Пет животни получили 10 g/kg царевично масло на ден само. Пет животни получили 10g/kg царевично масло на ден само, но в допълнение получили две инжекции за една седмица на GLA-EPA диестер в доза 1,5 g/kg. Диестерът е приложим под формата на 20% емулсия, при която като емулгатор е използван 2% овесен галактолипид; венозната емулсия е много добре понесена и не предизвиква хемолиза или тромбофлебит или каквато и да е друга форма на дистрес у животните. Другите 5 животни, независимо от царевичното масло, получили 10 g/kg/ден GLA-EPA диестер. Лечението бе продължено три седмици и тогава туморът е оставен да расте още две седмици, преди животните да бъдат убити и туморът измерен и претеглен. Средното туморно тегло е: контролна група, 1240 ± 290 mg; група на венозен GLAEPA, 820 ± 180 mg; група на орален GLA-EPA 490 ±160 mg. Така туморният растеж е съществено подтиснат както чрез орално, така и чрез венозно приложение на GLA-EPA диестер без причиняване на странични ефекти или дистрес у животните. Това показва, че GLA-EPA диестерът може да бъде ефективно използван при лечението на злокачествен тумор, както може да се очаква от ефектите на GLA и ЕРА, давани отделно и убиващи селективно клетки на човешки злокачествен тумор в култури в лабораторни условия. Така диестерите са биологично активни начини за прилагане на различни мастни киселини. Поради това, с основание може да се очаква диестерите да окажат много желани ефекти на мастните киселини, които са отбелязани в много публикации в литературата (напр. Horrobin DF, ed., Omega-8 Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine: Wiley-Liss, New York, 1990. Simopoulos AP et al., eds, Health of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods, Karger,
Basel, 1991. Fats and Oil in Human Nutrition, World Health Organization, Rome, 1994. Unsaturated Fatty Acids; Nutritional and Physiolodical Significance. British Nutrition Foundation, Chapman and Hall, London, 1992).
Използване на 1,3-пропандиолни съединения съгласно изобретението:
1. 1,3-пропандиол като производни, съдържащи: две мастни киселини, при които едната мастна киселина е GLA или DGLA и другата е GLA, DGLA, SA, ЕРА, DHA, cLA (спрегната линолова киселина) или СА (ниобиева киселина) за лечението на:
(а) усложнения от диабет, особено невропатия и ретинопатия; и подобряване отговора към инсулин при диабетно или преддиабетно болни;
(б) злокачествен тумор;
(в) остеоартрит;
(г) ревматоиден артрит;
(д) други възпалителни и автоимунни забол явания, включително синдром на Sjogren, системен лупус, язвен колит, болест на Crohn и увеит;
(е) респираторни заболявания, включително астма;
(ж) неврологични заболявания, включително множествена склероза, болест на Parkinson и хорея на Huntington;
(з) заболявания на бъбреците и пикочната система;
(и) кардиоваскуларни заболявания;
(й) дегенеративни заболявания на окото, включително пигментиран ретинит и възрастова дегенерация на макулата;
(к) психиатрични заболявания, включително шизофрения, болест на Alzheimer, трудно съсредоточаване, алкохолизъм и депресия;
(л) хипертрофия на простата и простатит;
(м) импотенция и мъжки стерилитет;
(н) масталгия;
(о) мъжки тип оплешивяване;
(п) остеопороза;
(з) дерматологични заболявания, включително атопична екзема, екзема на ръцете, псориазис, уртикария и алергични заболявания;
(с) дислексия и други затруднения при учене;
(т) кахексия при злокачествен тумор.
2. 1,3-пропандиол като производни, съдържащи: две мастни киселини, при които едната мастна киселина е АА и другата е АА,
GLA, DHA, DGLA или ЕРА за лечението на заболявания като описаните по-горе в (1), но особено (а), (ж), (и), (й), (к), (о) и (п).
3. 1,3-пропандиол като производни, съдържащи: две мастни киселини, при които едната мастна киселина е ЕРА и другата ЕРА или DHA за лечението на заболявания като описаните по-горе в (1), но особено (б), (в), (г), (д), (е), (ж), (з), (и), (й), (к), (п), (с) и (т).
4. 1,3-пропандиол като производни, при които едната позиция е заета от мастна киселина, взета от GLA, DGLA, АА, SA, cLA, ЕРА или DHA, а другата е заета от агент, избран от следващия списък, чиято химична структура е такава, че той може да бъде свързан чрез една от описаните тук връзки:
(а) триптофан за лечението на всяка болест, но особено за психиатрични, неврологични, поведенчески, болка и други нарушения и особено депресия, сънливост и мигрена;
(б) фенилаланин за лечението на всяка болест, но особено депресия, множествена склероза и синдром на хроничната умора;
(в) аргинин за лечението на всяка болест, но особено болести, при които производството на азотен окис не е достатъчно;
(г) карнитин или производни на карнитина за лечението на всяка болест, но особено мускулна слабост, сърдечна недостатъчност, синдром на хронична умора, болест на Alzheimer и периферни невропатии;
(д) всяка друга аминокиселина или сродно вещество за лечението на всяка болест или аминолевулинова киселина или нейно производно за лечение на всяка болест, но особено злокачествен тумор;
(е) аденилсукцинат или сродни вещества за лечението на всяка болест, но особено мускулна дистрофия, сърдечна недостатъчност, хронична умора и болест на Alzheimer и други деменции;
(ж) аспирин, салицилова киселина, индометацин, ибупрофен или всяко друго нестероидно противовъзпалително лекарство за лечението на всяка болест, но особено на болка от възпалителни нарушения, на болест на Alzheimer и други деменции и всяка болест, при която тромбоцитната агрегация трябва да бъде подтисната;
(з) всеки антибиотик за лечението на подходяща инфекциозна болест, но особено тетрацклин, клиндамицин, миноциклин, хлортетрацклин и еритромицин за лечението на акне;
(и) всяко противомаларийно и противопротозойно лекарство за лечението на всяка болест, но особено хлорокин, мепакрин, кинакрин и мефлокин за лечението на малария, протозойни заболявания, възпалителни заболявания и шизофрения;
(й) всяко антимикотично лекарство за лечението на всяка болест, но особено метронидазол и антимикотични имидазоли и нитроимидазоли и амфотерицин за лечението на различни видове гьбични инфекции;
(к) всеки противовъзпалителен стероид за лечението на всяка болест, но особено хидрокортизон и бетаметазон за лечението на кожни заболявания и беклометазон и будезонид за лечението на астма;
(л) всеки гонаден стероид за лечението на всяка болест, но особено естрогени и прогестогени за лечението на овариална недостатъчност и остеопороза и андрогени за лечението на тестикуларна недостатъчност;
(м) всеки адреналов стероид за лечението на всяка болест, но особено дехидроепиандростерона за лечението на заболявания, свързани със стареенето;
(н) всеки ретиноид за лечението на всяко заболяване, но ретиноид, особено третиноид и изотретиноид за лечението на дерматологични заболявания и за използване при грижи за кожата;
(о) всеки противотуморен агент за лечението на злокачествен тумор;
(п) всеки антипсихотичен агент за лечението на шизофрения и други психози;
(р) всеки антидепресант за лечението на всяка болест, но особено за лечението на депресия;
(с) всеки агент против тревожност за лечението на всяка болест, но особено за лечението на тревожност и панически пристъпи;
(т) всеки имуносупресорен агент за лечението на всяка болест, но особено циклоспорин и такролимус за имунен контрол след трансплантация на орган и за лечението на автоимунни и възпалителни заболявания, включително псориазис, екзема, ревматоиден артрит и възпалително заболяване на червата;
(у) всеки инхибитор на протонната помпа или Н2 антагонист за лечението на всяка болест, но особено заболявания, свързани със свръхпродукция на стомашна киселина или намалени защити срещу стомашната киселинност;
(ф) всеки диуретик за всяко заболяване, но особено за заболявания, свързани със задръжка на течности и хипертензия;
(х) всеки калциев антагонист, използван за всяко заболяване, но особено за сърдечносъдови заболявания;
(ц) всеки инхибитор на конвертиращия ензим или антагонист на ангиотензина, използван за всяко заболяване, но особено за сърдечно-съдови заболявания;
(ч) всеки бета-блокер, използван за всяко заболяване, но особено за сърдечно-съдови заболявания;
(ш) всяко противоепилептично лекарство, използвано за всяка болест, но особено фенитоин, карбамазепин, валпроат, етосуксимид, вигабатрин или ламотригин за лечение на епилепсия;
(щ) всяко хиполипидемично вещество за лечение на всяка болест, но особено фибрати и статини за понижаване на холестерола и за модифициране на холестерола;
(ъ) всеки орален хипогликемичен или инсулин-сенсибилизиращи вещества, използвани при диабетно болни;
(ю) всеки биофосфат, използван за лечение на остеопороза, болест на Paget или злокачествен тумор;
(я) всяко контрастно вещество, използвано в рентгенологията, включително диатризоатни съединения, йодипамин, йогликамати, йопаноати, йофендилат, йоталамат, йоксаглат, метридзамид и сходни съединения;
(аа) всеки пептид или протеин за използване при лечение на заболявания, за които пептидът или протеинът сам се използва, включително инсулин, калцитонин, еритропоетин и други пептиди;
(бб) всеки витамин, използван при лечението на всяка болест, или използван в храни, хранителни добавки или хранителни съставки като начин за ефективно осигуряване на витамина;
(вв) всеки антиоксидант, използван при лечението на всяка болест, но особено за тези болести, при които антиоксидантите могат да са особено ценни, включително сърдечно-съдови болести, злокачествени тумори и възпалителни заболявания и всеки антиоксидант, използван като храна или друг консервант или като компонент на храна, хранителна добавка или хранителна съставка;
(гг) всяко лекарство на основата на профирин, хлорин или бактериохлорин, особено тетракис (хидроксифенил) производни и поради това използвани при фотодинамична терапия на злокачествени тумори.
Други предимства на съединенията съгласно изобретението.
Представени са предимствата от използване на 1,3-пропандиолац сравнен подробно с триглицеридите.
1,3-пропандиолът е използван на мястото на глицерола в естерификацията на мастни киселини, особено където само един тип мастна киселина (напр. гамалиноленова киселина) е прикрепена към тривъглеродната основна верига. Въпреки, че диестерите и триглицеридите са химично много подобни, производството на диестерите може да бъде осъществено при много умерени условия и за няколко часа. За производството на триглицериди се изискват или неприятни условия, или трябва да се използват хлориди на мастна киселина, или са необходими биокатализатори (които изискват време на реакция няколко дни). Обобщено, методите на триглециридния синтез представляват: реакция с метали, метални хлориди или органични киселини като катализатор; използване на хлориди на мастна киселина; използване на имобилизирани ензими. Всички процеси, използващи киселини, метални или метални хлориди са много подобни и притежават общ списък на предимства и недостатъци. Много от проблемите са присъщи на методите, напр. киселите условия и високите температури (140 до 180°С). Методът p-TSA вероятно показва най-малко проблеми, тъй като той се осъществява при най-умерени условия (140°С). Реакция на глицерол с хлориди на мастна киселина става при “студени” условия, но токсични газове се освобождават и реакцията може да стане неконтролируема, ако не се следи внимателно. Този метод също има недостатъка, че хлоридите на мастната киселина трябва първо сами по себе си да бъдат произведени; този допълнителен етап намалява цялостната ефективност на процеса. Особено семейство ензими, да бъдат използвани за катализиране реакцията на естерифициране при много умерени условия (напр. при 60°С) и вероятно са катализаторите на избор, когато се използват полиненаситени мастни киселини. Обаче, повечето ензими взаимодействат най-ефективно с 1 - и 3- позициите на глицерола. Добавянето на мастна киселина към 2-позиция е бавно и често зависи от “ацилната миграция”, напр. мастна киселина трябва първо да бъде прикрепена към 1-и З-позициите, и тогава да мигрира към 2-позицията, където тя остава прикрепена. Така, реакциите на триглицериден синтез, които се катализират от ензими могат да протичат дни, докато достигнат завършване.
На теория, същите методи могат да бъдат приложени към естерификацията на 1,3пропандилоа, както могат да бъдат приложени към глицерлола. Обаче, когато се счита, че ензимите катализат предимно добавянето на мастни киселини към 1- и 3-позициите на глицерола, ясно е, че те ще бъдат особено ефективни, когато се използват за образуване на диестери. Това, наистина, е случаят, с реакции, завършващи за няколко часа и при температури, които са дори по-ниски (напр. 45 до 60°С), отколкото тези, необходими за триглецеридния синтез. След 4 h свободната мастна киселина може да отсъства и след осем часа получаването на диестери може да е 95%, като останалото е моноестер.
По-нататъшно усложняване на синтезите на специфични триглицериди е наличието в глицерола както на първични, така и на вторични хидроксилни групи и прохирален център в централния въглероден атом. Тези проблеми могат да бъдат разрешени, като се използва внимателно подбиране на предпазващи групи и чрез хиларен синтез. Обаче, това води до многоетапни синтези с намаляващ добив и нарастващи нива на замърсеност на всеки етап. Обратно на това, 1,3-пропандиолът има само първични хидроксилни групи и няма хирални центрове. Синтезът е последователно намален до двата етапа максимум с подобрен цялостен добив и намалени нива на замърсеност.
Накратко, реакцията, при която се получават диестери от полиненаситени мастни киселини и 1,3-пропандиол, е по-бърза, и може да бъде извършена при доста по-умерени условия, отколкото може съответният триглицериден синтез. Това води до по-икономичен и с по-малки загуби процес на производство и намалява риска от реагиращи вещества или продукти, които се изменят или намаляват по време на процеса.
Състав на смесите
Съединенията могат да бъдат формули рани по всеки подходящ начин и известен на специалистите в областта на приготвяне на фармацевтичните смеси, продукти за грижа за кожата или храни. Те могат да бъдат прилагани орално, ентерално, топикално, парентерално (подкожно, мускулно, венозно), ректално, вагинално или по всеки друг подходящ начин.
Подобно на триглицеридите, 1,3-пропандиолните диестери, особено тези, съдържащи две мастни киселини, могат бързо да емулгират, използвайки фосфолипидни или, особено, галактолипидни емулгатори. Такива емулсии са особено ценни при приложението през устата, ентерално или венозно.
Например диестери на мастните киселини (UFA) се появяват като свободно течливи масла и затова могат да бъдат формулирани по следния начин:
1. Приготвяне на 20% емулсия на диестер GLA и ЕРА с 1,3-пропандиол
Орални емулсии бяха приготвени чрез хомогенизация при високо налягане. Гранулометричният състав и зета потенциал на получаваните емулсии бяха определени чрез динамично светлинно диспергиране при стайна температура. Гранулометричните измервания бяха извършвани при стайна температура (Zetasizer 4 Malvern Instruments Limited).
Бе приготвена мастна емулсия във (с получен размер 200 g), съдържаща следните съставки:
Съставки %
Емулгатор (Галактолипид) 2,00
Диестер (GLA-EPA) 20,00
Аскорбил палмитат (АР) 0,02
Витамин Е 0,5
Вода 100,00
Емулгаторът галактолипид бе диспергиран в диестера и витамин Е, АР и водата бяха разбъркани. Мастната фаза бе добавена към водна фаза при високоразделяша смес (Ultraturrax) на 4 скорост, за няколко минути. Тази предварителна емулсия след това бе хомогенизирана при 80 МРА и при 50°С за 6 цикъла (mini-Lab 8.30 Н; AVP Rannie AS, Denmark). Образуваната емулсия има среден размер на капчиците 230 nm.
Антимикробните консерванти - калиев сорбат и ароматична прибавка, също могат да бъдат добавени към горната емулсия за приемане през устата.
2. Приготвяне на венозна 20% емулсия на диестер на GLA и ЕРА с 1,3-пропандиол
По подобен начин бе приготвена във вода
200 g мастна емулсия, съдържаща следните със тавки:
Съставки %
Емулгатор2,0
Диестер (GLA-EPA)20,0
Вода, добавена до100,0
Емулсията се хомогенизира за 6 min в хомогенизатор при високо налягане, има среден размер на капчиците 211 пш, зета потенциал - 40 mV. Тези венозни емулсии могат или да бъдат филтрувани през мембрана с размер на порите 0,22μ, или да бъдат автоклавирани с промяна размера на капчиците.
Дозите на активните вещества, които трябва да се приложат, варират в големи граници от 1 mg до 200 g за ден, за предпочитане 10 mg до 10 g и особено за предпочитане 10 mg до 3 g съгласно техния вид. При лечение на злокачествени тумори предпочитаните дози могат да бъдат в границите на 2-150 g/ден. Те могат да бъдат приложени топикално, където е подходящо, в препарати, където активните вещества представляват от 0,001% до 50% от топикалния препарат, за предпочитане 0,05% до 20% и особено за предпочитане 0,1 % до 10%.
Примерно изпълнение на изобретението
Пример 1. 1,3- (Ди-г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси) пропан (диестер на GLA с 1,3пропандиол)
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1,07 g) и 4-(П,М-диметиламино)пиридин (0,59 g) в метален хлорид (50 ml) бе добавен към разтвор на 1,3-дихидроксипропан (0,152 ml) и ζ,ζ,ζоктадека-6,9,12-триенова киселина (95%, 1,36 g) и метален хлорид (15 ml). Реакцията бе разбърквана при стайна температура под азот, докато бе завършена, като това бе определено с тънкослойна хроматография. Към реакцията бе добавен хексан (80 ml). Утайката бе отделена чрез филтруване и промита добре с хексан. Комбинираните филтрати бяха концентрирани и пречистени чрез flash (бърза) хроматография до получаване на 1,3-(ди-г,г,г-октадека - 6,9,12-триеноилокси) пропан като бледожълто течливо масло.
Пример 2. 1-(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триенолокси)-3-(г-октадека-9-еноилокси)пропан.
(Диестер на GLA и олеинова киселина с
1,3-пропандиол)
Част 1: Разтвор на г,г,г-октадека-6,9,12триенова киселина (150 g) в метален хлорид (500 ml) бе добавен на капки към смес на 1,3дихидроксипропан (205 g), 1,3-дициклохексилкарбодиимид (130 g) и 4-(М,М-диметиламино)придин (87 g) в метален хлорид (250 ml) при стайна температура под азот. Когато тънкослойната хроматография показа, че реакцията е приключила, сместа бе филтрирана. Филтратът бе промит с разредена солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът бе изсушен, концентриран и пречистен чрез суха колонна хроматография до получаването на 1 -(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3-хидроксипропан като бледожълто масло.
Част 2: Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (23,7 g) и 4-(М,М-диметиламино) пиридин (15,9 g) метален хлорид (200 ml) бе добавен към разтвор на 1-(г,г,г-октадека-
6.9.12- триеноилокси)-3-хидроксипропан (33,6 g) и г-октадека-9-енова киселина (30 g) в метален хлорид (400 ml) под азот при стайна температура. При завършване на реакцията, както бе установено чрез тънкослойна хроматография, разтворът бе разреден с хексан, филтруван, концентриран и пречистен чрез суха колонна хроматография до получаването на 1 - (ζ,ζ,z-октадека-б ,9,12-триенилокси) -3- (z-октадека-9-еноилокси)пропан като бледожълто свободно леещо се масло.
Пример 3. 1-(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3- (z,z,z,z,z-eftko3a-5,8,l 1,14,17-пентаеноилокси)пропан.
(Диестер на GLA и ЕРА с 1,3-пропандоил) Приготвен както в пример 2, част 2, но замествайки г-октадека-9-еновата киселина със z,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенова киселина. Хроматографски бе получен l-(z,z,z-okTaдека-6,9,12-триеноилокси) -3- (ζ,ζ,ζ,ζ,ζ-ейкоза5,8,11,14,17-пентаеноилокси)пропан като бледожълто масло.
Пример 4. 1,3-ди(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12триеноилокси) пропан.
(Диестер на GLA с 1,3-пропандиол)
Приготвен както в пример 2, част 2, но замествайки г-октадека-9-еновата киселина със ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триенова киселина. Хроматографски бе получен 1,3-ди(г,г,г-окатдека-
6.9.12- триеноилокси)пропан като бледожълто масло.
Пример 5. (±)-1-(1,2-дитиолан-3-пентаноилокси) -3- (ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси)пропан.
(Диестер на липоева киселина и GLA с
1,3-пропандиол)
Смес на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (720 mg, 3,45 mmol) и 4-(М,М-диметиламино)пиридин (480 mg, 3,98 mmol) в трет.-бутилметилов етер (15 ml) бе добавена към смес на липоева киселина (480 mg, 3,98 mmol) и 1(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3-хидроксипропан (lg, 3 mmol) в трет.-бутилметилов етер (30 ml). Сместа бе разбъркана при стайна температура под азот в продължение на 5 h, напредването на реакцията бе следено чрез тънкослойна хроматография (40% етил-ацетат/ хексан). При завършване сместа бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез flash (бърза) хроматография (хексан, 2% етил-ацетат/хексан, 5% етилацетат/хексан и накрая 10% етилацетат/хексан) за получаването на (±)-1-(1,2-дитиолан-3-пентаноилокси) -3- (г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси) пропан като вискозно жълто масло.
Пример 6.1 - ([Z] -5-флуоро-2-метил-1 - [4{метилсулфинил}бензилиден] -3-ацетилокси) -3(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) пропан.
(Диестер на сулиндак и GLA с 1,3-пропандиол)
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (720 mg, 3,45 mmol) в трет.-бутилметилов етер (30 ml) бе добавена към смес на сулиндак (1,12 g, 3,15 mmol), 4-(К,М-диметиламино)пиридин (480 mg, 3,9 mmol) и 1-(г,г,г-октадека-
6.9.12- триеноилокси)-3-хидроксипропан (lg,3mmol) в трет.-бутилметилов етер (15 ml). Сместа бе разбъркана при стайна температура под азот в продължение на 5 h, напредването на реакцията бе следено чрез тънкослойна хроматография (40% етилацетат/хексан). При завършване сместа бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (40% етилацетат/хексан, след това 50% етлацетат/хексан и накрая 60% етилацетат/хексан) за получаването на 1-(И-5-флуоро-2-метил-1-[4{метилсулфинил}бензилиден] -3-ацетилокси) -3(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) пропан като парафинено жълто твърдо вещество.
Пример 7.1-([Я]-3-ацетокси-4-[триметиламонио] бутироилокси) -3-(ζ,ζ,ζ-октадека-
6.9.12- триеноилокси) пропан.
(Диестер на ацетилкарнитин и GLA с 1,3пропандиол)
Прясно дестилиран тионилхлорид (1,5 ml) бе добавен бавно към (R)-ацетилкарнитин (lg) в облодънна колба. Внимава се да се задържат реагентите на дъното на колбата, докато се получи чист разтвор. След 4 h при стайна температура излишният тионилхлорид бе отстранен под намалено налягане (съхранявайки температурата на колбата по-ниска от 30°С). Това доведе до получаването на киселинен хлорид като високо хигроскопично бяло твърдо вещество, което бе използвано незабавно без по-нататъшно пречистване. Към колбата бяха добавени 1 - (ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (1,4 g, 4,17 mmol) и сух THF (4 ml). Сместа бе оставена да престои една нощ при стайна температура. Тънкослоен хроматографски анализ (40% етилацетат/хексан) показва, че реакцията е завършила. Реагиращата смес бе накапвана към хексан (250 ml) с енергично разбъркване. Фина бяла утайка се образува, която бе събрана чрез центрофугиране. При премахване на плуващата на повърхността част, твърдо вещество бе ресуспендирано в хексан и центрофугирано. Хексановата миеща процедура бе извършена още веднъж за получаването на 1-([Д]-3-ацетокси-4-триметиламонио] бутирокси) -3- (ζ,ζ,ζ,-октадека-6,9,12-триеноилокси) пропан.
Пример 8. 1-(3,3-диметил-7-оксо-6-([феноксиацетил) амино] 4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] хептан-2-оилокси-З- (ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) пропан.
(Диестер на пеницилин V и GLA с 1,3пропандиол)
Смес на пеницилин V (lg, 2,9 mmol), 1(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3-хидроксипропан (860 mg, 2,6 mmol) на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (620 mg, 3 mmol) и 4-(N,Nдиметиламино)пиридин (каталитично количество) в дихлорметан (30 ml) бе разбърквана за една нощ при стайна температура. Реакционната смес бе разредена с хексан (50 ml), филтрувана и концентрирана до сухо. Остатъкът бе промит с хексан (3 х 50 ml) за премахване на нереагиралия 1 -(ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3-хидроксипропан. Полутвърдият остатък бе разреден с хексан (125 ml) и разтворът филтриран през слой от силикагел (4 cm х 4 cm). Филтратът тогава бе концентриран, получавайки 1 - (3,3-диметил-7-оксо-6- ([феноксиацетил)амино] 4-тиа-1 - азабицикло [3.2.0] хептан-2-оилокси-З- (ζ,ζ,z-октадека-б,9,12-триенои20 локси) пропан като вискозно безцветно масло.
Пример 9. 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси (-3-(1- (4-хлорбензоил) -5-метокси-2метилиндол-3-ацетилокси) пропан.
(Диестер на индометацин и GLA с 1,3пропандоил)
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (58 g, 0,28 mol) и 4-(Ь1,М-диметиламино)пиридин (37,9 g, 0,31 mol) в метилен хлорид <800 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3хидроксипропан (79,5 g, 0,24 mol) и индометацин (93,2 g, 0,26 mol) в метилен хлорид (400 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължи 3 h. Сместа бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез суха колонна хроматография (етилацетат/хексан). Фракциите на продукта бяха събрани и концентрирани, получавайки 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3- (1 - (4-хлорбензоил) -5-метокси-2метилиндол-3-ацетилокси)пропан като ярко жълто вискозно масло.
Пример 10.1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3- (2-пиролидинкарбокси) пропан.
(Диестер на пролин и GLA с 1,3-пропандиол)
Част 1. Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (674 mg, 3,3 mmol) и 4-(N,N-flHметиламино)пиридин (472 mg, 3,9 mmol) в метилен хлорид (20 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (lg, 2,97 mmol) и N-tBOC-пролин (671 mg, 3,12 mmol) в метилен хлорид (20 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължава 7 h и сместа бе оставена една нощ при 0°С. Сместа бе филтрувана и пречистена чрез колонна хроматография (метанол/метиленхлорид) за получаване на 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б, 9,12-триеноилокси) -3- (N-tBOC-2-пиролидинкарбокси) пропан като жълто масло.
Част 2. Защитеният продукт бе разтворен в 10% v/v анизол/трифлуороцетна киселина (10 ml) и оставен при стайна температура под азот за 30 min. След като тънкослойният хроматографски анализ показва, че премахването на защитата бе приключило, сместа бе пречистена чрез колонна хроматография (8% метанол/42% метиленхлорид/50% етилацетат) за получаване на 1 -(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3- (2-пиролидинкарбокси) пропан като вискозно оранжево масло.
Пример 11.1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б, 9,12-триеноилокси) -3- (2-амино-З-индоилпропаноилокси) пропан.
(Диестер на триптофан и GLA с 1,3-пропандоил)
Част 1. Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (674 mg, 3,3 mmol) и 4-(Ν,Ν-ληметиламино)пиридин (472 mg, 3,9 mmol) в метилен хлорид (20 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси)3-хидроксипропан (lg, 2,97 mmol) и N-tBOC-триптофан (950 mg, 3,12 mmol) в метилен хлорид (20 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължава 7 h и сместа бе оставена едан нощ на 0°С. Сместа бе филтрувана и пречистена чрез колонна хроматография (метанол/метиленхлорид) за получаване на 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси-3- (2-амино-З-индоилпропаноилокси) пропан като жълто масло.
Част 2. Защитеният продукт бе разтворен в 10% v/v анизол/трифлуороцетна киселина (6,1 ml) и оставен при стайна температура под азот за 15 min. След като тънкослойният хроматографски анализ показва, че премахването на защитата бе приключило, сместа бе пречистена чрез колонна хроматография (8% метанол /42% метиленхлорид/ 50% етилацетат) за получаване на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12триенилокси) -3- (2-амино-З-индоилпропаноилокси) пропан като вискозен червен парафин.
Пример 12. 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3- (а-амино-Р-фенил-пропионилокси)пропан.
(Диестер на фенилаланин и GLA с 1,3пропандиол)
Част 1: Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1,77 g, 8,57 mmol) и 4-(N,Nдиметиламино)пиридин (1,24 g, 10,13 mmol) в метилен хлорид (30 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (2,62 g, 7,79 mmol) и N-tBOC-фенилаланин (2,17 g, 8,18 mmol) в метилен хлорид (30 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължава 7 h и сместа бе оставена една нощ при 0°С. Сместа бе филтрувана и пречистена чрез колонна хроматография (метанол/метиленхлорид) за получаване на 1-(ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноилокси) -3- (а-амино-Р-фенил-пропионилокси) пропан като жълто масло.
Част 2: Защитеният продукт бе разтво рен в 10% v/v анизол/трифлуороцетна киселина (17 ml) и оставен при стайна температура под азот за 30 min. След като тънкослойният хроматографски анализ показа, че премахването на защитата е приключило, сместа бе пречистена чрез колонна хроматография (8 % метанол /42% метиленхлорид/ 50% етилацетат) за получаване на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси) -3- (а-амино-Р-фенил-пропионилокси) пропан като вискозно жълто масло.
Пример 13. 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3- (4-аминобутанилокси) пропан.
(Диестер на GABA и GLA с 1,3-пропандиол)
Част 1: Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (0,84 g, 4,06 mmol) и 4-(N,Nдиметиламино)пиридин (0,59 g, 4,79 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (1,24 g, 3,69 mmol) и N-tBOC-GABA (0,75 g, 3,69 mmol) в метилен хлорид (15 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължава 7 h и сместа бе оставена една нощ при 0°С. Сместа бе филтрувана и пречистена чрез колонна хроматография (етилацетат/хексан) за получаване на 1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3- (NtBOC-4-аминобутаноилокси) пропан като безцветно масло.
Част 2: Защитеният продукт бе разтворен в 10% v/v анизол/трифлуороцетна киселина (10,5 ml) и оставена при стайна температура под азот за 30 min. След като тънкослойният хроматографски анализ показа, че премахването на защитата бе приключило, сместа бе пречистена чрез колонна хроматография (8% метанол/42% метиленхлорид/ 50% етилацетат) за получаване на 1-(г,2,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3- (4-аминобутаноилокси) пропан като жълто масло.
Пример 14. 3,3’-тио-ди-(1-пропионилокси-3- (z,z,z,okTafleka-6,9,12-триеноилокси) -пропан)).
(Бис диестер на GLA и 1,3-пропандиол с 3,3’-тиодипропионова киселина).
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (600 mg, 3,22 mmol) и 4-(М,1Ч-диметиламино)пиридин (445 mg, 3,64 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (940 mg, 2,8 mmol) и 3,3’-тиодипропионова киселина (250 mg, 1,4 mmol) в метилен хлорид (30 ml) при стайна температура под азот. Разбъркването продължава 4 h. Сместа бе разредена с хексан (50 ml), филтрувана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан). Фракциите на продукта бяха извлечени и концентрирани, получавайки 3,3’-тио-ди(1-пропионилокси-3- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси)пропан)) като безцветно масло.
Пример 15. 1-(1-г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси) -3-пропил) -4- (ζ,ζ,ζ-октадека-
6,9,12-триенил) бутан-1,4-диоат.
(Диестер на (GLA. моноестер с 1,3-пропандиол) и GLA алкохол с янтарна киселина).
Част 1: Смес на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси)-3-хидроксипропан (10 g, 30 mmol) янтарен анхидрид (3 g, 300 mmol) в сух THF (100 ml) бе разбъркан при стайна температура до получаването на светъл разтвор. Този разтвор бе изстуден до 0°С и към него бе добавен на капки разтвор на 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундек-7-ен (4,5 ml, 30 mmol) в сух THF (50 ml). След 3 h тънкослойният хроматографски анализ показва, че повечето от моноестера е реагирал. Няколко кристали на янтарен анхидрид са добавени и разбърквани продължително за още 30 min. Реагиращата смес бе разредена с диетилов етер (250 ml) и промита с 2М солна киселина (2 х 250 ml), вода (250 ml) и луга (250 ml). След това тя бе изсушена (натриев сулфат) и концентрирана до сухо. Веществото бе използвано без никакво по-нататъшно пречистване.
Част 2: Оксалилхлорид (3,9 ml, 45 mmol) бе добавен към разтвор на продукта от част 1 (13 g, 30 mmol) в метиленхлорид (75 ml). Сместа бе разбърквана при стайна температура под азот в продължение на 2 h и концентрирана до сухо. Този процес е повторен с още две порции хексан (75 ml еа.). Вещество бе използвано без никакво по-нататъшно пречистване.
Част 3. Разтвор на киселинния хлорид, приготвен в част 2 (lg, 2,2 mmol) в метилен хлорид (10 ml), бе добавен на капки към разтвор на 2,2,г-октадека-6,9,12-триенол (635 mg,
2,4 mmol), триетиламин (1 ml, 7,2 mmol) и (М,19-диметиламино)пиридин (кат.количество) в метилен хлорид (20 ml) при стайна температура. При приключване на реакцията, сместа се концентрира и пречиства чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) за получаване на 1 - (1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -3 пропил) -4- (г,г,г-октадека-6,9,12-триенил) бутан-1,4-диоат като безцветно масло.
Пример 16. 1-(2,3,5-трийодобензоилокси) -3- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) пропан.
(Диестер на 2,3,5-трийодобензоената киселина и GLA с 1,3-пропандоил)
2,3,5-трийодобензоилхлорид (1,54 g, 3,08 mmol) бе добавен към смес на l-(z,z,zоктадека-6,9,12-триеноилокси) -3-хидроксипропан (lg, 2,97 mmol) и триетиламин (1 ml) в метален хлорид (8 ml) и получената смес се разбърква една нощ при стайна температура под азот. Сместа бе концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) за получаване на 1-(2,3,5-трийодобензоилокси) -3- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) пропан.
Пример 17. (±)-1-(1,2-дитиолан-3-пентаноилокси)-3-(г,г,г,г,г-докоза-4, 7, 10, 13, 16, 19-хексаеноилокси) пропан.
(Диестер на DHA и липоева киселина с
1,3-пропандиол)
Част 1: Разтвор на z,z,z,z,z-floko3a-4,7,10, 13, 16, 19-хексанова киселина (6,4 g, 19,5 mmol) в метален хлорид (225 ml) бе добавен на капки към смес на 1,34-пропандиол (7,5 g, 99 mmol), 1,3-дициклохексилкарбодиимид (4,65 g, 20 mmol) и4-0Ч,М-диметиламино)пиридин (2,1 g, 17 mmol) в метален хлорид (250 ml) при температура 10°С. Реакцията бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) за получаване на 1 - (z,z,z,z,z-floko3a-4,7,10,13,16,19-хексаеноилокси)-3-хидроксипропан като бледожълто масло.
Част 2: Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (720 mg, 3.45 mmol) и 4-(N,Nдиметиламино)пиридин (480 mg, 3,9 mmol) в метален хлорид (30 ml) бе добавен към разтвор 1 -(z,z,z,z,z-floko3a-4, 7, 10, 13, 16, 19-хексаеноилокси)-3-хидроксипропан (1,16 g, 3 mmol) и липоева киселина (645 mg, 3,12 mmol) и метален хлорид (15 ml). След 2,5 h при стайна температура под азот сместа бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) за получаване на (±) -1 - (1,2-дитиолан-З-пентаноилокси (-3(z,z,z,z,z-floko3a-4, 7, 10,13, 16, 19-хексаеноилокси) пропан като жълто масло.
Пример 18. Метил-ди(г,г,г-октадека-
6,9,12-триеноилокси)-фосфат.
(Фосфотриестер на 2 молекули 3-хид роксипропил естер на GLA и 1 молекула метанол)
Част 1: Триетиламин (3,74 ml, 26,8 mmol) бе добавен на капки към студен (0°С) разтвор на прясно дестилиран фосфорен оксихлорид (2,74 g, 17,9 mmol) в безводен THF (15 ml). Към тази смес се добавя на капки разтвор на 1 - (z,z,z-okTafleka-6,9,12-триеноилокси) -3хидроксипропан (5g, 14,9 mmol) в безводен THF (15 ml). Температурата бе поддържана по-ниска от 10°С и реакцията бе под азотна атмосфера. Сместа бе филтрирана и концентрирана. Бе добавен толуен (50 ml) и сместа бе концентрирана. Допълнителна порция толуен (50 ml) бе добавена и отстранена.
Част 2: Разтвор на 1-(г,г,г-октадека-6,9,12триеноилокси)-3-хидроксипропан (3g, 9 mmol) в безводен THF (10 ml) бе добавен на капки към разтвор на суров фосфохлоридат (7,5 mmol) (половината от получената порция в част 1 по-горе) и триетиламин (3,2 ml, 22,5 mmol) в безводен THF (20 ml) при стайна температура под азот. Реакцията се съхранява 3 дни при температура, по-ниска от 10°С. Манитол (15 ml) бе добавен и реакцията поддържана при стайна температура, докато тънкослойна хроматография показва завършване на реакцията на фосфохлоридат до образуване на желания фосфотриестер. Пречистването чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) доведе до получаване на метил-ди(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -фосфат като безцветно масло.
Пример 19. Ди(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -фосфат.
(Фосфотриестер на 2 молекули 3-хидроксипропил естер на GLA)
Литиев бромид (104 mg, 1,13 mmol) в метилетилкетон (1 ml) бе добавен към разтвор на метил-ди (z,z,z-okTafleka-6,9,12-триеноилокси)-фосфат (0,85 g, 1,13 mmol) (подготвен както в пример 18) в метилетилкетон (1 ml) и сместа бе загрята с обратен хладник в продължение на 1 h. След изстудяване сместа бе разтворена в диетилов етер (3 ml) и извлечена с вода (3 ml). Образуваните емулсии бяха разрушени чрез добавянето на няколко капки метанол. Органичният слой бе отделен, изсушен (натриев сулфат), концентриран и пречистен чрез flash хроматография (метанол/хлороформ) до получаване ди(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -фосфат като восъчно бяло твърдо вещество.
Пример 20. (2-аминоетил)-(г,г,г-октадека-6,9,12- триеноилокси)-фосфат.
(Фосфодиестер на етаноламин и 3-хидроксипропил естер на GLA)
Част 1: Смес на етаноламин (0,5 ml, 8,25 mmol) и триетиламин (4,2 ml, 30 mmol) в безводен THF (20 ml) бе добавена към разтвор на суров фосфохлоридат (7,5 mmol) (половината от приготвената порция в пример 18, част 1 по-горе) в безводен THF (20 ml), поддържайки температура, по-ниска от 10°С. Напредването на реакщцията бе следено чрез тънкослойна хроматография. Сместа бе съхранявана 3 дни на по-малко от 5°С. След това време тя бе филтрувана, концентрирана, разредена с хексан (50 ml) и повторно концентрирана.
Част 2: Полученият продукт от част 1 бе разтворен в изопропанол (100 ml), оцетна киселина (10 ml) и вода (40 ml) и разтворът бе оставен под азот при стайна температура. Когато тънкослойната хроматография показва, че реакцията е приключила, сместа бе концентрирана и разделена между ацетонитрил (50 ml) и хексан (50 ml). Хексановият слой бе отделен, концентриран и пречистен чрез flash хроматография (метанол/хлороформ/вода). Чистите фракции бяха извлечени и концентрирани. Добавянето на етилацетат шумно образува (2-аминоетил) - (г,г,г-октадека-6,9,12-триенилокси) -фосфат като восъчно кремаво твърдо вещество, което бе събирано чрез центрофугиране.
Пример 21. (z,z,z-октадека-б,9,12-триеноилокси)-(2-(К,М,М-триметиламонив)етил) фосфат.
(Фосфодиестер на холин и 3-хидроксипропил естер на GLA)
Част 1: Разтвор на 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолан-2-оксид (430 mg, 3,4 mmol) в толуен (5 ml) бе добавен към изстуден (0°С) разтвор на 1- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (1 g, 2,98 mmol) и триетиламин (0,57 ml, 4,1 mmol) в толуен (45 ml). Сместа се разбърква една нощ, затопляна до стайна температура. Тънкослойният хроматографски анализ показва, че реакцията е приключила. По-нататък части на триетиламин (0,3 ml) и 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолан-2-оксид (200 mg) (като разтвор в толуен (5 ml)) бяха добавени иреакцията бе оставена да продължи още една нощ. След това тънкослойната хроматография показва завършване на реакцията и сместа бе концентрирана.
Част 2: Суровият продукт от част 1 бе разтворен в ацетонитрил (60 ml). Една четвърт от този разтвор (15 ml) и триметиламин (10 ml) бяха затоплени в затворена камера при 60°С за 5 h (ВНИМАНИЕ). Реакцията бе изстудена и концентрирана под поток от азот до получаване на (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) - (2-Ν, Ν, N-триметиламониев) етил) фосфат.
Пример 22. (z,z,z-октадека-б, 9,12-триеноилоксипропил) фосфат.
(Фосфомоноестер на 3-хидроксипропил естер на GLA)
Разтвор на l-(z,z,z-октадека-б,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (1,95 g, 5,8 mmol), пиридин (1,4 ml, 17,3 mmol) и безводен THF (15 ml) бе добавен на капки с разбъркване към изстуден (0°С) разтвор на фосфорен оксихлорид (1,02 g, 6,6 mmol) в безводен THF (5ml) и получената смес бе поддържана при 0°С в продължение на 3 h. Водният натриев бикарбонат (10% w/w, 10 ml) бе добавен към реакционната смес. След разбъркване в продължение на 20 min сместа бе изсипана в лед/ вода (30 ml) и разтворът подкислен до pH 1 чрез допълнително накапване на 2М солна киселина. Сместа бе екстрахирана с диетилов етер (2 х 30 ml). Етерните екстракти бяха смесени, изсушени и концентрирани. Полученото масло бе обезводнено чрез азеотропна дестилация със сух пиридин за получаване на (ζ,ζ,ζ-октадека-
6,9,12-триеноилоксипропил)фосфат като вискозно жълто масло.
Пример 23. Метил- (ζ,ζ,z-октадека-б,9,12триенилоксипропил) - (α-токоферил) фосфат.
(Фосфотриестер на α-токоферола, метанола и 3-хидроксипропил естер на GLA)
Част 1: Триетиламин (7,5 ml) бе добавен към разтвор на прясно дестилиран фосфорен оксихлорид (1,26 g, 8,25 mmol) в безводен THF (7,5 т0 при температура 0°С. След 15 min разтвор на l-(z,z,z-октадека-б,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (2,5 g, 7,5 mmol) бе добавен на капки в продължение на повече от 30 min при температура (0°С). Разбъркването при тази температура продължи 30 min след края на добавянето, α-токоферол (3,23 g, 7,5 mmol) в безводен THF (5 ml) бе добавен на капки при температура 10°С и получената смес бе след това разбъркана при 10°С за 1 h и след това затопляна при стайна температура през нощта.
Част 2: Една четвърт от приготвената смес в част 1 по-горе, триетиламин (0,8 ml, 6 mmol) и метанол (10 ml) бе разбърквана през нощта под азот при стайна температура. Реакционната смес бе концентрирана и разделена между етилацета (30 ml) и вода (20 ml) с добавяне на натриев хлорид и метанол за разбиване на емулсията. Етилацетатният слой се изсушава, концентрира и пречиства чрез flash хроматография (хлороформ) за получаване на метил- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилоксипропил) - (α-токоферил) фосфат.
Пример 24. (г,2,2-октадека-6,9,12-триенилоксипропил) - (α-токоферил) фосфат.
(Фосфодиестер на α-токоферола и 3-хидроксипропил естер на GLA)
Триетиламин (2 ml) и вода (5 ml) бяха добавени към една четвърт от реакционната смес, приготвена както в пример 23, част 1. Сместа бе разбърквана под азот в ледена баня в продължение на 1 h, подкислена до pH 1 с 2М солна киселина и екстрахирана в етилацтат (20 ml) и метанол (5 ml). Екстрактът се изсушава, концентрира и пречиства чрез flash хроматография (хлороформ) за получаване на (г,г,2-октадека-6,9,12-триеноилоксипропил) - (атокоферил) фосфат.
Пример 25.1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -5-г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) пентан.
(Диестер на GLA и ЕРА с 1,5 пентандиол)
Част 1 .г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилхлорид (2g) бе добавен чрез накапване към разтвор на 1,5-дихидроксипентан (3,5 g), триетиламин (0,94 ml) и4-С4,М-диметиламино)пиридин (0,2 g) в метиленхлорид (50 ml) с разбъркване при 0°С под азот. При завършване на реакицята, доказано чрез тънкослойна хроматография, реакционната смес бе промита с разредена солна киселина и вода, изсушена и пречистена чрез колонна хроматография, получавайки l-(z,z,zоктадека-6,9,12-триеноилокси) -5- (ζ,ζ,ζ,ζ,ζ-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси)пентан като бледожълто масло.
Част 2: Както за пример 2, част 2, но замествайки 1 - (z,z,z,-okTafleka-6,9,12-триеноилокси)-3-хидроксипропан (33,6g) иг-октадека9-енова киселина с z, z, г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17пентаенова киселина. Хроматографски се получава 1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -5(г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) пентан като бледожълто масло.
Пример 26. 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -4- (z,z,z,z,z-eftko3a-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) бензен.
(Диестер на GLA и ЕРА с 1,4-дихидроксибензен).
Получен както в пример 25, част 1 и 2, но замествайки 1,5-дихидроксипентана с 1,4дихидроксибензен в част 1 и замествайки метиленхлорида с тетрахидрофуран като разтворител в част 1. Хроматографски се получава 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси) -4(г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) бензен като бледожълто масло.
Пример 27. 1,4-ди(г,г,г-октадека-6,9,12триенил) -бутан-1,4-диоат.
(Диестер на GLA алкохол с янтарна киселина)
Част 1: Разтвор на 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундек-7-ен (0,54 ml) в сух тетрахидрофуран (10 ml) бе добавен чрез накапване към изстуден (0°С) разтвор на ζ,ζ,ζ-октадека-
6,9,12-триенол (lg) и янтарен анхидрид (0,36 g) в сух тетрахидрофуран (20 ml). При завършване на реакцията, доказано с тънкослойна хроматография, реакционната смес бе разредена с диетилов етер и промита с разредена солна киселина, вода и луга. Органичният слой бе изсушен, концентриран и използван директно във втората част на реакцията.
Част 2: Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (0,83 g) и 4-(19,19-диметиламино)пиридин (0,55 g) в метилен хлорид (20 ml) бе добавен към разтвор 1-(г,г,г-октадека-6,9,12триенил) -бутан-1,4-диоат (1,32 g) и z,z,z-okтадека-6,9,12-триенол (0,98 g) в метилен хлорид (40 ml). При завършване на реакцията, доказано с тънкослойна хроматография, реакционната смес бе разредена с хексан, филтрувана, концентрирана и пречистена чрез хроматография за получаване на 1,4-ди(г,г,г-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-диоат като бледожълто масло.
Пример 28. 2-(2-метил-5-нитроимидазолил) етил-г,г,2-октадека-6,9,12-триеонат.
(Естер на метронидазол с GLA)
Метод А: Към суспензия на метронидазол (206 g) в безводен ацетонитрил (2300 ml) и безводен пиридин (107 ml) бе добавен с разбъркване при стайна температура под азот ζ,ζ,ζоктадека-6,9,12-триеноилхлорид (373 g) в продължение на повече от 30 min. Скоро след добавянето на киселинния хлорид се образува светъл разтвор и разбъркването бе продължено за още 2 h. Сместа бе оставена да престои една нощ и разтворителят бе отстранен iv vacuo (50°С/20 mm Hg). Към остатъка бе добавен етилацетат (1000 ml), всяка твърда утайка бе отфилтрувана. Етилацетатният разтвор бе промит последователно с луга, 2М солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с луга. След изсушаване (натриев сулфат) разтворителят бе отделян за получаване на оранжево масло. Това вещество бе подложено на суха колонна хроматография, давайки 2- (2-метил-5-нитроимидазолил) етилг,г,г-октадека-6,9,12-триеноат като бледо жълто, недестилируемо масло.
Метод Б: Метронидазол (1,9 g) бе суспендиран в толуен (30 ml) и с разбъркване сместа бе загрята с обратен хладник с Dean и Stark глава за 20 min за премахване на наличната вода. Към кипящия разтвор бе добавен чрез накапване в продължение на повече от 20 min, под азот, 2,г,г-октадека-6,9,12-триеноилхлорид (2,96 g). Сместа бе разбъркана и затоплена при нагряване с обратен хладник за още 2 h, давайки тъмна смес на реакция. След изстудяване тази смес бе подложена на суха колонна хроматография, давайки 2-(2-метил-
5-нитроимидазолил) етил-г,2,г-октадека-6,9,12триеноат като бледожълто, недестилиуремо масло.
Пример 29. 2-(2-метил-5-нитроимидазолил) етил-2,г,г-октадека-6,9,12-диеноат.
(Естер на метронидазол с LA)
Към суспензия на метронидазол (1,9 g) в сух дихлорметан (20 ml) бяха добавени последователно 4- (Ь1,М-диметиламино)пиридин (1,22 g), 1,3-дициклохексилкарбодиимид (2,2 g) и линолова киселина (2,8 g). Сместа бе разбъркана при стайна температура в продължение на една нощ. Към реакцията бе добавена 2М солна киселина (20 ml) и разбъркването продължило. След филтруване органичният слой бе отделен, промит с 50% наситена луга и накрая с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът на дихлорметан бе изсушен (натриев сулфат) и изпарен in vacuo (30°С/20 mm Hg). Към получения остатък бе добавен петролев етер (т.к. 30-69°С, 20 ml) и сместа бе оставена да престои при стайна температура за 2 h, причинявайки преципитация на останалия карбамид. Това бе премахнато чрез филтриране и филтратът бе добавен към суха колонка, давайки 2-(2-метил-5-нитроими дазолил)етил-г,г,г-октадека-6,9,12-диеноаткато бледожълто, недестилируемо масло.
Пример 30. 2-(2-метил-5-нитроимидазолил)етил-2,2,г-ейкоза-8,11,14-триеноат.
(Естер на метронидазол с DGLA)
По подобен начин, но замествайки линоловата киселина с необходимото количество 2,г,г-ейкоза-8,11,14-триенова киселина тук се приготвя 2- (2-метил-5-нитроимидазолил) етилг,г,г-ейкоза-8,11,14-триеноат.
Пример 31. 2-(2-метил-5-нитроимидазолил) ewi-z,z,z,z,z-floko3a-4,7,10,13,16,19-хексаеноат.
(Естер на метронидазол с DHA)
По подобен начин, но замествайки линоловата киселина с необходимото количество ζ,ζ,ζ,ζ,ζ-4,7,10,13,16,19-хексаенова киселина тук се приготвя 2-(2-метил-5-нитроимидазолил) етил-г,г,г,г,г-докоза-4,7,10,13,16,19-хексаеноат.
Пример 32.4- [3- [2-трифлуорометил) 10Нфенотиазин-10-ил] ]) -1 -пиперацинетил-г.г.г-октадека-6,9,12-триеноат.
(Естер на флуфеназин с GLA)
По подобен начин, но замествайки метронидазола с необходимо количество свободна основа 4- [3- [2-трифлуорометил) ,0Н-фенотиазин-10-ил] ] -1 -пиперазинетанол (флуфеназин) и линоловата киселина с необходимото количество GLA тук се приготвя 4- [3- [2-трифлуорометил) 10Н-фенотиазин-10-ил-] ]) -ζ,ζ,ζ-октадека-6,9,12-триеноат.
Пример 33. 4,4’-(бис ζ,ζ,ζ-октадека-
6,9,12-триеноиламино) дифенилсулфон.
(Бис амид на дапсон с GLA)
По подобен начин, но замествайки метронидазола с необходимото количество 4,4’диаминодифенилсулфон (дапсон) и линоловата киселина с необходимото количество GLA тук се приготвя 4,4’-(бис г,г,г-октадека-6,9,12триеноиламино) дифенилсулфон.
Пример 34. N-метил-З-фенил-З [α,α,α-трифлуоро-р-толил] пропил; г,г,г-октадека-6,9,12триенамид.
(Амид на флуоксетин с GLA)
По подобен начин, но замествайки метронидазол а с необходимото количество N-метил-З-фенил-З [α,α,α-трифлуоро-р-толил] пропиламин (флуоксетин) и линоловата киселина с необходимото количество GLA тук се приготвя N-метил-З-фенил-З [α,α,α-трифлуоро-ртолил] пропил; г,г,г-октадека-6,9,12-триенамид.
Пример 35. trans-l-(z,z,z-okTafleka-6,9,12триеноиламино) -2-фенилциклопропан.
(Амид на транилципромин с GLA)
По подобен начин, но замествайки метронидазола с необходимото количество trans1-2-фенилциклопропан (транилципромин) илиноловата киселина с необходимото количество GLA тук се приготвя trans- l-(z,z,z-октадека-
6.9.12- триеноиламино) -2-фенилциклопропан.
Пример 36. 6- [ (аминофенилацетил) амино] -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1 -азабицикло [3.3.0] хептан-2-карбонова киселина-г,г,г-октадека-6,9,12-триенамид.
(Амид на ампицилин с GLA)
Триетиламин (0,3 ml) бе добавен към разбъркана суспензия на ампицилин (0,7 g) в безводен DMF (120 ml) под азотна атмосфера. Към получения чист разтвор бе добавена ζ,ζ,ζоктадека-6,9,12-триенова киселина, Νхидроксисуксинимидов естер (0,75 g), докато реакцията бе поддържана при температура 010°С. Реакцията бе разбъркана при тази температура за около още 1 h, преди сместа да бъде оставена при стайна температура за една нощ. Анализът (40% THF/хексан) в този момент показа, че повечето от сукцинимидния естер е реагирал. Вода (40 ml) бе добавена към колбата на реакция и съдържанието бе разбъркано. Разтворът след това бе неутрализиран и екстрахиран с етилацетат. Екстрактът бе промит с вода, изсушен (натриев сулфат) и концентриран до сухо, оставяйки суровия продукт в жълто стъкло. Чрез прахообразуване с хексан се доби 6-[ (аминофенилацетил) амино] -
3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] хептан-2-карбонова киселина-г,г,г-октадека-
6.9.12- триенамид като жълт прах.
Пример 37. г,г,г-октадека-6,9,12-триенилг,г,г-октадека-6,9,12-триеноат.
(Естер на GLA с GLA алкохол)
1,3-дициклохексилкарбодиимид (0,82 g) и 4-(М,М-диметаламино)пиридин (0,48 g) в метален хлорид (5 ml) бе добавен към разтвор г,г,г-октадека-6,9,12-триенол (0,95 g) и ζ,ζ,ζоктадека-6,9,12-триенова киселина (lg) в метален хлорид (10 ml) с разбъркване при стайна температура под азот. При приключване на реакцията, доказано с тънкослойна хроматография, хексан бе добавен към реакционната смес, която бе последователно филтрирана и пречистена чрез колонна хроматография за получаване на г,г,г-октадека-6,9,12-триенил г,г,г-октадека-6,9,12-триеноат.
Пример 38. г,г,г-октадека-6,9,12-триенилz,z,z,z,z-eftko3a-5,8,11,14,17-пентаеноат.
(Естер на ЕРА с GLA алкохол).
Приготвен както в пример 37, на замествайки ζ,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триенол (0,95 g) и г,г,г-октадека-6,9,12-триенова киселина с z,z,z,z,z-eiiko3a-5,8,11,14,17-пентаенова киселина.
Пример 39. 2-метил-3-(г,г,г,г,г-ейкоза5,8,11,14,17-пентаеноилокси) -4-формил-5(г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) металпиридин.
(диЕРА естер на пиридоксал)
Към суспензия на пиридоксалхидрохлорид (1,0 g) в метален хлорид (20 ml) бе добавен триетиламин (2,0 ml). Получи се светъл жълт разтвор. С изстудяване в лед ζ,ζ,ζ,ζ,ζейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилхлорид (1,73 g) (приготвен чрез реакция на ЕРА с оксалилхлорид в метален хлорид). Сместа бе разбърквана една нощ под азот и затопляна до стайна температура. След разреждане с равен обем метилен хлорид, сместа бе екстрахирана с 2М солна киселина (20 ml), промита с вода (3 х 20 ml), изсушена и концентрирана. Пречистването чрез flash хроматография (етилацетат/ хексан) доведе до получаване на 2-метил-З(г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) 4-формил-5-(г,г,г,г,г-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноилокси) металпиридин като светло масло.
Пример 40. 2-метил-3-хидрокси-4-формил-5- (г,г,г-окта-6,9,12-триеноилокси) -метилпиридин.
(GLA естер на пиридоксал)
Разтвор на г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилхлорид (800 mg, 2,7 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен бавно чрез накапване към смес на пиридоксалхидрохлорид (500 mg, 2,45 mmol), триетиламин (1ml, 7,2 mmol) и 4-(N,N-flHMeTHламино) пиридин (няколко mg, каталитично количество) в метилен хлорид (20 ml) при 0°С под азот. При приключване, както показва тънкослойната хроматография, сместа бе концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан), получавайки-2метил-3-хидрокси-4-формил-5-(г,г,г-октадека-
6,9,12-триеноилокси) металпиридин като безцветно масло, което постепенно е втвърдено.
Пример 41. 2-метил-3-хидрокси-4,5ди (z,z,z-okTa-6,9,12-триеноилокси) -метилпиридин.
(DuGLA естер на пиридоксал)
Разтвор на г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилхлорид (650 mg, 2,2 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен бавно чрез накапване към смес на пиридоксинхидрохлорид (206 mg, 1 mmol), триетиламин (0,7 ml, 5 mmol) и 4-(N,N-flHMeтиламино)пиридин (няколко mg, каталитично количество) в метилен хлорид (20 ml) при 0°С под азот. При приключване, както показва тънкослойната хроматография (4ч), сместа бе концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етлацетат/хексан), получавайки 2метил-3-хидрокси-4,5-ди(г,ζ,ζ-октадека-б,9,12триеноилокси) метилпиридин като безцветно масло.
Пример 42.1-(2-(2-метил-5-нитроимидазолоил)етил)-4- (z,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триенил) бутан-1,4-диоат.
(Диестер на метронидазол и GLA алкохол с янтарна киселина)
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (780 mg, 3,8 mmol) и 4-(М,М-диметиламино)пиридин (530 mg, 4,3 mmol) в метилен хлорид (15 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на GLA алкохол янтарен моноестер (1,25 g, 3,3 mmol), приготвен както в пример 27, част 1) и метронидазол (620 mg, 3,6 mmol) в метилен хлорид (30 ml) при стайна температура под азот. При завършване на реакцията, доказано с тънкослойна хроматография, сместа бе разредена с хексан, филтрирана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан). Фракциите на продукта бяха събрани и концентрирани, получавайки 1-(2(2-метил-5-нитроимидазолоил) етил) -4- (z,z,z-okтадека-6,9,12-триенил)-1,4-бутан диоат като безцветно масло.
Пример 43. trans- l-(z, ζ,ζ-октадека-б, 9,12триенилоксикарбонил бутилоксиамино) -2-фенилциклопропан.
(янтарна киселина, 1-GLA алкохолов естер, 4-транилципромин)
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (315 mg, 1,52 mmol) и 4-(М,М-диметиламино)пиридин (210 mg, 1,72 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен с разбъркване към разтвор на GLA на алкохол янтарен моноестер (500 mg, 1,32 mmol), приготвен както в пример 27, част 1) и транилципромин (225 mg, 1,32 mmol) в метилен хлорид (20 ml) при стайна температура под азот. При завършване на реакцията, доказано с тънкослойна хроматография, сместа бе разредена с хексан, филтру вана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан). Фракциите на продукта бяха събрани и концентрирани, получавайки trans-l-(z,z,z,-okTafleka-6,9,12триенилоксикарбонил бутилоксиамино)-2-фенилциклопропан като безцветно масло.
Пример 44. (±) -2,5,7,8-тетраметил-2(4*,8’, 12’-триметилдецил) -6-xpoMaHmi-z,z,z-okтадека-6,9,12-триеноат.
(GLA естер на а-токоферол).
z,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триеноил хлорид (2,96 g, 10 mmol) бе добавен чрез накапване с разбъркване в продължение на 2-3 min към разтвор на (±) -α-токоферол (4,3 g, 10 mmol) и пиридин (0,885 ml, 11 mmol) в метилен хлорид (35 ml) под азот при температура -5°С. Реакцията след това бе разбърквана една нощ, затопляна до стайна температура. Тънкослойният хроматографски анализ показва, че реакцията е напълно завършила. Реакционната смес бе промита с вода (100 ml), 2М солна киселина (10 ml в 100 ml вода) и вода (4 х 100 ml). Органичният слой бе изсушен (натриев сулфат) и концентриран. Пречистването чрез flash хроматография (етер/хексан) доведе до получаването на (±) -2,5,7,8-тетраметил-2(4’,8’, 12’-триметилдецил) -6-хроманил-2,2,г-октадека-6,9,12-триеноат като бледожълто масло.
Пример 45. Андрост-5-ен-17-он-3(z,z,z,z,z,z-floko3a-4,7,10,13,16,19-хексаеноат).
(DHA естер на дехидроепиандростерон)
Към охладена (0°С) смес на дехидроепиандростерон (lg) и триетиламин (1 ml) в метилен хлорид (20 ml) бе добавен ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζдокоза-4,7,10,13,16,19-хексаеноил хлорид (1,33 g) (приготвен чрез реакция на DHA с оксалилхлорид в метиленхлорид). Сместа бе разбърквана през нощта, затопляна до стайна температура. Тя бе разредена с метилен хлорид (20 ml), екстрахирана с 2М солна киселина (20 ml), промита с вода (2 х 20 ml), изсушена и концентрирана. Пречистването чрез flash хроматография (етилацетат/хексан) доведе до получаването на дехидроепиандрост-5-ен17-он3 (z,z,z,z,z,z-floko3a-4,7,10,13,16,19-хексаеноат) като светло масло.
Пример 46. z,ζ,ζ-октадека-б,9,12-триенил(2-(z, ζ,ζ-октадека-б, 9,12-триенилокси) ацетат).
(Диестер на GLA и GLA алкохол с гликолова киселина).
Част 1: Разтвор на хлорацетилхлорид (0,4 ml, 5 mmol) в метилен хлорид (10 ml) бе добавен чрез накапване към разтвор на ζ,ζ,ζоктадека-6,9,12-триенол (lg, 3,8 mmol) и триетиламин (1,4 ml, 10 mmol) в метален хлорид (20 ml) при 0°С. Напредването на реакцията бе проследено чрез тънкослойна хроматография. След 3 h реакцията бе към своя край, но не напълно завършена. Няколко капки хлорацетилхлорид бяха добавени. Тънкослойният хроматографски анализ до 5 min показа, че реакцията е завършена. Сместа бе промита с вода (2 х 50 ml) и луга (50 ml), изсушена (натриев сулфат) и концентрирана. Толуен (50 ml) бе добавен за азеотропно отстраняване на последните следи вода. Това доведе до получаването на хлорацетил естер на GLA алкохол като тъмно кафяво масло, което бе използвано без по-нататъшно пречистване.
Част 2: Смес на г,г,г-октадека-6,9,12триенова киселина (700 mg, 2,5 mmol) и цезиев карбонат (410 mg, 1,25 mmol) бе разбърквана чрез завъртане в метанол, докато се получи светъл разтвор. Сместа бе след това концентрирана и държана при 40°С под силен вакуум за 1 h. Това доведе до получаването на цезиева сол на GLA, която бе използвана без по-нататъшно пречистване.
Част 3: Към колба, съдържаща цезиева сол на GLA, приготвена както в част 2, бе добавен хлорацетилов естер на GLA алкохол (част 1) (500 mg, 1,5 mmol) и сух DMF (15 ml). Реакцията бе разбъркана под азот при стайна температура. След 90 min тънкослойният хроматографски анализ показа, че реакцията е завършена. Реакционната смес бе екстрахирана с хексан (2 х 40 ml) и хексановият екстракт бе промит с луга (2 х 50 ml) и вода (50 ml), изсушена (натриев сулфат) и концентрирана до получаване на г,г,г-октадека-6,9,12-триенил- (2- (г,г,г-октадека-6,9,12-триенилокси) ацетат) като безцветно масло.
Пример 47. Хидрокортизон-21-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноат).
(GLA естер на хидрокортизон)
Разтвор на г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилхлорид (450 mg, 1,52 mmol) в метален хлорид (10 ml) бе добавен бавно чрез накапване към смес на хидрокортизон (500 mg, 1,38 mmol), триетиламин (420 μΐ, 3 mmol) и 4-(М,М-диметиламино)пиридин (няколко mg, каталитично количество) в метален хлорид (20 ml) при 0°С под азот. Тънкослоен хроматографски анализ след 4 h показа, че реакцията е към своя край.
Сместа бе концентрирана и пречистена чрез flash хроматография (етилацетат/хексан), получавайки хидрокортизон -21-(г,г,г-октадека-
6,9,12-триеноат) като безцветно масло.
Пример 48. г,г,г,г-октадека-6,9,12-триенил- (2-(1- (4-хлоирбензоил) -5-метокси-2-метилиндол-3-ацетилокси) ацетат
Диестер на индометацин и GLA алкохол с гликолова киселина.
Част1: Смес на индометацин (895 mg,
2,5 mmol) и цезиев карбонат (410 mg, 1,25 mmol) бе разбъркана с въртеливо движение в метанол, докато се получи светъл разтвор. Сместа бе след това концентрирана и държана при 40°С под силен вакуум за 1 h. Това доведе до получаване на цезиева сол на индометацин като светло жълто твърдо вещество.
Част 2: Към колба, съдържаща цезиева сол на индоемтацин, както приготвената в част 1, е добавен хлорацетилов естер на GLA алкохол (приготвен както в пример 46, (част 1) (500 mg, 1,5 mmol) и сух DMF (15 ml). Реакцията бе разбъркана под азот при стайна температура, напредването на реакцията бе проследено чрез тънкослойна хроматография. След период от една нощ в хладилник, тънкослойният хроматографски анализ показва, че реакцията е приключила. Сместа бе разпределена между вода (50 ml) и етилацетат (50 ml). Бяха добавени няколко ml луга за разрушаване на емулсията. Тънкият слой етилацетат бе промит с вода (3 х 50 ml), изсушен (натриев сулфат), филтруван през силикагел и концентриран за получаване г,г,г-октадека-6,9,12-триенил- (2- (1 - (4-хлорбензоил) -5-метокси-2-метилиндол-3-ацетилокси) ацетат като ярко жълто масло.
Пример 49.1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси-3- (4-фенилбутаноилокси) пропан (Диестер на 4-фенилбутанова киселина и GLA с 1,3-пропандиол).
Разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (710 mg, 3,45 пппоОи 4-(1Ч,М-диметиламино)пиридин (475 mg, 3,9 mmol) в метален хлорид (10 ml) бе добавен към разтвор на l-(z,z,zоктадека-6,9,12-триеноилокси-З-хидроксипропан (lg, 3 mmol) и 4-фенилбутанова киселина (520 mg, 3,15 mmol) в метален хлорид (15 ml). Получената смес бе разбъркана при стайна температура под азот, докато тънкослойната хроматография не показва, че е завършена. Сместа бе филтрирана, концентрирана и пречистена чрез flash хроматография до получаване на 1(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси-З- (4-фенилбутаноилокси)пропан.
Пример 50. 1-(г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси-З- (фенилацетокси) пропан (Диестер на фенилоцетна киселина и GLA с 1,3-пропандиол).
По подобен начин на този в пример 49, но замествайки 4-фенилбутанова киселина с ферилоцетна киселина (430 mg, 3,15 mmol) бе приготвен 1 - (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси-3- (фенилацетокси) пропан.
Пример 51.1- (г,г,г-октадека-6,9,12-триеноилокси-З- (trans-цинамоилокси) пропан (Диестер на trans-канелена киселина и GLA с 1,3-пропандиол).
По подобен начин на този в пример 49, но замествайки 4-фенилбутанова киселина с trans-канелена киселина (470 mg, 3,15 mmol) бе приготвен 1-(г,г,г-октадека-6,9,12- триеноилокси-3- (trans-цинамоилокси) пропан.

Claims (16)

1. Производни на 1,3-пропандиола със структура
CHaOR1
СН2
CHiOR2 където R1 е ацилна или мастна алкохолна група, производна на С12 30, за предпочитане С16 Ммастна киселина, желателно с две или повече cis или trans двойни връзки, a R2 е водород, или ацилна или мастна алкохолна група, еднаква със или различна от значенията на R1, или хранителен, лекарствен или друг биоактивен остатък, които се използват за лечение.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което фосфат, сукцинат или бифункционална киселинна група е разположена между R1 и/ или R2 групата и 1,3-пропандиолния радикал, когато R2 е хранително, лекарствено или биоактивно вещество с хидроксилна или аминофункция.
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, при което мастната киселина е от п-6 или п
3 сериите есенциална мастна киселина или олеинова киселина, или ниобиева киселина, или паринаринова киселина, или конюгирана линолова киселина.
4. Съединение съгласно претенция 3, при което мастната киселина е гамалиноленова киселина, дихомогамалиноленова киселина, арахидонова киселина, адренова киселина, стеаридонова киселина, ейкозапентаенова киселина, докозапентаенова киселина n-З, доксахексаенова киселина или конюгирана линолова киселина.
5. Съединение съгласно претенция 1, 2, 3 или 4, при което R2 е лекарствено или друго активно вещество, което трябва да премине през липидни мембрани в организма, за да въздейства при навлизане в клетката, или да премине през кожната, кръвно-мозъчната или друга бариера.
6. Съединение съгласно претенция 1, 2, 3 или 4, при което R2 означава лекарство, витамин, аминокиселина, антиоксидант или друго активно вещество, което, освен че трябва да преминава всякакви липидни прегради, трябва да има и действие допълнително, допълващо или синергично с това на R1.
7. Метод за производство на лечебен препарат, който а/ пренася лекарство или друго активно вещество през липидните мембрани в организми, или б/ действа допълнително, допълващо или синергично с R1, характеризиращ се с това, че в препарата се използва съединение съгласно претенции от 1 до 4.
8. Съединения съгласно претенции 1, 2, 3 или 4, при които R2 означава водород, R' и R2 означават остатъци на мастни киселини и съединения, при които R1 е еднакъв с R2 и произхожда от олеинова, линиленова или алиноленова киселина.
9. Използване на съединения съгласно претенции от 1 до 6 при приготвяне на препарати за грижа за кожата или косата, или за лечение на кожни заболявания.
10. Използване на съединения съгласно претенции от 1 до 6 при приготвяне на храни, хранителни добавки или хранителни съставки.
11.1,3-пропандиол съгласно претенция 1 като производно, съдържащо две мастни киселини, при което едната мастна киселина е гамалиноленова киселина (GLA) или дихомогама линоленова киселина (DGLA), а другата е гамалиноленова киселина (GLA), дихомо- га ма линоленова киселина (DGLA), стеаридонова киселина (SA), ейкозапентаенова киселина (ЕРА), докозахексаенова киселина (DHA), спретната линолова киселина (cLA) или ниобиева киселина (СА), което се използва за лечение.
12. 1,3-пропандиол съгласно претенция 1 като производно, съдържащо две мастни киселини, като едната е арахидонова киселина (АА), а другата е АА, GLA, DHA, DGLA, ЕРА, което се използва за лечение.
13. 1,3-пропандиол съгласно претенция 1 като производно, съдържащо две мастни киселини, при което едната е ЕРА, а другата е ЕРА или DHA, което се използва за лечение.
14.1,3-пропандиолни производни съгласно претенции 11,12 или 13.
15. Използване на 1,3-пропандиол съгласно претенция 1 като производно, при което единият заместител означава мастна киселина, която е GLA, DGLA, АА, SA, cLA, ЕРА или DHA, а другият заместител е средство, избрано от следния списък, с такава химическа структура, че да се свърже с 1,3-пропандиола чрез наличния карбоксил, алкохол или аминогрупа: а/ триптофан, б/ фениламин; в/аргинин; г/карнитин или производни на карнитина; д/ аминокиселина или нейни производни или аминолевулинова киселина или нейни производни; е/ аденилсукцинат или негови производни; ж/ аспирин, салицилова киселина, индометацин, ибупрофен или нестероидно противовъзпалително средство; з/ антибиотик, по-специално тетрациклин клиндамицин; миноциклин, хлортетрациклин, еритромецин; и/противомаларийно и противопротозойно средство, по-специ- ално хлорокин, мепакрин, кинакрин и мефлокин; й/ антимекотично средство, по-специално метронидазол, антимикотични имидазоли нитроимидазоли и омфотерицин; к/ противовъзпа5 лителен стероид, по-специално хидрокортизон и бетаметазон, и беклометазон, и будезонид; л/ гонаден стероид, по-специално естрогени и прогестогени,и андрогени; м/ адреналов стероид, по-специално дехидроепиандростерона; н/ 10 ретиноид, по-специално третиноид и изотретиноид; о/ противотуморен агент; п/ антипсихотичен агент; р/ антидепресант, с/ средства против тревожност и паника; т/ имуносупресорно средство, по-специално циклоспорин и такролимус; у/инхибитор на протонната помпа или Н2 антагонист; ф/ диуретик; х/ калциев антагонист; ц/ инхибитор на конвертиращ агент или антагонистна ангиотензина; ч/ бета-блокер; ш/противоепилептично средство, по-специално фенитоин, карбамазепин, валпроат, етосуксимид, вигабатрин, ламотрин; щ/хиполипидемично средство, по-специално фибрати и статини; ъ/ хипогликемично или инсулинсенсибилизиращи средства; ю/биофосфат; я/контрастно вещество, използвано в рентгенологията, диатризоати, йодипамин, йогликамати, йопаноати, йофендилат, йоксаглат,метризамид; аа/ пептид или протеин, по-специално инсулин, калцитонин, еритропиетин; бб/ витамин; вв/ антиоксидант; гг/профирин, хлорин или бактериохлорин, по-специално тетракис/хидроксифенил/ производни, за лечение.
16. Използване на 1,3-пропандиол съгласно претенция 15, при което единият заместител има посоченото в претенция 15 /бб и 15/вв значение, като хранителна добавка или храна.
BG102011A 1995-05-01 1997-10-31 Производни на 1,3-пропандиола като биоактивни съединения BG63892B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
GBGB9517107.0A GB9517107D0 (en) 1995-08-21 1995-08-21 Fatty acid esters
GBGB9605440.8A GB9605440D0 (en) 1996-03-15 1996-03-15 Presentaion of bioactives
PCT/GB1996/001053 WO1996034846A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102011A BG102011A (bg) 1998-05-29
BG63892B1 true BG63892B1 (bg) 2003-05-30

Family

ID=27267691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102012A BG102012A (bg) 1995-05-01 1997-10-31 Естери на мастни киселини като биоактивни съединения
BG102011A BG63892B1 (bg) 1995-05-01 1997-10-31 Производни на 1,3-пропандиола като биоактивни съединения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102012A BG102012A (bg) 1995-05-01 1997-10-31 Естери на мастни киселини като биоактивни съединения

Country Status (29)

Country Link
US (4) USRE43632E1 (bg)
EP (2) EP0823889B1 (bg)
JP (3) JP4213205B2 (bg)
KR (2) KR19990008244A (bg)
AR (1) AR004483A1 (bg)
AT (2) ATE272053T1 (bg)
AU (2) AU713858B2 (bg)
BG (2) BG102012A (bg)
BR (2) BR9606607A (bg)
CA (2) CA2218699C (bg)
CZ (2) CZ341397A3 (bg)
DE (2) DE69633008T2 (bg)
DK (2) DK0823889T3 (bg)
EE (2) EE04462B1 (bg)
ES (2) ES2224166T3 (bg)
HK (1) HK1003882A1 (bg)
HU (2) HUP9802384A3 (bg)
IL (1) IL118061A (bg)
IS (2) IS4604A (bg)
MY (2) MY118354A (bg)
NO (2) NO975035L (bg)
NZ (2) NZ306509A (bg)
PL (2) PL323176A1 (bg)
PT (2) PT823895E (bg)
RU (1) RU2215733C2 (bg)
SI (2) SI0823895T1 (bg)
SK (2) SK147097A3 (bg)
TR (2) TR199701276T1 (bg)
WO (2) WO1996034846A1 (bg)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038688A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Peptide Technology Pty. Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5760083A (en) * 1996-08-07 1998-06-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of CLA to reduce the incidence of valgus and varus leg deforomities in poultry
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
GB9622636D0 (en) * 1996-10-30 1997-01-08 Scotia Holdings Plc Presentation of bioactives
CZ326896A3 (cs) * 1996-11-07 1998-05-13 Milo Olomouc, A. S. Tuk se specifickými protisklerotickými účinky
GB9705102D0 (en) * 1997-03-12 1997-04-30 Scotia Holdings Inc Presentation of fatty acids
AU7222598A (en) * 1997-04-29 1998-11-24 Scotia Holdings Plc Treatment of depression and anxiety using docosahexaenoic acid or natural antioxidants
DE19718245C5 (de) * 1997-04-30 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Synthetische Triglyceride auf Basis konjugierter Linolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9715444D0 (en) * 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
US6019990A (en) * 1997-11-21 2000-02-01 Natural Nutrition Ltd. As Conjugated linoleic acid delivery system in cosmetic preparations
US6136985A (en) * 1997-12-23 2000-10-24 Dcv, Inc. CLA esters and uses thereof
JPH11209279A (ja) * 1998-01-05 1999-08-03 Natural Ltd As 体重減少および肥満処置の方法
US20020002154A1 (en) * 1998-02-11 2002-01-03 Pol-Henri Guivarc'h Method and composition for treatment of inflammatory conditions
WO1999040906A2 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Research Triangle Pharmaceuticals Method and composition for treatment of inflammatory conditions
GB9804361D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-22 Scotia Holdings Plc Cancer treatment
WO1999047135A1 (en) 1998-03-17 1999-09-23 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US7776353B1 (en) 1998-03-17 2010-08-17 Aker Biomarine Asa Conjugated linoleic acid compositions
US6015833A (en) 1998-03-17 2000-01-18 Conlinco., Inc. Conjugated linoleic acid compositions
US6177580B1 (en) 1998-04-21 2001-01-23 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Conjugated linolenic acid-based synthetic triglycerides
US6060514A (en) 1998-05-04 2000-05-09 Conlin Co., Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6214372B1 (en) 1998-05-04 2001-04-10 Con Lin Co., Inc. Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6696584B2 (en) 1998-05-04 2004-02-24 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6777388B1 (en) * 1998-08-21 2004-08-17 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Leptin-related peptides
US6132582A (en) 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6245800B1 (en) * 1999-06-08 2001-06-12 Sigma-Tau Method of preventing or treating statin-induced toxic effects using L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine
GB9918028D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
GB9927629D0 (en) 1999-11-24 2000-01-19 Croda Int Plc Compounds
WO2001077271A2 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Conlinco, Inc. Conjugated linoleic acid compositions
AU2001255431B2 (en) 2000-04-18 2007-01-04 Natural As Conjugated linoleic acid powder
US6380409B1 (en) 2000-04-24 2002-04-30 Conlin Co., Inc. Methods for preparing CLA isomers
US6927239B1 (en) * 2000-08-02 2005-08-09 Pharmanutrients Methods and compositions for the attenuation and/or prevention of stress/catabolic responses
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
AU2002305099A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
AU2002303164A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
CN1259044C (zh) * 2001-03-30 2006-06-14 日清奥利友集团株式会社 骨代谢改善剂
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
CA2466432A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
EP2283837A3 (en) * 2002-09-27 2011-04-20 Martek Biosciences Corporation Docosahexaenoic acid for treating subclinical inflammation
US7074418B2 (en) * 2002-11-18 2006-07-11 Changaris David G Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same
US20050123500A1 (en) * 2003-01-31 2005-06-09 The Procter & Gamble Company Means for improving the appearance of mammalian hair and nails
MXPA05008216A (es) * 2003-01-31 2005-10-05 Procter & Gamble Medios para mejorar la apariencia del tejido queratinoso mamifero.
WO2004091603A1 (fr) * 2003-04-07 2004-10-28 Clinigenetics Utilisation d’un ester de dha pour le traitement des malades cardiovasculaires
US7091369B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Synthesis of polyconjugated fatty acids
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
EP1660069A4 (en) * 2003-08-05 2009-03-18 Univ Louisiana State NEUROPROTECTION AGAINST CELL APOPTOSIS, NEURAL STROKES, ALZHEIMER DISEASE AND RETINAL DEGENERATION
CA2436650A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20050154059A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Cook Mark E. Method of treating type III hypersensitive reaction-related diseases and conditions by using conjugated linoleic acid
WO2006037049A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Application of a coating on a medical device
US8124127B2 (en) 2005-10-15 2012-02-28 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
WO2006036970A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
WO2006036984A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
JP2008522970A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤
MX2007006775A (es) * 2004-12-06 2008-02-25 Reliant Pharmaceuticals Inc Composiciones estables de fenofibrato con esteres de acido graso.
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
US20060229366A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US20090306125A1 (en) * 2005-11-22 2009-12-10 Anders Marion W Mitochondria-Targeted Antioxidant Prodrugs and Methods of Use
US8470861B2 (en) 2005-11-22 2013-06-25 University Of Rochester Mitochondria-targeted antioxidant prodrugs and methods of use
ES2277557B1 (es) 2005-12-21 2008-07-01 Proyecto Empresarial Brudy, S.L. Utilizacion de acido docosahexaenoico para el tratamiento del daño celular oxidativo.
EP1962825B1 (en) * 2005-12-21 2014-04-02 Brudy Technology, S.L. Use of dha for treating a pathology associated with cellular oxidative damage
US20090182022A1 (en) * 2006-01-05 2009-07-16 Reliant Pharmaceuticals Treatment of Fatty Liver
WO2007088050A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 San Raffaele Centro Fond Method of treatment for muscular dystrophy
JP5622359B2 (ja) * 2006-02-10 2014-11-12 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー バイオマス誘導された抽出物、フレグランス濃縮物、およびオイル用の天然非刺激性溶剤としての生物誘導された１，３−プロパンジオールおよびその共役エステル
JP2009532506A (ja) * 2006-02-10 2009-09-10 デユポン・テイト・アンド・ライル・バイオ・プロダクツ・カンパニー・エルエルシー 生物学的ベースの１，３−プロパンジオールのモノエステルおよびジエステルを含む組成物
US20070275139A1 (en) * 2006-02-10 2007-11-29 Melissa Joerger Food compositions comprising renewably-based, biodegradable1,3-propanediol
WO2007103557A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5099808B2 (ja) * 2006-05-29 2012-12-19 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 脂質代謝改善用組成物
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
JP2010508897A (ja) 2006-11-06 2010-03-25 アトリウム メディカル コーポレーション コーティングされた外科用メッシュ
WO2008061187A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Preservative compositions comprising renewably-based, biodegradable 1,3-propanediol
US20090029944A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-29 Skinner Keith K Methods for adding fatty acids to agents in aqueous solution to improve bioavailability
US9085527B2 (en) 2008-07-08 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acylated salicylates and their uses
NZ590179A (en) 2008-07-08 2012-12-21 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid acetylated salicylates, diflunisal or triflusal and their uses
US20110070153A1 (en) * 2008-08-13 2011-03-24 Searete, Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
ES2862336T3 (es) 2008-09-02 2021-10-07 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico y ácido nicotínico y métodos de uso de la misma
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
FR2940281B1 (fr) 2008-12-22 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Ester de diol et d'acide gras polyinsature comme agent anti-acne
EP2596786B1 (en) 2009-02-10 2019-11-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
CN104856985B (zh) 2009-04-29 2019-01-04 阿马里纳制药爱尔兰有限公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
LT2443246T (lt) 2009-06-15 2018-03-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Kompozicijos ir būdai, skirti trigliceridų sumažinimui, nepakeliant ldl-c lygio subjekte, kartu taikant statino terapiją
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
EP2473045B1 (en) 2009-09-01 2016-08-17 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
CA2775339C (en) 2009-09-23 2017-03-28 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US8946451B2 (en) 2009-10-05 2015-02-03 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid acylated salicylate derivatives and their uses
KR20200013123A (ko) 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
US20110212958A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid raloxifene derivatives and their uses
AU2011222544A1 (en) * 2010-03-04 2012-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
WO2011109681A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cox inhibitor derivatives and their uses
BR112012027915A2 (pt) 2010-05-13 2018-10-23 Nitromega Corp nitro-ácidos graxos - neuroproteção e/ou inibição do declínio cognitivo
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
CN103476914A (zh) 2011-04-13 2013-12-25 Elc管理公司 用于个人护理组合物的调节剂
CA2830975C (en) 2011-04-13 2016-06-21 Elc Management Llc Mild anionic surfactants suitable for personal care compositions
US8809560B2 (en) 2011-05-17 2014-08-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Trans-, trans-conjugated linoleic acid compositions and use thereof
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
SG11201402192WA (en) 2011-11-09 2014-06-27 Evonik Membrane Extraction Technology Ltd Membrane-based processes for reducing at least one impurity and making a concentrate comprising at least one natural component from a non-marine fatty acid oil mixture, and compositions resulting thereof
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PL2782584T3 (pl) 2011-11-23 2021-12-13 Therapeuticsmd, Inc. Naturalne skojarzone hormonalne formulacje i terapie zastępcze
EP2793867B1 (en) 2011-12-22 2021-01-20 Baes, Erik Gelatin/alginate delayed release capsules comprising omega-3 fatty acids, and methods and uses thereof
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
JP6424091B2 (ja) 2012-03-07 2018-11-14 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 妊孕能または生殖機能を向上させるか、改善するか、または増大させるための方法
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
WO2013150386A2 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
JP2015533114A (ja) * 2012-05-08 2015-11-19 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経疾患の治療のための組成物及び方法
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
AU2013277441B2 (en) 2012-06-17 2017-07-06 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CN111840269A (zh) 2012-06-29 2020-10-30 阿玛林制药爱尔兰有限公司 在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法
AU2013285126A1 (en) * 2012-07-03 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
JP2014050781A (ja) * 2012-09-06 2014-03-20 Shiko Actec Kk 油煙含有排気用脱臭フィルタ
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9062276B2 (en) 2012-12-03 2015-06-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Conjugated linoleic acid rich vegetable oil production from linoleic rich oils by heterogeneous catalysis
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103417507B (zh) * 2013-08-23 2015-12-02 王显著 布地奈德药物组合物
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
ES2927760T3 (es) 2013-10-18 2022-11-10 Blanchette Rockefeller Neurosciences Inst Esteres halogenados de ácidos grasos insaturados ciclopropanados para su utilización en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
US10130603B2 (en) 2013-11-05 2018-11-20 Colgate-Palmolive Company Methods and compositions for improving kidney function
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10208014B2 (en) * 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10669504B2 (en) 2015-07-28 2020-06-02 The Lubrizol Corporation Seal swell agents for lubrication compositions
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
KR101835860B1 (ko) 2015-10-30 2018-03-09 순천향대학교 산학협력단 난소암 또는 경계성 난소종양의 예방 또는 치료용 조성물 및 진단용 마커 조성물
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
EP3471711A4 (en) 2016-06-20 2020-02-19 The Scripps Research Institute ANTI-MALARIAL COMPOSITIONS AND THEIR USES
FR3053252B1 (fr) * 2016-06-29 2020-04-24 Laboratoires Carilene Produit, ou agent actif, ou composition pour le soin des seins en periode pre-mensuelle ou menstruelle ou pour le soin de la symptomatologie des mastodynies
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US10052300B1 (en) * 2017-10-19 2018-08-21 David G. Changaris Methods and composition for suppression of deep seated fungal growth on skin
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102076314B1 (ko) * 2018-07-16 2020-02-11 (주) 에프엔지리서치 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도
EP3750535A1 (en) 2018-09-24 2020-12-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
EP4306101A1 (en) 2022-07-14 2024-01-17 Gat Therapeutics S.L. Compositions comprising amarouciaxanthin a esters and uses thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924528A (en) * 1955-08-22 1960-02-09 Drew & Co Inc E F Synthetic hard butter
US2993063A (en) * 1956-12-17 1961-07-18 Colgate Palmolive Co Cocoa butter substitute and process of making same
CH389587A (de) 1957-10-10 1965-03-31 Montedison Spa Verfahren zur Herstellung von a-B,D-e-ungesättigten Karboxylderivaten
US3291816A (en) 1963-10-02 1966-12-13 Leo A Goldblatt Dehydration of lesquerolates
GB1135647A (en) 1965-06-29 1968-12-04 Grace W R & Co New esters
FR1782M (fr) * 1966-12-21 1963-04-22 Rech S Pharmacotechniques Soc Le nicotinate de cétyle comme antalgique et révulsif et les compositions pharmaceutiques pour son administration, notamment par voie percutanée.
DE1912486B1 (de) 1969-03-12 1970-03-19 Ruhrchemie Ag Schmiermittel auf der Basis von Carbonsaeureestern
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3989728A (en) 1975-02-12 1976-11-02 The Procter & Gamble Company Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters
CH883475A4 (bg) 1975-07-07 1977-02-28
CA1079294A (en) 1975-07-31 1980-06-10 Takeshi Okano Process for producing alkylene glycol esters
IL59407A (en) 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4268426A (en) 1979-05-07 1981-05-19 Textron, Inc. Water-dispersible urethane polymers, aqueous polymer dispersions and half-esters useful therein
JPS5767511A (en) 1980-10-15 1982-04-24 Lion Corp Agent for imparting iridescent luster to cosmetic
EP0056189B1 (en) * 1980-12-26 1986-08-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-butanediol diester derivatives, process for producing the same, and an antiulcer drug containing the same
EP0057797B1 (en) * 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
DE3366838D1 (en) * 1982-03-01 1986-11-20 Efamol Ltd Pharmaceutical composition
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
GR82658B (bg) * 1983-08-01 1985-02-07 Mclean Hospital Corp
GB8326130D0 (en) 1983-09-29 1983-11-02 Efamol Ltd Topical preparations containing tars and fatty acids
EP0139780B1 (de) * 1983-10-28 1988-09-21 Alfred Bolz Vorrichtung zum Transport von Körpern mittels einer in einer Rohrleitung strömenden Flüssigkeit
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
GB2161477B (en) 1984-03-30 1987-09-16 Unilever Plc Aliphatic esters of diols and compositions containing them
GB8412049D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Unilever Plc Treatment
GB8420771D0 (en) 1984-08-15 1984-09-19 Efamol Ltd Treatment of skin disorders
JPS61129190A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd 重合性グリセロリン脂質
DE3443993A1 (de) 1984-12-01 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung
FR2582000B1 (fr) * 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS62174060A (ja) 1985-10-11 1987-07-30 Terumo Corp ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤
CA1257199A (en) 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
EP0658629A1 (en) * 1987-10-14 1995-06-21 Kao Corporation Process for preparation of polyol fatty acid ester and glyceride mixture obtained
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0351897A3 (en) * 1988-06-17 1990-03-21 The Procter & Gamble Company Skin penetration system for salts of amine-functional drugs
JPH02129119A (ja) 1988-11-07 1990-05-17 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム製剤
US5216142A (en) * 1989-04-17 1993-06-01 Efamol Holdings Plc Anti-virals
CA2015946A1 (en) 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
US5008126A (en) 1989-06-27 1991-04-16 Nabisco Brands, Inc. Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics
JPH06501448A (ja) 1989-12-26 1994-02-17 ノバ　ファーマシューティカル　コーポレイション 無水物プロドラッグ組成物
JP2887617B2 (ja) 1990-08-17 1999-04-26 ミヨシ油脂株式会社 ホスファチジルコリンの製造法
DE4039996A1 (de) 1990-10-31 1992-05-07 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstlelung von phosphatidylcholinderivaten
JPH07588B2 (ja) 1991-11-21 1995-01-11 関本 博 ポリエン酸誘導体
FR2692262B1 (fr) 1992-06-10 1994-08-05 Adir Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH06253997A (ja) * 1992-09-18 1994-09-13 Fumio Tsukasaki 止水弁付きハンドシャワー装置
AU683027B2 (en) * 1993-01-27 1997-10-30 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
CN1125040C (zh) * 1993-08-02 2003-10-22 联邦科学和工业研究组织 治疗化合物－脂肪酸缀合物
GB9403857D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9508023D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
NZ306510A (en) * 1995-05-01 1999-05-28 Scotia Holdings Plc Niacin derivatives which include a fatty acid or fatty acid alcohol residue and their use in medicaments and skin care compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL118061A (en) 2002-05-23
EE04462B1 (et) 2005-04-15
ES2185772T3 (es) 2003-05-01
USRE40480E1 (en) 2008-09-02
NO975035L (no) 1997-12-22
MY117596A (en) 2004-07-31
JP2007231020A (ja) 2007-09-13
TR199701277T1 (xx) 1998-02-21
CA2218699C (en) 2009-09-15
RU2215733C2 (ru) 2003-11-10
ATE272053T1 (de) 2004-08-15
CA2218702A1 (en) 1996-11-07
BG102012A (bg) 1998-05-29
BG102011A (bg) 1998-05-29
MY118354A (en) 2004-10-30
BR9606604A (pt) 1997-09-16
PL323176A1 (en) 1998-03-16
CZ297646B6 (cs) 2007-02-21
DE69633008T2 (de) 2005-08-11
DK0823895T3 (da) 2004-12-06
NZ306509A (en) 1999-06-29
PL323152A1 (en) 1998-03-16
HUP9802384A3 (en) 1999-06-28
HUP9802384A2 (hu) 1999-03-29
US6555700B1 (en) 2003-04-29
SK146997A3 (en) 1998-10-07
EE9700281A (et) 1998-04-15
AR004483A1 (es) 1998-12-16
KR19990008243A (ko) 1999-01-25
SI0823889T1 (en) 2003-04-30
JPH11504914A (ja) 1999-05-11
WO1996034846A1 (en) 1996-11-07
BR9606607A (pt) 1998-12-15
HUP9802308A2 (hu) 1999-02-01
HK1003882A1 (en) 1998-11-13
EP0823889A1 (en) 1998-02-18
JP3960481B2 (ja) 2007-08-15
PL187172B1 (pl) 2004-05-31
CA2218699A1 (en) 1996-11-07
ES2224166T3 (es) 2005-03-01
EP0823889B1 (en) 2002-09-18
EE9700275A (et) 1998-04-15
JP4213205B2 (ja) 2009-01-21
TR199701276T1 (xx) 1998-02-21
AU707600B2 (en) 1999-07-15
SK147097A3 (en) 1998-06-03
NZ306508A (en) 2001-01-26
JPH11504339A (ja) 1999-04-20
USRE43632E1 (en) 2012-09-04
IS4604A (is) 1997-10-30
CA2218702C (en) 2008-07-29
WO1996034855A1 (en) 1996-11-07
KR19990008244A (ko) 1999-01-25
PT823889E (pt) 2003-02-28
NO975036L (no) 1997-12-17
US6245811B1 (en) 2001-06-12
DK0823889T3 (da) 2003-01-27
PT823895E (pt) 2004-11-30
AU5507996A (en) 1996-11-21
NO975035D0 (no) 1997-10-31
SI0823895T1 (en) 2005-02-28
NO975036D0 (no) 1997-10-31
HUP9802308A3 (en) 1999-12-28
IL118061A0 (en) 1996-08-04
CZ341397A3 (cs) 1998-07-15
IS4603A (is) 1997-10-30
SK285135B6 (sk) 2006-07-07
EP0823895B1 (en) 2004-07-28
ATE224353T1 (de) 2002-10-15
DE69623764D1 (de) 2002-10-24
DE69623764T2 (de) 2003-05-28
AU713858B2 (en) 1999-12-09
AU5508096A (en) 1996-11-21
CZ341497A3 (cs) 1998-08-12
EP0823895A1 (en) 1998-02-18
DE69633008D1 (de) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63892B1 (bg) Производни на 1,3-пропандиола като биоактивни съединения
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
JP2010509204A (ja) 脂肪酸アルコール
UA61884C2 (en) 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
EP1299400B1 (en) Novel cytotoxic compounds and their use
JPS5982399A (ja) 細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類
MXPA97008382A (en) Fatty acid esters as bioacti compounds