DE69633008T2

DE69633008T2 - Fettsäureester als bioaktive verbindungen

Info

Publication number: DE69633008T2
Application number: DE69633008T
Authority: DE
Inventors: David F. Guilford HORROBIN; Mehar Manku; Austin Mcmordie; Phillip Knowles; Peter Redden; Andrea Pitt
Original assignee: Scarista Ltd
Current assignee: Scarista Ltd
Priority date: 1995-05-01
Filing date: 1996-05-01
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2016-05-02
Also published as: IL118061A; EE04462B1; ES2185772T3; USRE40480E1; NO975035L; MY117596A; JP2007231020A; TR199701277T1; BG63892B1; CA2218699C; RU2215733C2; ATE272053T1; CA2218702A1; BG102012A; BG102011A; MY118354A; BR9606604A; PL323176A1; CZ297646B6; DK0823895T3

Description

Bereich
Die Spezifikation betrifft die Präsentation von Biowirkstoffen, wobei dieser Begriff eine Droge, einen essentiellen Nährstoff oder eine beliebige andere Verbindung betrifft, die dem menschlichen oder tierischen Körper zur Therapie oder Gesunderhaltung verabreicht wird.
Insbesondere betrifft die Spezifikation die Präsentation solcher Biowirkstoffe in einer Form, in der sie lipophil sind, so dass sie ohne weiteres Lipidbarrieren im Körper passieren können, oder die Präsentation von zwei Biowirkstoffen im selben Molekül (wobei wenigstens einer der Biowirkstoffe eine Fettsäure oder ein Fettalkohol ist), oder die Präsentation von Biowirkstoffen in einer Form, die beiden Zwecken dient und/oder den Zwecken der schnellen Synthese solcher Verbindungen ohne Chiralitätszentrum. Unter dem Gesichtspunkt der Drogenregulierung ist die Präsentation von zwei Biowirkstoffen als ein einzelnes Molekül anstelle von zwei separaten Einheiten von großem Vorteil. Die Präsentation bekannter Biowirkstoffe auf neuartige Weise kann ebenfalls von Vorteil sein. Zu solchen Vorteilen gehören eine erhöhte Lipophilität, die Additionseffekte von zwei Biowirkstoffen, die normalerweise nicht zusammen präsentiert werden, und die manchmal synergistischen Effekte solcher Biowirkstoffe.
Die Erfindung betrifft das Verknüpfen von Biowirkstoffen (wobei wenigstens ein Biowirkstoff eine ungesättigte Fettsäure ist) über bestimmte Verknüpfungsmoleküle, im Speziellen geminale Dioxoanteile, die an späterer Stelle hierin ausführlicher betrachtet werden, um geminale dreigeteilte Drogen zu erhalten, die Synthese einer Reihe von Verbindungen und ihre Verwendung in der Therapie und/oder zur Gesunderhaltung.
Das Konzept der wechselseitigen geminalen dreigeteilten Prodroge
Oft sind einfache wechselseitige Ester-Prodrogen von Biowirkstoffen in vivo nicht labil genug, um eine ausreichend hohe Umwandlungsrate der Prodroge in die beiden gewünschten Biowirkstoffe zu gewährleisten. Ein Grund besteht darin, dass für diese einfachen wechselseitigen Ester-Prodrogen die Esterbindung aus sterischen oder elektronischen Gründen gegenüber einem enzymatischen Angriff möglicherweise resistent ist. Eine Möglichkeit zur Überwindung dieses Problems ist, den Ansatz der wechselseitigen geminalen dreigeteilten Prodroge anzuwenden, nach dem die Biowirkstoffe entweder über eine geminale Dioxo- oder eine geminale Amino-Oxo-Bindung verknüpft werden. Zum Beispiel können zwei bioaktive Carbonsäuren als ein Diester über eine geminale Dioxo-Bindung verknüpft werden. Wie im Schema 1 dargestellt ist, besteht der erste Schritt der Hydrolyse des geminalen Dioxo-Diesters in der enzymatischen Spaltung, entweder über den enzymatischen Weg 1 oder Weg 2, von einer der wechselseitigen bioaktiven Esterbindungen und der anschließenden Bildung eines hoch instabilen Hydroxymethylesters, der in vivo rasch in den anderen Biowirkstoff und ein Aldehyd zerfällt. Über beide Wege werden beide Biowirkstoffe nach nur einer enzymatischen Hydrolysereaktion erzeugt.
Ein weiterer Vorteil ist die Möglichkeit für eine simultane oder in etwa simultane Zuführung von zwei verschiedenen Biowirkstoffen. Ein bioaktiver Alkohol kann zum Beispiel mit einer ungesättigten Fettsäure als ein Ester/Ether über eine geminale Dioxo-Bindung gekoppelt werden. Wie im Schema 2 dargestellt ist, führt die Esterhydrolyse zur Bildung der ungesättigten Fettsäure und eines instabilen halbacetalischen Derivats des bioaktiven Alkohols, das sich rasch in den freien Biowirkstoff und ein Aldehyd spaltet.
Schema 1 R₁, R₂ = Biowirkstoffe, R₃ = H, kurzkettige Alkylgruppe
Schema 2 R₁ = ungesättigte Fettsäure, R₂ = Biowirkstoff, R₃ = H, kurzkettige Alkylgruppe
Veröffentlichungen
Dem oben erörterten Konzept der Verknüpfung ungesättigter Fettsäuren mit Biowirkstoffen unter Anwendung des Ansatzes der geminalen Dioxo-Amino-Oxo-Diester wurde in der veröffentlichten Patent- und allgemeinen Literatur nicht viel Beachtung geschenkt, mit Ausnahme von Terumo K. K. in der EPA-0 222 155, die 5-Fluoruracil mit Alpha-Linolsäure, Dihomo-Gamma-Linolsäure oder Eicosapentaensäure über eine Gruppe -CH(R)-O-, wobei R = Methyl usw., als krebshemmende Mittel verknüpfen.
Zu anderen Dokumenten auf diesem Gebiet gehören:
Die US 4,851,426 (Ladkani et al), die Ethyoxycarbonyloxyethylester von nicht-asteroiden entzündungshemmenden Drogen betrifft die EP-A-0184058 (Bayer), die sich mit der Herstellung von Alkenylestern von Acemetacin befasst; die WO-A-95/04030 (Whittaker et al), die Verbindungen erörtert, in denen eine Droge wie NSAID mit einer von drei Fettsäuren einer Gruppe der Formel -Y-NH-CH(CHO-)₂ or Y-NH-CH₂(CH₂O-) verknüpft wird, wobei Y optional ist und die EP-A-0675103 (Scotia Holdings Plc), die Verbindungen betrifft, die NSAIDS und EFA beinhalten.
Lipidbarrieren
Viele Drogen wirken an der Zellmembranoberfläche, indem sie sich mit Zelloberflächenrezeptoren verbinden oder, alternativ, durch spezifische Transportsysteme in Zellen geführt werden. Es gibt jedoch viele Drogen, die zwar innerhalb von Zellen wirken, indem sie eine von vielen verschiedenen Funktionen, wie Nucleinsäurefunktionen, die Wirkungen intrazellulärer Enzyme oder das Verhalten von Systemen wie den Lysosomen oder Mikrotubuli, modifizieren, jedoch nicht in der Lage sind, wirksam in Zellen einzudringen. Es gibt möglicherweise keine Rezeptoren oder Transportsysteme, mit denen sie sich verbinden können, oder vielleicht transportieren diese Systeme die Droge in einer weniger optimalen Geschwindigkeit in die Zelle. Ebenso dringen Drogen in intrazelluläre Membranen wie Mitochondrien- und Kernmembranen vielleicht in einer weniger optimalen Geschwindigkeit ein.
Es gibt noch weitere bedeutende Barrieren für Drogenbewegungen. Eine besonders bedeutende ist die Blut-Hirn-Schranke, die viele der Eigenschaften der Zellmembran hat. Es gibt viele Drogen, denen es aufgrund dieser Schranke schwer fällt, eine angemessene Konzentration im Gehirn zu erreichen. Eine weitere ist die Haut: bis vor einigen Jahren wurden Drogen nur dann auf die Haut aufgebracht, wenn sie auf der Haut wirken sollten. Man erkannte jedoch, dass die Haut ein geeigneter Weg sein kann, um Drogen mit systemischen Wirkungen in den Körper zu bringen. Folglich werden immer mehr Verbindungen durch Variationen der Patch-Technologie verabreicht.
Alle drei Barrierenarten, die Zellmembran und intrazellulären Membranen, die Blut-Hirn-Schranke und die Haut, haben ein wichtiges gemeinsames Merkmal – sie bestehen im Wesentlichen aus Lipiden. Dies bedeutet, dass sie für hauptsächlich wasserlösliche Drogen undurchlässig sind, sofern diese Drogen nicht mit einem Rezeptor oder Transportsystem über die Membran befördert werden können. Im Gegensatz dazu können lipophile Substanzen die Barrieren ohne weiteres überqueren, ohne dass irgendein spezifischer Rezeptor oder ein Transportsystem benötigt wird.
Klassen von Biowirkstoffen, die eine Passage durch Lipidbarrieren erfordern
Das pharmakokinetische Verhalten der folgenden, nach Eintrittsweg aufgeführten Drogen kann durch erhöhte Lipophilität verbessert werden:

1. Zelleintritt: Drogen, die sehr wahrscheinlich profitieren, sind solche, die in erster Linie intrazellulär wirken. Dazu gehören:
a. alle entzündungshemmenden Drogen, ob steroid oder nicht-steroid;
b. alle zytotoxischen Drogen, die zur Behandlung von Krebs verwendet werden;
c. alle antiviralen Drogen;
d. alle anderen Drogen, die in Zellen eintreten müssen, um optimale Effekte zu erzielen, insbesondere Drogen, die auf die DNA oder RNA wirken oder auf intrazellulär gelegene Enzyme oder auf Second-Messenger-Systeme oder auf Mikrotubili, Mitochondrien, Lysosome oder irgendein anderes intrazelluläres Organell.
e. Steroidhormone und andere Hormone, die intrazellulär wirken, wie Östrogene, Progestine, androgene Hormone und Dehydroepiandrosteron.
2. Blut-Hirn-Schranke: der Transport aller Drogen, die auf das Zentralnervensystem wirken, wird durch diese Technik verbessert. Dazu gehören alle Drogen, die in der Psychiatrie eingesetzt werden, alle Drogen, die bei Zerebralinfektionen bei einem beliebigen Organismus oder bei Hirnkrebs verwendet werden, und alle anderen Drogen, die auf Nervenzellen wirken, wie Antiepileptika, und andere, die auf neurologische Störungen wirken, wie multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Huntingtonsche Chorea und andere.
3. Haut: wie bei der Blut-Hirn-Schranke profitieren alle Drogen, die möglicherweise die Haut durchdringen müssen, um eine systemische Wirkung zu erzielen, von ihrer Umwandlung in Fettsäurederivate.

Der erörterte Ansatz ist zum Beispiel für Aminosäuren anwendbar. Von besonderem Interesse sind solche, die scheinbar eine Rolle bei der Regulierung der Zellfunktion spielen und als Komponenten von Proteinen wirken. Zu Beispielen gehören Tryptophan (ein Vorläufer von 5-Hydroxytryptamin-[5-HT], ein Hauptregler der Nerven- und Muskelfunktion), Phenylalanin (ein Vorläufer von Catecholaminen) und Arginin (ein Regler der Synthese von Stickoxid, das auch bei der Steuerung zellulärer Aktivitäten eine bedeutende Rolle spielt).
Allgemein übertragene Eigenschaften
Im Allgemeinen haben die hierin vorgeschlagenen Verbindungen neben ihrer Lipophilität viele Vorzüge. Zwei Anteile einer bestimmten Fettsäure oder sogar ein einziger Anteil können/kann in einer Form zugeführt werden, die ohne weiteres als orale, parenterale oder topische Formation in den Körper eingebracht wird; die sehr gut toleriert wird und keine der Nebenwirkungen zum Beispiel in Verbindung mit freien Fettsäuren aufweist; die für eine korrekte Verwendung nicht zu stabil ist.
Wenn zwei verschiedene Fettsäuren zugeführt werden sollen, gibt es die gleichen Vorteile wie zuvor und es können zwei Materialien mit unterschiedlichen biologischen Wirkungen in einem einzigen Molekül simultan verabreicht werden. Dadurch werden die Regulierungsprobleme umgangen, die sich ergeben, wenn zwei Materialien als separate Verbindungen verabreicht werden. Wenn zwei Drogen als separate Moleküle zugeführt werden, setzen Aufsichtsbehörden normalerweise voraus, dass jede Droge alleine sowie in Kombination untersucht wird. Werden die beiden in einem einzigen Molekül vereint, dann braucht nur das einzelne Molekül untersucht zu werden, so dass die Entwicklungskosten stark gesenkt werden.
Bei anderen Wirkstoffen als Fettsäuren gibt es ähnliche Vorteile. Die Verbindungen lassen die Verabreichung von Drogen oder anderen Verbindungen in Form relativ lipophiler Verbindungen zu, die die aktiven Anteile relativ leicht freisetzen und die im Rahmen einer oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung gut toleriert werden. Durch ihre Lipophilität können sie teilweise durch das lymphatische System absorbiert werden und somit die Leber umgehen; eine geringere Magen-Darm-Reizung als viele andere Verbindungen erreichen; und den Transport von Drogen und anderen Agenzien über lipophile Barrieren wie die Haut, die Zellmembran und die Blut-Hirn-Schranke erleichtern.
Es gibt Hinweise dafür, dass auf viele Drogen interessante spezifische Eigenschaften zusätzlich zur schnellen Passage von Lipidbarrieren übertragen werden können, indem sie, wie im Schema 1 dargestellt ist, lipophiler gemacht werden. Zu diesen Eigenschaften gehören eine verlängerte Wirkdauer, eine Reduzierung von Nebenwirkungen, insbesondere im Magen-Darm-Bereich, die Umgehung vom First-pass-Lebermetabolismus und, eventuell, die ortsspezifische Zuführung verschiedener Materialien.
Fettsäurederivate; Effekte der Fettsäuren
Der Transport von Wirkstoffen über Lipidmembranen kann dadurch verbessert werden, dass sie direkt oder über Zwischenglieder insbesondere mit Gamma-Linolensäure (GLA) oder Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA), verknüpft werden, zwei Fettsäuren, die an sich eine Reihe wünschenswerter Wirkungen haben. Diese Verknüpfungen ermöglichen es außerdem, dass bioaktive Substanzen im selben Molekül zusammen mit Fettsäuren zugeführt werden können, die an sich wünschenswerte Wirkungen haben, ungeachtet irgendwelcher Transportvorteile. Es können andere Fettsäuren, wie zum Beispiel beliebige essentielle Fettsäuren (EFA) und insbesondere die zwölf natürlichen Säuren von EFA der n-6 und n-3 Serie (Fig. 1) verwendet werden. Von diesen zwölf sind Arachidonsäure, Adrensäure, Stearidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure von besonderem Interesse, da sie an sich besonders wünschenswerte Wirkungen haben. Ferner kann auch jede beliebige Fettsäure, geeigneterweise C₁₂-C₃₀, oder C₁₆-C₃₀ und vorteilhafterweise mit zwei oder mehr cis- oder trans-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, von Nutzen sein. Die Verwendung kann in Form der Fettsäure oder des entsprechenden Fettalkohols erfolgen. Konjugierte Linol- und Kolumbinsäuren sind Beispiele für Fettsäuren, die an sich wertvolle Eigenschaften haben und wahrscheinlich von besonderem Nutzen sind. Verweise auf Fettsäuren betreffen hierin demzufolge beide Formen, ausgenommen dort, wo die Chemie der einen oder anderen speziell zur Diskussion steht. Durch ihre vorteilhaften Eigenschaften sind GLA und DGLA für diesen Zweck allerdings von besonderem Nutzen.
Die essentiellen Fettsäuren, die naturgegeben eine all-cis-Konfiguration haben, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Octadecan-, Eicosan- oder Docosansäuren benannt, z. B. z,z-Octadeca-9,12-diensäure oder z,z,z,z,z,z-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure, allerdings sind numerische Bezeichnungen auf der Basis der Zahl der Kohlenstoffatome, der Zahl der Ungesättigtheitsschwerpunkte und der Zahl der Kohlenstoffatome vom Ende der Kette bis dahin, wo die Ungesättigtheit beginnt, wie z. B. entsprechend 18:2n-6 oder 22:6n-3, geeignet. In einigen Fällen werden die Initialien, wie z. B. EPA, und Abkürzungen des Namens, wie z. B. Eicosapentaensäure, als Trivialnamen verwendet.
FIGUR 1
GLA und DGLA
GLA und DGLA haben nachweislich selbst entzündungshemmende Wirkungen, senken den Blutdruck, hemmen eine Plättchenaggregation, senken Cholesterinwerte, hemmen Krebszellenwachstum, reduzieren dyskinetische Bewegungen, lindern Brustschmerzen, verbessern die Calciumabsorption und fördern seine Ablagerung im Knochen, reduzieren die nachteiligen Wirkungen von ionisierender Strahlung, behandeln verschiedene psychiatrische Störungen, bewirken eine Vasodilatation, verbessern die Nierenfunktion, behandeln Diabeteskomplikationen, erweitern Blutgefäße usw. Mit GLA und DGLA verbundene Wirkstoffe werden daher nicht nur lipophiler, so dass die Durchdringung aller Membranen, der Haut und der Blut-Hirn-Schranke verbessert wird, sondern haben voraussichtlich auch neue und zusätzliche therapeutische Wirkungen.
Andere Fettsäuren, die in diesem Zusammenhang voraussichtlich von besonderem Nutzen sind, sind Arachidonsäure und Docosahexaensäure, die Hauptbestandteile aller Zellmembranen sind; Adrensäure; und Stearidonsäure und Eicosapentaensäure, die über eine Reihe wünschenswerter Eigenschaften verfügen, die denen von GLA und DGLA ähnlich sind. Fettsäuren, die nicht bei den Fettsäuren in Fig. 1 enthalten und von besonderem Interesse sind, sind konjugierte Linolsäure (cLA) und Kolumbinsäure (CA). cLA verfügt über eine Reihe interessanter Effekte bei der Behandlung und Vorbeugung von Krebs, bei der Wachstumsförderung insbesondere von proteinhaltigem Gewebe, bei der Vorbeugung gegen und Behandlung von kardiovaskuläre(n) Krankheiten und als Antioxidationsmittel. CA hat viele der Eigenschaften von essentiellen Fettsäuren.
Klassen von Wirkstoffen, die eine wechselseitige Wirksamkeit mit bioaktiven Fettsäuren haben
Zu Wirkstoffen, die in Verbindungen eingebaut werden können, gehören im Allgemeinen die Folgenden:

a) Drogen wie Antibiotika, Antiprotozoale, Antipsychotika, Antidepressiva und NSAID sowie Verbindungen, die zur Behandlung von kardiovaskulären, respiratorischen, dermatologischen, psychiatrischen, neurologischen, renalen, muskulären, gastrointestinalen, reproduktiven und anderen Erkrankungen und von Krebs verwendet werden.
b) Hormone
c) Aminosäuren
d) Vitamine, insbesondere der B-Gruppe, und andere essentielle Nährstoffe
e) Cytokine und Peptide
f) Neurotransmitter und Neurotransmitter-Vorläufer
g) Phospholipid-Kopfgruppen wie Inositol, Cholin, Serin und Ethanolamin, die direkt oder über den Phosphatanteil verknüpft werden können.
h) Aromatische Fettsäuren wie Phenylessigsäure, Phenylbuttersäure und Zimtsäure, die bei der Krebsbehandlung besonders von Nutzen sind.

Wirksamkeit
Die Kombination der therapeutischen Wirkung einer Droge und der therapeutischen Wirkung einer Fettsäure kann anhand von Beispielen betrachtet werden:

a) Psychotrope Drogen können mit Fettsäuren wie GLA, DGLA, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure verknüpft werden, die eine bedeutende Rolle für die Gehirnfunktion spielen, so dass eine doppelte therapeutische Wirkung erreicht wird.
b) Drogen, die zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung verwendet werden, können an eine Fettsäure gebunden werden, die bei einer solchen Behandlung ebenfalls von Nutzen ist, wie Eicosapentaensäure, die Triglyceridwerte senkt und eine Plättchenaggregation hemmt, oder GLA oder DGLA, die Cholesterinwerte senken und eine vasodilatatorische Wirkung haben, oder Arachidonsäure, die ein potentes Cholesterinsenkungsmittel ist, oder DHA, die antiarrhythmische Eigenschaften hat.
c) Drogen, die zur Behandlung einer beliebigen Entzündungsform verwendet werden, können mit einer Fettsäure wie Gamma-Linolensäure, Dihomo-Gamma-Linolensäure oder Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure verknüpft werden, die ebenfalls eine entzündungshemmende Wirkung hat.
d) Drogen, die zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden, können mit GLA oder DGLA verknüpft werden, die den Einbau von Calcium in Knochen fördern, oder mit EPA oder DHA, die die Urincalciumausscheidung reduzieren.
e) Drogen, die bei Hautkrankheiten verwendet werden, können mit GLA oder DGLA verbunden werden, die eine entzündungshemmende Wirkung auf die Haut haben.
f) Drogen, die bei Krebs eingesetzt werden, können mit GLA, DGLA, Arachidonsäure, EPA oder DHA verknüpft werden, die selbst krebshemmende Wirkungen haben und eine Resistenz gegen Antikrebsdrogen umkehren können.

Konzepte, die auf essentielle Fettsäuren als Biowirkstoffe zutreffen
Die bereits erwähnten und allgemein bekannten essentiellen Fettsäuren (EFA) bestehen aus einer Serie von zwölf Verbindungen. Obschon Linolsäure, die Stammverbindung der n-6 Serie, und Alpha-Linolensäure, die Stammverbindung der n-3 Serie, die hauptsächlichen diätetischen EFA sind, spielen diese Substanzen an sich im Körper eine relativ geringe Rolle. Damit die Stammverbindungen von vollem Nutzen für den Körper sind, müssen sie zu längerkettigen und höher ungesättigten Verbindungen metabolisiert werden. In quantitativer Hinsicht, wie anhand ihrer Konzentrationen in Zellmembranen und in anderen Lipidreaktionen beurteilt, sind Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA) und Arachidonsäure (AA) die hauptsächlichen EFA-Stoffwechselprodukte der n-6 Serie, wohingegen Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) die Hauptstoffwechselprodukte der n-3 Serie sind. DGLA, AA, EPA und DHA sind wichtige Bestandteile der meisten Lipide im Körper. Sie sind nicht nur selbst von Bedeutung, sondern können auch eine große Auswahl von sauerstoffgesättigten Derivaten, die Eicosanoide, einschließlich Prostaglandine, Leukotriene und anderer Verbindungen, hervorbringen. Fettsäuren, die in der Therapie wahrscheinlich von hohem Nutzen sind, sind DGLA, AA, EPA und DHA, zusammen mit GLA, dem Verläufer von DGLA, Stearidonsäure (SA), dem Vorläufer von EPA und DPA (22:5n-3), dem Vorläufer von DHA, und Adrensäure.
Ferner gibt es Fettsäuren wie Ölsäure, Parinaricsäure und Kolumbinsäure, die keine EFA sind, jedoch signifikante Wirkungen im Körper haben. Eine der interessantesten von diesen ist konjugierte Linolsäure, die, wie zuvor erwähnt, eine Reihe wünschenswerter Wirkungen hat.
Man ging gewöhnlich sowohl bei der Ernährung als auch bei der Krankheitstherapie davon aus, dass es ausreichte, Linol- und Alpha-Linolensäuren zuzuführen, woraufhin der Metabolismus des Körpers dann den Rest erledigen würde. Heute ist es allgemein anerkannt, dass dies nicht stimmt. Verschiedene Krankheiten können unterschiedliche abnorme EFA-Muster haben, und aufgrund von Stoffwechselproblemen können diese nicht einfach dadurch korrigiert werden, dass Linol- oder Alpha-Linolensäure verabreicht wird. In vielen Situationen ist es daher angemessen, erhöhte Mengen von einer der anderen EFA oder zwei oder mehr der EFA gleichzeitig zu verabreichen. Die EFA können zwar in verschiedenen Formen und verschiedenen Gemischen zugeführt werden, doch ist es sowohl in der Ernährung als auch in der medizinischen Behandlung von Vorteil, die Fettsäuren als bestimmte Moleküle verabreichen zu können. In verschiedenen Situationen kann es gleichermaßen erwünscht sein, die EFA oder eine andere Fettsäure zusammen mit einer Aminosäure, einem Vitamin, einer Droge oder einem anderen Molekül zu verabreichen, das selbst wünschenswerte Eigenschaften hat.
Bisher wurden Vorschläge zur gleichzeitigen Verabreichung von zwei Fettsäuren hinsichtlich spezieller Triglyceride gemacht, wobei man dem natürlichen Vorkommen essentieller Fettsäuren in Triglyceridform folgte. Triglyceride sind jedoch chiral, sofern sie nicht um den 2-Kohlenstoff symmetrisch sind, und diese Tatsache, verbunden mit Acylmigration zwischen den Alpha- und Beta-Positionen, macht die Synthese spezifischer Triglyceride zu einer schwierigen Aufgabe. Eine solche Migration kann nach der Synthese stattfinden und im Zusammenhang mit der Drogenregulierung spezielle Probleme aufwerfen. Wenn zwei Fettsäuren im selben Triglyceridmolekül vorliegen, verursacht der Mangel an Spezifität viele Probleme in Bezug auf Synthese, Pharmakologie, Formulierung und Stabilität. Ferner kann die Synthese von Triglyceriden langsam und schwierig sein.
Zur praktischen simultanen Verabreichung verschiedener Fettsäuren oder, in der Tat, einer einzigen Fettsäure in hohen Mengen in gut tolerierter Form kann daher der hierin zuvor und an späterer Stelle ausführlich erörterte Ansatz der wechselseitigen geminalen dreigeteilten Prodroge angewendet werden.
Klassen von Biowirkstoffen nach Chemie

(a) Biowirkstoffe mit einer freien Carboxylgruppe – diese können wie folgt derivatisiert werden: (i) Diesterkopplung mit ungesättigter Fettsäure über geminale Dioxo-Bindung
(ii) Ester/Etherkopplung mit ungesättigtem Fettalkohol über geminale Dioxo-Bindung
(b) Biowirkstoffe mit einer freien Hydroxylgruppe – diese können wie folgt derivatisiert werden: Ester/Etherkopplung mit ungesättigter Fettsäure über geminale Dioxo-Bindung

In all diesen Kategorien steht „ungesättigte Fettsäure" (und der abgeleitete „ungesättigte Fettalkohol") für ein Mitglied einer Gruppe, die Ölsäure (und Oleoylalkohol) und eine beliebige Fettsäure (oder entsprechenden Fettalkohol) mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen umfasst. Die Fettsäuren, die in diesem Zusammenhang wahrscheinlich den größten Nutzen haben, sind jedoch die in Fig. 1 dargestellten essentiellen Fettsäuren und insbesondere GLA, DGLA, AA, SA, EPA und DHA.
In all diesen Kategorien ist R entweder H, von Natur aus vollständig ein Kohlenwasserstoff oder enthält Heteroatome (einschließlich ringsubstituierte Aromaten), die mit diesen Definitionen übereinstimmen.
Repräsentiert die Fettsäurealkylkette, die mit diesen Definitionen übereinstimmt.
Allgemeine Erörterung der Synthese
Die individuellen Fettsäuren können von natürlichen tierischen, pflanzlichen oder mikrobiellen Quellen gereinigt oder durch Verfahren, die der fachkundigen Person bekannt sind oder anschließend entwickelt werden, chemisch synthetisiert werden.
Die individuellen Fettalkohole können durch chemische Reduktion der oben erläuterten Fettsäuren mit Verfahren hergestellt werden, die der fachkundigen Person bekannt sind oder anschließend entwickelt werden.
Die Derivatisierung von Biowirkstoffen der Klasse (a) und (b) kann über die Bildung eines α-halogenierten Alkylesters erfolgen. Eine solche Chemie kann mit jedem angemessenen Verfahren der α-halogenierten Alkylester-Synthese erreicht werden und insbesondere:

(a) durch die Reaktion eines Aldehyds, z. B. Acetaldehyd, mit Säurehalogenid in Anwesenheit einer Lewis-Säure, z. B. Zinkchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C in einer inerten Atmosphäre.

Die Derivatisierung von Biowirkstoffen der Klasse (a) [ii] und (b) kann über die Bildung eines α-halogenierten Alkylethers erfolgen. Eine solche Chemie kann mit jedem angemessenen Verfahren der α-halogenierten Alkylether-Synthese erreicht werden und insbesondere:

(b) durch die Reaktion eines Aldehyds, z. B. Acetaldehyd, mit einem Alkohol in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffs, z. B. Hydrogenchlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C in einer inerten Atmosphäre.

Die Derivatisierung von Biowirkstoffen der Klasse (a) [i] kann durch jede beliebige geeignete Synthese von Diestern erfolgen, die durch eine geminale Dioxo-Gruppe verknüpft sind, und insbesondere:

(d) durch die Reaktion eines α-halogenierten Alkylesters mit einer Säure in Anwesenheit einer geeigneten organischen tertiären Base, z. B. Triethylamin, oder einer geeigneten anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C in einer inerten Atmosphäre.

Die Derivatisierung von Biowirkstoffen der Klasse (a) [ii] und (b) kann durch jede beliebige geeignete Synthese von Ester/Ether erfolgen, die durch eine geminale Dioxo-Gruppe verknüpft sind, und insbesondere:

(e) durch die Reaktion eines α-halogenierten Alkylesters mit einem Alkohol in Anwesenheit einer geeigneten organischen Tertiärbase, z. B. Triethylamin, oder einer geeigneten anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C in einer inerten Atmosphäre;
(f) durch die Reaktion eines α-halogenierten Alkylethers mit einer Säure in Anwesenheit einer geeigneten organischen Tertiärbase, z. B. Triethylamin, oder einer geeigneten anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C in einer inerten Atmosphäre.

Wirkstoffpaare, die über das wechselseitige geminale dreigeteilte Prodrogen-Glied verknüpft werden können
Es folgen Wirkstoffpaare, wobei die aufgeführten resultierenden Verbindungen unseres Wissens neuartig sind.
Fettsäuren
GLA-OA (OA = Ölsäure), GLA-GLA, EPA-EPA, GLA-EPA, GLA-DHA, AA-DHA, AA-EPA, GLA-AA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA-DGLA, DGLA-GLA, DGLA-SA, DGLA-AA, DGLA-EPA, DGLA-DHA, AA- AA, EPA-SA, EPA-DHA, DHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA-DGLA, cLA-AA, cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, CA-GLA, CA-DGLA, CA-AA, CA-SA, CA-EPA, CA-DHA.
Vitamine
GLA-Niacin, GLA-Retinoinsäure, GLA-Retinol, GLA-Pyridoxal, Di-GLA-Pyridoxin, Di-EPA-Pyridoxal und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einem beliebigen Vitamin, einschließlich Ascorbinsäure, Vitamin D und seine Derivate und Analoge, Vitamin E und seine Derivate und Analoge, Vitamin K und seine Derivate und Analoge, Vitamin B₁ (Thiamin), Vitamin B₂ (Riboflavin), Folsäure und verwandte Pterine, Vitamin B₁₂, Biotin und Pantothensäure.
Aminosäuren
GLA-Tryptophan, GLA-Prolin, GLA-Arginin, GLA- oder DHA-Phenylalanin GLA-GABA, GLA-Aminolävulinsäure und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einer beliebigen natürlichen Aminosäure oder verwandten Verbindung wie Taurin und Carnitin.
Aromatische Säuren
GLA-Phenylbuttersäure, GLA-Phenylessigsäure, GLA-trans-Zimtsäure und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einer beliebigen Arylalkansäure oder Arylalkensäure.
Steroide
GLA-Hydrocortison, GLA-Östradiol, GLA- und DHA-Dehydroepiandrosteron und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einem beliebigen natürlichen oder synthetischen Steroid wie jedes Östrogen, jedes Progestin, jedes Nebennierensteroid und jedes entzündungshemmende Steroid, insbesondere Betamethason, Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Budesonid, Clobetasol, Beclomethason und andere verwandte Steroide.
Antioxidationsmittel
GLA-Liponsäure, DHA-Liponsäure, GLA-Tocopherol, Di-GLA-3,3'-Thiodipropionsäure und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einem beliebigen natürlichen oder synthetischen Antioxidationsmittel, mit dem sie chemisch verknüpft werden können. Zu diesen gehören Phenol-Antioxidationsmittel (z. B. Eugenol, Carnosinsäure, Kaffeesäure, BHT, Gallussäure, Tocopherole, Tocotrienole und Flavonoid-Antioxidationsmittel (z. B. Myricetin, Fisetin)), Polyene (z. B. Retinoinsäure), ungesättigte Sterole (z. B. Δ⁵-Avenosterol), Organoschwefelverbindungen (z. B. Allicin), Terpene (z. B. Geraniol, Abietinsäure) und Aminosäure-Antioxidationsmittel (z. B. Cystein, Carnosin).
Drogen
GLA und Indomethacin, Ibuprofen, Fluoxetin, Ampicillin, Penicillin V, Sulindac, Salicylsäure, Metronidazol, Fluphenazin, Dapson, Tranylcypromin, Acetylcarnitin, Haloperidol, Mepacrin, Chloroquin, Penicillin, Tetracyclin, Pravastatin, Bisphosphonate wie Efidronsäure, Pamidronsäure und Clordronsäure und ihre Natriumsalze, Adenosylosuccinat und Adenylosuccinat und verwandte Verbindungen und Agenzien, die als Röntgenkontrastmittel verwendet werden, und im Allgemeinen eine beliebige von z. B. GLA, DGLA, AA, SA, EPA oder DHA mit einer beliebigen Droge, insbesondere einer beliebigen Droge, die zur Behandlung von Infektionen, Entzündungserkrankungen, einschließlich verschiedener Formen von Arthritis, Krebs-, kardiovaskulären, respiratorischen, dermatologischen, psychiatrischen, neurologischen, muskulären, renalen, gastrointestinalen, reproduktiven und anderen Erkrankungen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt geminale Dioxo-Diester von Biowirkstoffen bereit, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, d. h. Verbindungen der folgenden Struktur:
wobei R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus Acylgruppen, abstammend von einer C_16-30 Fettsäure mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen und insbesondere einer EFA der Serie n-6 oder n-3, R₂ und R₁ gleich oder unterschiedlich sind und R₃ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist.
Alternativ ist R₁ eine Acylgruppe, die von einer C_16-30 Fettsäure mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen abstammt, ausgewählt aus Docosahexansäure (DHA), Gamma-Linolensäure (GLA); R₂ ist Liponsäure; und R₃ ist Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe.
Als geminaler Dioxo-Diester ist das allgemeine Glied in der Literatur unter vielen anderen geminalen Dioxoestern offenbart, allerdings haben wir festgestellt, dass seine Verwendung in der Therapie in Form eines ungesättigten Fettsäure-(UFA)-geminalen Dioxo-Diesters oder als eine Verbindung mit einer UFA an einer Position und Liponsäure an der anderen, nicht offenbart wird und besonders bedeutend ist. In der Tat bietet es eine günstige Möglichkeit, eine einzelne Fettsäure als geminalen Dioxo-Diester zu erhalten. Abgesehen von der Verabreichung einzelner Säuren können diese geminalen Dioxo-Diester ferner in der pharmazeutischen Formulierung als Emulgatoren von Nutzen sein.
Die UFA-geminalen Dioxo-Diester sind vielseitig einsetzbar. Sie können als Pharmazeutika zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Krankheiten verwendet werden, bei denen Abnormitäten von Fettsäuren vorliegen. Sie können Lebensmitteln zugesetzt oder Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt oder als solche verwendet werden, wenn die spezielle Fettsäure zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Krankheiten erforderlich ist. Sie können auch in Lebensmitteln oder Pharmazeutika für den Veterinärbereich Verwendung finden. Des Weiteren können sie zur Hautpflege verwendet werden.
Die Erfindung stellt vorteilhafterweise oder in verschiedenen speziellen Aspekten Folgendes bereit:

(i) eine praktische und sichere Art und Weise der Verabreichung, für therapeutische oder ernährungsbezogene Zwecke, von einem oder zwei ungesättigten Fettsäureanteil(en) oder einer ungesättigten Fettsäure und Liponsäure;
(ii) ein Derivat von Liponsäure, das Lipidmembranen im Körper überqueren muss, um seine Wirkung zu entfalten, ob beim Eintreten in eine Zelle oder beim Passieren der Haut, Blut-Hirn- oder einer anderen Schranke, durch eine geminale Dioxo- oder geminale Amino-Oxo-Bindung an eine essentielle Fettsäure der natürlichen n-6 oder n-3 Serie und insbesondere GLA, EPA oder DBA;
(iii) ein Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zum Verbessern des Transports eines Wirkstoffs über Lipidmembranen im Körper, gekennzeichnet durch die Verwendung des Wirkstoffs in einer oben genannten Form.

Beispiele für spezifische Verbindungen wurden bereits an früherer Stelle hierin gegeben; Synthesebeispiele folgen später.
Allgemeine Verwendungsmöglichkeiten
Die Fettsäuren haben eine Vielzahl wünschenswerter biologischer und therapeutischer Aktivitäten, die von den Autoren der vorliegenden Erfindung und anderen in zahlreichen Veröffentlichungen ausführlich beschrieben wurden. Vier der Fettsäuren, GLA, DGLA, SA und EPA, haben ein eher breites Spektrum von Effekten, wie:

1. kardiovaskuläre Wirkungen wie Vasodilatation, Senkung des Blutdrucks, Hemmung einer Plättchenaggregation, Senkung der Triglycerid- und LDL-Cholesterinwerte, Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte und Hemmung einer Eingeweidemuskelproliferation;
2. entzündungshemmende Wirkungen, einschließlich der Reduzierung der Bildung von entzündungsfördernden Mediatoren wie Cytokine, und von Eicosanoiden, die von Arachidonsäure abstammen, der Reduzierung einer Neutrophilenmigration und des Neutrophilen-Respiratory-Burst, der Reduzierung lokaler Entzündungsreaktionen, der Hemmung von Entzündungen in verschiedenen Tiermodellen wie harnsäureinduzierte Entzündung und Adjuvansarthritis und der Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheumatoidarthritis;
3. Immunmodulationsfunktionen, einschließlich der Dämpfung übermäßiger Immun- und Allergiereaktionen in Tiermodellen, wie die experimentelle allergische Enzephalomyelitis und Uveitis, bronchiale und kutane Hyperreaktivität in sensibilisierten Tieren, was zu der Auffassung führt, dass sie bei menschlichen Krankheiten von Nutzen sind, bei denen exzessive Immunreaktionen eine Rolle spielen;
4. respiratorische Wirkungen wie Bronchodilatation und Hemmung von bronchokonstriktorischen Wirkungen;
5. Verbesserung des Calciumhaushaltes mit erhöhter Calciumaufnahme, reduzierter Calciumausscheidung, erhöhter Ablagerung von Calcium in den Knochen und reduzierter ektopischer Ablagerung von Calcium in Gewebe wie Arterien und Nieren;
6. dreierlei krebshemmende Wirkung, selektiver zytotoxischer Schaden und Induktion von Apoptose in Krebszellen, aber nicht in normalen Zellen, Wachstumshemmung durch die Reduzierung der Wirkung von Wachstumsfaktoren und Interferenz mit Second-Messenger-Systemen, die für Wachstum notwendig sind, Hemmung von Metastasen durch verschiedene Wirkungen wie erhöhte Expression von E-Cadherinen und Hemmung proteolytischer Enzyme wie Urokinasen, Lipoxygenase und Matrix-Metalloproteinasen und Hemmung von krebsassoziierter Kachexie;
7. Wirkungen auf Nervenzellen, einschließlich einer Beibehaltung der normalen Nervenmembranstruktur und -funktion und der normalen prä- und postsynaptischen Wirkungen von Neurotransmittern.

Diese wünschenswerten Wirkungen bedeuten, dass diese Gruppe von Fettsäuren zur Behandlung vieler verschiedener Erkrankungen verwendet werden kann, wie viele Arten kardiovaskulärer Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Colitis ulcerosa und die Crohnsche Krankheit, respiratorische Erkrankungen wie Asthma, psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Alkoholismus, das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Depressionen und die Alzheimersche Krankheit, neurologische Erkrankungen wie multiple Sklerose und Huntingtonsche Chorea, Nieren- und Harntrakterkrankungen wie verschiedene Arten der entzündlichen Nierenerkrankung und Harncalciumsteine, Stoffwechselstörungen wie Osteoporose und ektopische Kalzifikation und ulzerative und entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen. Obschon konjugierte Linolsäure (cLA) bei weitem nicht so umfangreich getestet wurde wie beispielsweise GLA oder EPA, so scheint sie aber ebenfalls einen großen Wirkungsbereich zu haben, inklusive Wirkungen, die bei der Behandlung von Krebs, kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen von Nutzen sind.
GLA, DGLA, AA und Kolumbinsäure haben wünschenswerte Wirkungen auf die Haut und sind vor allem bei der Behandlung von Hautkrankheiten wie atopisches Ekzem, Psoriasis, Urtikaria und allergischen Reaktionen von Nutzen.
AA wird oft als eine potentiell schädliche Fettsäure angesehen. Sie ist jedoch ein wesentlicher Bestandteil aller normalen Zellmembranen, und man hat festgestellt, dass sie bei verschiedenen Krankheiten in geringen Konzentrationen vorhanden ist, wie beispielsweise beim atopischen Ekzem, bei Schizophrenie (Horrobin et al, Schizophrenia Res. 1994; 13: 195–207) und kardiovaskulären Erkrankungen (Horrobin, Prostaglandins Leukotr. EFAs 1995; 53: 385–96). AA ist in diesen Situationen sowie bei anderen psychiatrischen Krankheiten wie Alkoholismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, bei denen die Konzentrationen ebenfalls oft gering sind, wahrscheinlich von hohem Nutzen.
DHA verfügt über einige der obigen Wirkungen der EFA, ist jedoch in besonders bedeutenden Mengen in Zellmembranen und insbesondere in den Membranen von Herz, Retina und Gehirn zu finden. DHA hat außerdem potente entzündungshemmende und wünschenswerte kardiovaskuläre Wirkungen. DHA hat wahrscheinlich einen besonderen Nutzen bei kardiovaskulären Erkrankungen, Netzhaut- und Sehstörungen wie Retinitis pigmentosa, Altersmakuladegeneration und Dyslexie, und bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Depression, Alkoholismus, Alzheimersche Krankheit und andere Formen der Demenz sowie multiple Sklerose.
Vor kurzem stellte man auch fest, dass Infektionen wahrscheinlich auf Fettsäuren ansprechen, insbesondere auf GLA und DGLA, EPA und DHA. Viele Bakterien werden durch diese Fettsäuren abgetötet, einschließlich Stämme, die gegenüber Antibiotika hochresistent sind. Kürzliche Arbeiten einer Reihe von Laboratorien haben ebenfalls demonstriert, dass diese hochungesättigten Fettsäuren für erfolgreiche Reaktionen auf Erkrankungen wie Malaria und auf Protozoenerkrankungen von Bedeutung sind.
Es ist somit offensichtlich, dass verschiedene spezifische Fettsäuren wahrscheinlich zur Wirksamkeit von Drogen und anderen bioaktiven Substanzen fast jeder Klasse beitragen können, sowohl bei der Behandlung von als auch bei der Vorbeugung gegen Krankheiten, bei der Hautpflege und bei der Ernährung, und außerdem wertvolle therapeutische Wirkungen haben, wenn sie in der jetzt von der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Form als eine einzelne Fettsäure oder als zwei verschiedene Fettsäuren im selben Molekül verabreicht werden. Von besonderem Wert in der Therapie ist die Tatsache, dass die Fettsäuren unter den meisten Bedingungen bemerkenswert ungiftig sind und in hohen Dosen sicher verabreicht werden können, ohne dass die Gefahr bedeutender Nebenwirkungen besteht.
Spezifische Verwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die (eine) geminale Dioxo-Bindung(en) enthalten, gemäß der vorliegenden Erfindung

1. Verbindungen mit einem geminalen Dioxo-Anteil, die Folgendes enthalten: zwei Fettsäuren, wobei eine Fettsäure GLA oder DGLA und die andere GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugierte Linolsäure) oder CA (Kolumbinsäure) ist, zur Behandlung von:
(a) Komplikationen von Diabetes, insbesondere Neuropathie und Retinopathie; und Verbesserung der Reaktionen auf Insulin bei Diabetes und Prädiabetes;
(b) Krebs;
(c) Osteoarthritis;
(d) Rheumatoidarthritis;
(e) andere Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Sjögrensches Syndrom, systemischer Lupus, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit und Uveitis;
(f) Atemwegerkrankungen wie Asthma;
(g) neurologische Störungen wie multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Chorea;
(h) Nieren- und Harntrakterkrankungen;
(i) Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
(j) Degenerationskrankheiten des Auges, einschließlich Retinitis pigmentosa und Altersmakuladegeneration;
(k) psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Alkoholismus und Depressionen;
(l) Prostatahypertrophie und Prostatitis;
(m) Impotenz und männliche Unfruchtbarkeit;
(n) Mastalgie;
(o) Glatzenbildung vom männlichen Typ;
(p) Osteoporose;
(q) dermatologische Krankheiten, wie atopische Ekzeme, Handekzeme, Psoriasis, Urtikaria und allergische Erkrankungen;
(r) Dyslexie und andere Lernschwierigkeiten;
(s) Krebskachexie.
2. Verbindungen mit einem Gemino-Dioxo-Anteil, die zwei Fettsäuren enthalten, wobei eine Fettsäure AA und die andere AA, GLA, DHA, DGLA oder EPA ist, zur Behandlung der unter (1) oben genannten Erkrankungen und insbesondere (a), (g), (i), (j), (k), (q) und (r).
3. Verbindungen mit einem Gemino-Dioxo-Anteil, die zwei Fettsäuren enthalten, wobei eine Fettsäure EPA und die andere EPA oder DHA ist, zur Behandlung einer beliebigen der unter (1) oben genannten Erkrankungen, aber insbesondere (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) und (s).

Beispielhafte Verwendungsmöglichkeiten für Verbindungen mit (einer) geminalen Dioxo-Bindung(en)

1. Verbindungen mit einem geminalen Dioxo-Anteil, wobei eine Position durch eine Fettsäure belegt ist, bezogen von GLA, DGLA, AA, SA, cLA, EPA oder DHA, und die andere Position durch ein aus der folgenden Liste ausgewähltes Mittel belegt ist, das eine solche chemische Struktur hat, dass es durch eine der hierin beschriebenen Bindungen verknüpft werden kann:
(a) Tryptophan zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für psychiatrische Krankheiten, neurologische Erkrankungen, Verhaltensstörungen, Schmerzen und andere Erkrankungen und insbesondere Depressionen, Schlaf und Migräne;
(b) Phenylalanin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Depressionen, multiple Sklerose und das chronische Erschöpfungssyndrom;
(c) Arginin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere von Erkrankungen, bei denen die Produktion von Stickoxid defekt ist;
(d) Carnitin oder Carnitin-Derivate zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Muskelschwäche, Herzversagen, das chronische Erschöpfungssyndrom, die Alzheimersche Krankheit und periphere Neuropathien;
(e) eine beliebige andere Aminosäure oder verwandte Substanz zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung oder Aminolävulinsäure oder ihr Derivat zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Krebs;
(f) Adenylosuccinat oder verwandte Substanzen zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für Muskelschwund, Herzversagen, das chronische Erschöpfungssyndrom und die Alzheimersche Krankheit und andere Demenzen;
(g) Aspirin, Salicylsäure, Indomethacin, Ibuprofen oder eine beliebige andere nicht-steroide, entzündungshemmende Droge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere für entzündliche Schmerzerkrankungen, die Alzheimersche Krankheit und andere Demenzen, und einer beliebigen Erkrankung, bei der die Plättchenaggregation gehemmt werden muss;
(h) ein beliebiges Antibiotikum zur Behandlung einer beliebigen angemessenen Infektionserkrankung, aber insbesondere Tetracyclin, Clindamycin, Minocyclin, Chlortetracyclin und Erythromycin zur Behandlung von Akne;
(i) eine beliebige Antimalaria- oder Antiprotozoendroge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Chloroquin, Mepacrin, Chinacrin und Mefloquin zur Behandlung von Malaria, Protozoenerkrankungen, Entzündungserkrankungen und Schizophrenie;
(j) eine beliebige antifungale Droge zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Metronidazol und antifungale Imidazole und Nitroimidazole und Amphotericin zur Behandlung fungaler Infektionen unterschiedlicher Art;
(k) ein beliebiges entzündungshemmendes Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Hydrocortison und Betamethason zur Behandlung von Hautkrankheiten und Beclomethason und Budesonid zur Behandlung von Asthma;
(l) ein beliebiges gonadales Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Östrogene und Progestogene zur Behandlung von Ovarialdefizienz und Osteoporose und Androgene zur Behandlung von Testikeldefizienz;
(m) ein beliebiges adrenales Steroid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, jedoch insbesondere Dehydroepiandrosteron zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit dem Älterwerden;
(n) ein beliebiges Retinoid zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Tretinoin und Isotretinoin zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen und zur Verwendung bei der Hautpflege;
(o) ein beliebiges Antikrebsmittel zur Behandlung von Krebs;
(p) ein beliebiges Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie und anderen Psychosen;
(q) ein beliebiges Antidepressivum zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere zur Behandlung von Depressionen;
(r) ein beliebiges angstlösendes Mittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere zur Behandlung von Angst und Panikattacken;
(s) ein beliebiges Immunosuppressivum zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Cyclosporin und Tacrolimus zur Immunitätskontrolle nach einer Organtransplantation und zur Behandlung autoimmuner und entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, Ekzeme, Asthma, Rheumatoidarthritis und entzündliche Darmerkrankungen;
(t) ein beliebiger Protonenpumpeninhibitor oder H2-Antagonist zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Erkrankungen in Verbindung mit übermäßiger Magensäureproduktion oder reduziertem Schutz vor Magenazidität;
(u) ein beliebiges Diuretikum für jede beliebige Erkrankung, aber insbesondere für Erkrankungen in Verbindung mit Fluidretention und Bluthochdruck;
(v) ein beliebiger Calciumantagonist für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
(w) ein beliebiger Angiotensin-Umwandlungsenzyminhibitor oder Angiotensinantagonist für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
(x) ein belieber Betablocker für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere für kardiovaskuläre Erkrankungen;
(y) ein beliebiges Antiepileptikum für eine beliebige Erkrankung, aber insbesondere Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Ethosuximid, Vigabatrin oder Lamotrigin zur Behandlung von Epilepsie;
(z) ein beliebiges hypolipämisches Mittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere Fibrate und Statine zur Cholesterinsenkung und Cholesterinmodifikation;
(aa) ein beliebiges orales hypoglykämisches oder Insulin-Sensibilisierungsmittel zur Behandlung von Diabetes;
(bb) beliebige Bisphosphonate zur Behandlung von Osteoporose, der Pagetschen Krankheit oder Krebs;
(cc) ein beliebiges, in der Radiologie verwendetes Kontrastmittel wie Diatrizoatverbindungen, Iodipamid, Ioglycamate, Iopanoate, Iophendylat, Iothalamat, Ioxaglat, Metrizamid und verwandte Verbindungen;
(dd) ein beliebiges Peptid oder Protein zur Behandlung von Erkrankungen, für die das Peptid oder Protein selbst verwendet wird, wie Insulin, Calcitonin, Erythropoietin und andere Peptide;
(ee) ein beliebiges Vitamin zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung oder zur Verwendung in Lebensmitteln, Nahrungsmittelergänzungsmitteln oder Lebensmittelzusätzen, um das Vitamin wirksam bereitzustellen;
(ff) ein beliebiges Antioxidationsmittel zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung, aber insbesondere für solche Erkrankungen, bei denen Antioxidationsmittel möglicherweise besonders vorteilhaft sind, wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs und entzündliche Erkrankungen, und ein beliebiges Antioxidationsmittel, das als Lebensmittel oder anderes Konservierungsmittel oder als eine Komponente eines Lebensmittels, Lebensmittelzusatzes oder Nahrungsmittelergänzungsmittels verwendet wird;
(gg) eine beliebige Porphyrin-, Chlorin- oder Bakteriochlorin-Droge, insbesondere Tetrakis-(hydroxyphenyl)-Derivate davon, zur Verwendung bei der photodynamischen Therapie von Krebs.

Formulierungen
Im Allgemeinen können Fettsäure-bioaktive geminale Dioxo-Konjugate in einer beliebigen geeigneten Art und Weise formuliert werden, die der auf dem Gebiet der Herstellung von Pharmazeutika, Hautpflegeprodukten oder Lebensmitteln fachkundigen Person bekannt ist. Sie können oral, enteral, topisch, parenteral (subkutan, intramuskulär, intravenös), rektal, vaginal oder über irgendeinen anderen geeigneten Weg verabreicht werden.
Wie Triglyceride können Fettsäure-bioaktive geminale Dioxo-Konjugate, insbesondere solche mit zwei Fettsäuren, ohne weiteres mit Phospholipid- oder insbesondere Galactolipid-Emulgatoren emulgiert werden. Solche Emulsionen sind besonders zur oralen, enteralen und intravenösen Verabreichung geeignet.
Die Dosen der zu verabreichenden Wirkstoffe liegen, je nach ihrer Art, größtenteils zwischen 1 mg und 200 g pro Tag, vorzugsweise zwischen 10 mg und 10 g und am bevorzugtesten zwischen 10 mg und 3 g. Zur Behandlung von Krebs können die Dosen vorzugsweise zwischen 2 und 150 g/Tag liegen. Sie können bei Bedarf in Präparaten, in denen die Wirkstoffe zwischen 0,001% und 50%, vorzugsweise 0,05% bis 20% und am bevorzugtesten 0,1% bis 10% des topischen Präparates ausmachen, topisch verabreicht werden.
Beispiele
Es folgen illustrative Synthesen der Verknüpfung von Fettsäuren und Biowirkstoffen über den Ansatz der geminalen Dioxo-Diester, sowie weiteres allgemein illustratives Material.
1. Beispiel
α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat
Geminaler Dioxo-Diester von GLA mit GLA
Part 1: α-Chlormethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat
Wasserfreies Zinkchlorid (26 mg) wurde zu einem Gemisch aus z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoylchlorid (10,2 g) und Paraformaldehyd (1,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit einem Rückflusskondensator und einer Calciumchlorid-Trockenröhre ausgestattet, woraufhin eine 6-stündige Erhitzung auf 90°C folgte. Nach Abschluss der Reaktion, der anhand von TLC ermittelt wurde, wurde das Gemisch mit Hexan verdünnt, filtriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um α-Chlormethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoate als ein klares Öl zu erhalten.
Teil 2: α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat
Zu einer Lösung aus z,z,z-Octadeca-6,9,12-triensäure (85 mg) in 400 μl trockenem Pyridin wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre α-Chlormethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat (100 mg) und Triethylamin (43 μl) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin per TLC der Abschluss der Reaktion angezeigt wurde. Das Pyridin wurde verdampft und der Rest in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat als ein klares Öl zu erhalten.
2. Beispiel
α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat
Geminaler Dioxo-Diester von GLA mit EPA
Zu einer Lösung aus z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaensäure (104 mg) in 400 μl trockenem Pyridin wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre α-Chlormethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat (113 mg) und Triethylamin (48 μl) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin per TLC der Abschluss der Reaktion angezeigt wurde. Das Pyridin wurde verdampft und der Rest in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat als ein klares Öl zu erhalten.
3. Beispiel – in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht
α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetat
Geminaler Dioxo-Diester von GLA mit Indomethacin
1-(4-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (108 mg), α-Chlormethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat (100 mg) und Triethylamin (47 μl) wurden in wasserfreiem Pyridin (400 μl) wie im Beispiel 1, Teil 2, beschrieben, zur Reaktion gebracht. Nach einer Flash-Chromatographie wurde α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetat als ein klares Öl erhalten.
4. Beispiel
α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-methyl-1,2-dithiolan-3-phentanoat
Geminaler Dioxo-Diester von EPA mit Liponsäure
Teil 1: α-Chlormethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentanoat
z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaensäure (9,1 g), Paraformaldehyd (0,85 g) und Zinkchlorid (22 mg) wurden miteinander reagiert und wie im 1. Beispiel, Teil 1, gereinigt, um α-Chlormethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat als ein klares Öl zu erhalten.
Teil 2: α-z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-methyl-1,2-dithiolan-3-pentanoat
1,2-Dithiolan-3-pentansäure (118 mg), α-Chlormethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat (100 mg) und Triethylamin (47 μl) wurden in wasserfreiem Pyridin (400 μl) wie im 1. Beispiel, Teil 2, beschrieben zur Reaktion gebracht. Nach einer Flash-Chromatographie wurde α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-methyl-1,2-dithiolan-3-pentanoat als ein klares Öl erhalten.
5. Beispiel – in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht
α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,17-pentaenoyloxy)-methyl-2,3,5-triiodobenzoat
Geminaler Dioxo-Diester von EPA mit Triiodobenzoesäure
2,3,5-Triiodobenzoesäure (285,6 mg), α-Chlormethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat (200 mg) und Triethylamin (80 μl) wurden in wasserfreiem Pyridin (400 μl) wie im 1 Beispiel, Teil 2, beschrieben zur Reaktion gebracht. Nach einer Flash-Chromatographie wurde α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,14,17-pentaenoyloxy)-methyl-1,2-dithiolan-3-pentanoat als ein klares Öl erhalten.
6. Beispiel – in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht
(±)-α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy-α-methyl)-methyl-2,3,5-triiodobenzoat
Geminaler Dioxo-Diester GLA mit Triiodobenzoesäure
Teil 1: (±)-α-Chlorethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat
Wasserfreies Zinkchlorid (300 mg) wurde zu z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienoylchlorid (35,6 g) gegeben. Acetaldehyd (5,2 g) wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei per TLC das Ende ermittelt wurde. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether zweimal extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel verdampft, um (±)-α-Chlorethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat als ein klares Öl zu erhalten.
Teil 2: (±)-α-(z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy-α-methyl)-methyl-2,3,5-triiodobenzoat
Zu einer Lösung aus 2,3,5-Triiodobenzoesäure (220 mg) in 400 μl trockenem Pyridin und 200 μl DMF wurden (±)-α-Chlorethyl-z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoat (150 mg) und Triethylamin (61 μl) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin anhand von TLC der Reaktionsabschluss angezeigt wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft und der Rest in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um (±)-α-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy-α-methyl)-methyl-2,3,5-triiodobenzoat als ein klares Öl zu erhalten.
7. Beispiel – in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht
(±)-α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy-α-methyl)-methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetat
Geminaler Dioxo-Diester von EPA mit Indomethacin
Teil 1: (±)-α-Chlorethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat
z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoylchlorid (7 g), Zinkchlorid (51 mg) und Acetaldehyd (0,92 g) wurden miteinander reagiert und wie im 6. Beispiel, Teil 1, beschreiben gereinigt, um (±)-α-Chlorethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat als ein klares Öl zu erhalten.
Teil 2: (±)-α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy-α-methyl)-methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetat
1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (188 mg), (±)-α-Chlorethyl-z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoat (200 mg) und Triethylamin (74 μl) wurden 5 Stunden lang in wasserfreiem Pyridin (400 μl) wie im 6. Beispiel, Teil 2, beschrieben zur Reaktion gebracht. Im Anschluss an eine Reinigung durch Flash-Chromatographie wurde (±)-α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy-α-methyl)-methyl-1-(4-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methylindol-3-acetat als ein klares Öl erhalten.

Claims

Verbindungen der folgenden Struktur zur Verwendung in der Therapie:
wobei R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus Acylgruppen, die von einer C_16-30 Fettsäure mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen abstammen, R₂ und R₁ gleich oder unterschiedlich sind und R₃ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist.
Verbindungen der folgenden Struktur zur Verwendung in der Therapie:
wobei R₁ eine Acylgruppe ist, die von einer C₁₆-C₃₀ Fettsäure mit zwei oder mehr cis- oder trans-Doppelbindungen abstammt, ausgewählt aus Docosahexansäure (DHA), Gamma-Linolensäure (GLA); R₂ Liponsäure ist; und R₃ Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Fettsäure eine EFA der Serie n-6 oder n-3 oder konjugierte Linolsäure oder Kolumbinsäure oder Parinarsäure ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure Gamma-Linolensäure, Dihomo-Gamma-Linolensäure, Arachidonsäure, Adrensäure, Stearidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosapentaensäure n-3 oder Docosahexaensäure ist.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, wobei R₃ eine Alkylgruppe ist.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei R₃ eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist.
Verbindungen der folgenden Struktur zur Verwendung in der Therapie:
die α-(z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)-methyl-1,2-dithiolan-3-pentanoat sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₂ Lipidmembranen im Körper überqueren muss, um eine Wirkung auszuüben, ob beim Eintreten in eine oder bei der Bewegung innerhalb einer Zelle, in der es wirken soll, oder beim Passieren der Haut, Blut-Hirn- oder sonstigen Schranke.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₂ eine Wirkung zusätzlich zu, komplementär zu oder synergistisch mit R₁ haben muss.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Transports eines Wirkstoffs über Lipidmembranen im Körper oder Gewährleistung einer Wirkung wie in Anspruch 9 dargelegt, gekennzeichnet durch die Verwendung des Wirkstoffs in der Form einer Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, die zwei Fettsäuren enthalten, wobei eine Fettsäure GLA oder DGLA und die andere GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugierte Linolsäure) oder CA (Kolumbinsäure) ist, Anspruch 2 oder Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der folgenden Krankheiten: (a) Komplikationen von Diabetes, insbesondere Neuropathie und Retinopathie; und Verbesserung der Reaktionen auf Insulin bei Diabetes und Prädiabetes; (b) Krebs; (c) Osteoarthritis; (d) Rheumatoidarthritis; (e) andere Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Sjögrensches Syndrom, systemischer Lupus, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit und Uveitis; (f) Atemwegerkrankungen wie Asthma; (g) neurologische Störungen wie multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Chorea; (h) Nieren- und Harntrakterkrankungen; (i) Herz-Kreislauf-Erkrankungen; (j) Degenerationskrankheiten des Auges, einschließlich Retinitis pigmentosa und Altersmakuladegeneration; (k) psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Alkoholismus und Depressionen; (l) Prostatahypertrophie und Prostatitis; (m) Impotenz und männliche Unfruchtbarkeit; (n) Mastalgie; (o) Glatzenbildung vom männlichen Typ; (p) Osteoporose; (q) dermatologische Krankheiten, wie atopische Ekzeme, Handekzeme, Psoriasis, Urtikaria und allergische Erkrankungen; (r) Dyslexie und andere Lernschwierigkeiten; (s) Krebskachexie.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure AA und die andere AA, GLA, DHA, DGLA oder EPA ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der in Anspruch 11 aufgeführten Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die genannten Krankheiten (a), (g), (i), (j), (k), (q) und (r) sind, die in Anspruch 11 aufgeführt sind.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure EPA und die andere EPA oder DHA ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer beliebigen der im Anspruch 11 aufgeführten Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14, wobei die genannten Krankheiten (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r) und (s) sind, die in Anspruch 11 aufgeführt sind.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure GLA oder DGLA ist und die andere GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugierte Linolsäure) oder CA (Kolumbinsäure) ist, Anspruch 2 oder Anspruch 7 zur Herstellung eines Lebensmittels, Nahrungsergänzungsmittels oder eines Lebensmittelzusatzes zur Behandlung der folgenden Krankheiten: (a) Komplikationen von Diabetes, insbesondere Neuropathie und Retinopathie; und Verbesserung der Reaktionen auf Insulin bei Diabetes und Prädiabetes; (b) Krebs; (c) Osteoarthritis; (d) Rheumatoidarthritis; (e) andere Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Sjögrensches Syndrom, systemischer Lupus, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit und Uveitis; (f) Atemwegerkrankungen wie Asthma; (g) neurologische Störungen wie multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Chorea; (h) Nieren- und Harntrakterkrankungen; (i) Herz-Kreislauf-Erkrankungen; (j) Degenerationskrankheiten des Auges, einschließlich Retinitis pigmentosa und Altersmakuladegeneration; (k) psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Alkoholismus und Depressionen; (l) Prostatahypertrophie und Prostatitis; (m) Impotenz und männliche Unfruchtbarkeit; (n) Mastalgie; (o) Glatzenbildung vom männlichen Typ; (p) Osteoporose; (q) dermatologische Krankheiten, wie atopische Ekzeme, Handekzeme, Psoriasis, Urtikaria und allergische Erkrankungen; (r) Dyslexie und andere Lernschwierigkeiten; (s) Krebskachexie.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure AA und die andere AA, GLA, DHA, DGLA oder EPA ist, zur Herstellung eines Lebensmittels, Nahrungsergänzungsmittels oder Lebensmittelzusatzes zur Behandlung der in Anspruch 16 aufgeführten Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure EPA und die andere EPA oder DHA ist, zur Herstellung eines Lebensmittels, Nahrungsergänzungsmittels oder eines Lebensmittelzusatzes zur Behandlung einer beliebigen der in Anspruch 16 aufgeführten Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen nach den Ansprüchen 16 bis 18, wobei das genannte Lebensmittel ein funktionelles Lebensmittel oder Nutraceutical zur Gesundheitsförderung ist.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure GLA oder DGLA und die andere GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (konjugierte Linolsäure) oder CA (Kolumbinsäure) ist, Anspruch 2 oder Anspruch 7, zur Herstellung eines Produkts zur Verwendung bei der klinischen Ernährung, das enteral oder parenteral verabreicht werden kann, oder eines Kosmetikums oder sonstigen Präparates, das zur Haut- oder Haarpflege verwendet wird, zur Behandlung der folgenden Krankheiten: (a) Komplikationen von Diabetes, insbesondere Neuropathie und Retinopathie; und Verbesserung der Reaktionen auf Insulin bei Diabetes und Prädiabetes; (b) Krebs; (c) Osteoarthritis; (d) Rheumatoidarthritis; (e) andere Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Sjögrensches Syndrom, systemischer Lupus, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit und Uveitis; (f) Atemwegerkrankungen wie Asthma; (g) neurologische Störungen wie multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit und Huntingtonsche Chorea; (h) Nieren- und Harntrakterkrankungen; (i) Herz-Kreislauf-Erkrankungen; (j) Degenerationskrankheiten des Auges, einschließlich Retinitis pigmentosa und Altersmakuladegeneration; (k) psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Alkoholismus und Depressionen; (l) Prostatahypertrophie und Prostatitis; (m) Impotenz und männliche Unfruchtbarkeit; (n) Mastalgie; (o) Glatzenbildung vom männlichen Typ; (p) Osteoporose; (q) dermatologische Krankheiten, wie atopische Ekzeme, Handekzeme, Psoriasis, Urtikaria und allergische Erkrankungen; (r) Dyslexie und andere Lernschwierigkeiten; (s) Krebskachexie.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure AA und die andere AA, GLA, DHA, DGLA oder EPA ist, zur Herstellung eines Produkts zur Verwendung bei der klinischen Ernährung, das enteral oder parenteral verabreicht werden kann, oder eines Kosmetikums oder sonstigen Präparats, das bei der Haut- oder Haarpflege verwendet wird, zur Behandlung der in Anspruch 20 aufgeführten Krankheiten.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei eine Fettsäure EPA und die andere EPA oder DHA ist, zur Herstellung eines Produkts zur Verwendung bei der klinischen Ernährung, das enteral oder parenteral verabreicht werden kann, oder eines Kosmetikums oder sonstigen Präparates, das bei der Haut- oder Haarpflege verwendet wird, zur Behandlung der in Anspruch 20 aufgeführten Krankheiten.
Die Verbindungen, per se, die in den Ansprüchen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 dargelegt sind.