DE2505813B2 - 2-(4-isobutylphenyl)-buttersaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

a) das Nitril der	Formel	Il	V-CH- CN	111
CH, \			CH2 (11)
\ /	[U- \	CH,
CH,
hydrolysiert oder b) den Ester der	Formel

CH,

CH-CH,

CH,

>-CH--COOCjH₅ CH₂ (11!)

CH,

hydrolysiert oder

c) das Cyanessigsäurederivat der Formel IV CH,

CH-CH₁

CH,

COOC₁Hs

>—C — CN

CIl₁

I '

CM,

(IV)

hydrolysiert und decarboxyliert oder d) das Malonsaurederivat der Formel V

CH,

CH CH₂

CH

COOH

C COOlI

CM₁ CH,

(V)

decarboxvliert und

gegebenenfalls die gebildete 2-(4-lsobuiyiphenyi)-buttersäure mit einer geeigneten anorganischen ir> oder organischen Base umsetzt.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Hilfsstoffen für Kapseln, Sirupe oder Suppositorien besteht.

Aus »The Merck Index«, 8. Auflage 1968, S. 560. linke Spalte, sind bereits 2-(4-lsobutylphenyl)-essigsäure und 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure als Wirkstoffe mit antiinflammalorischer, analgetischer und amipyritischer Wirkung bekannt. Diese Substanzen weisen jedoch eine nachteilige ulcerogene Nebenwirkung auf.

Gegenstand der Krfindung sind nun 2-(4-lsobutylphe nyl)-buttersüure der Formel 1

CM,

CH CH,

/
CH,

> -CHCOOH

CM,

I cn,

U)

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit unorganischen oder organischen Basen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschende entzündungshemmende, analgeiische und antipyretische Eigenschaften und leiden nicht in dem starken Ausmaß an den unerwünschten Nebenwirkungen wie die bekannten Wirkstoffe Acetylsalizylsäure. Phenylbutazon, die Adrenocorticosteroide sowie die nächsthomologe Verbindung 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure. Sie entfalten eine sehr geringe Toxizität und keine reizende Wirkung auf die Magenschleimhaui selbst bei langwährender Behandlung, was im Gegensatz zu den bekannten Antiphlogistika steht.

Wegen des niedrigen Schmelzpunkts der Saure wird diese vorzugsweise in Form der Salze, beispielsweise als Natriumsalz, dessen Schmelzpunkt bei 188°Cbis I91"C liegt, in Kapseln oder Suppositorien verabreicht. Man kann jedoch auch andere unschädliche Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze oder Salze mit unschädlichen organischen Basen verwenden.

Die erfindungsgemäße 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure kann man nach den allgemeinen Verfahrensweisen zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten herstellen.

Gegenstand der Erfindung ist jedoch auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

i\) das Nitril du'r Formel 11

CH,

CU CII,

CH,

hydrolysiert oder

> CH C^-N

CM, (11)

ClI,

b) den Lsier der Formel III
CII,

(Il

(in,

CH₁

h\drolysierl oder

c) das Cyanessigsäurcderival der Formel IV

CU, CO(X ,H_s

I
ΠΙ - CII, ,, c CN

CU, CJf,

(IV)

hydrolysiert und decarhoxyliert oder
d) das Malonsüurederivat der Formel V

CH,

COOII
C coon

CH₂ (V)

cn.,

decarboxyliert und

gegebenenfalls die gebildete 2-4-lsobutylphenyl)-buttersaure mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base umsetzt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren FrläuteiLingder Erfindung.

Beispiel A

I lerstcllung des als Ausgangsmaierial

eingesetzten 2-(4-lsobulylphcnyl)-btityroniirils

(der obigen Formel II)

Man beschickt einen 250-ml-K.olben, der mit einem Kühler, einem CaCb-Röhrchen und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 6,7 g Natriumamid in 100 ml wasserfreiem Äther. Unter Rühren gibt man langsam 26g p-lsobutylphenylacetonitiil zu, wobei man ein mäßiges Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß beobachtet.

Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise 23,4 g Äthyljodid zu und erhitzt weitere 15 Minuten /um Sieden am Rückfluß. Man verdünnt mit destilliertem Wasser auf das doppelte Volumen, trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Äther.

Man wäscht den Ätherextrakt zweimal mit 80 ml destilliertem Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und zieht den Äther im Vakuum ab. worauf man den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und 25 g 2-(4-lsobutylphenyl)-butyronitril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, die bei 118 bis 122"CV I mm Hg siedet. Ausbeute = 8 3%.

Beispiel B

I lerstcllung des als Ausgangsmaterial eingesetzten

2-(4-lsobutylphenyl)-2-cyano-2 älhylessigsäureälhyl-

esters (der obigen Formel IV)

Man beschickt einen 700-m!-Kolben, der mit einem Ti opftriehier. einem Thermometer, einem Rüekflußkühlcr und einem Gaseinlaß ausgerüstet ist, mit 150 cm¹ absolutem Äthanol. Man rührt und gibt unter einem Stickstoffstrom 5 g Natrium in Form von kleinen Stückchen zu, worauf man weiterrührt, bis sich das Natrium vollständig aufgelöst hat. Dann gibt man bei 50 C" tropfenweise 52 g 2-(4-lsobutylphenyl)-2-cyano essigsäureälhylester zu, den man unter Rühren in 50 cm¹ wasserfreiem Äthanol gelöst hat. Dann gibt man 81 g Älhyljodid zu und erhitzt 2'/> Stunden ohne Stickstoff zuzuführen zum Sieden am Rückfluß. Dann zieht man das Älhunol und das überschüssige Äthyljodid im Vakuum ab und verdünnt den Rückstand mit der dreifachen Menge Wasser.

Man extrahiert den 2-(4-lsobutylphenyl)-2-cyano-2-äthyl-cssigsäureäthylester mit 150 cm¹ Äther (dreimal 50 cm¹), wäscht die Ätherextraktc mit einer 20%igen Natriumbisulfatlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat.

Man zieht den Äther ab und destilliert den Rückstand, der bei 150 bis 155"C7i mniHg siedet. Man erhält den

2-(4-lsobutylphenyl)-2-cyano-2-äthyl-essigsäureäthylester in einer Menge von 45 g (Ausbeute = 78%).

Beispiel 1

Man beschickt einen 1-l-Kolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 145 g 2-(4-lsobutylphenyl)-bultersäureäthylcster und 100 g 99- bis IOO%igem Äthynol. Man versetzt die Mischung langsam unter Rühren mit einer Lösung von 68 g festem Natriumhydroxid in 210 cm¹ destilliertem Wasser. Dann erhitzt man 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, schließt einen Claisenkolben an und destilliert etwa 150 ml Flüssigkeil ab.

Man kühlt auf 30"C ab, gibt 400 ml Wasser zu, rührt, gibt 50 ml Dichlormelhan zu, rührt erneut und dekantiert. Die wäßrige Phase sättigt man mit 200 g Natriumchlorid, worauf das Nairiumsalz ausfällt, das bei 5 bis 6"C stehengelassen wird. Man filtriert ab, wäscht mit Dichlormcthan, läßt gut abtropfen und kristallisiert das Produkt aus Isopropylalkohol. Man trocknet das Material an der Luft und im Vakuum und erhält 120 g (Ausbeute = 84%) des Natriumsalzes der 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure, das bei 188 bis 19PC schmilzt.

Man löst 25 g dieses Salzes in K)OmI destilliertem Wasser und versetzt mit 1 : 1-1ICI bis zu einem pH-Wert von I, wobei sich ein Öl ausscheidet, das sich im Kühlschrank zu einem weißen, festen Körper verfestigt, den man abfiltriert. In dieser Weise gewinnt man 22 g 2-(4-lsobutylphenyl)-buttersäure, die nach dem Trocknen bei 50 bis 52"C schmilzt.

Analyse: CuI l.>iiOj

Ber.: C 76,32, 119,15%;
gef.: C 76.2, 119,14"/O.

Beispiel 2

Man löst 5 g 2-(4Tsobuiylplienyl)-biitler;.iiure in 20 cm¹ wasserfreiem Äther und gibt eine Lösung von 2,3 g Morpholin in 20 cm¹ wasserfreiem Äther zu. Man rührt die erhaltene Lösung 5 Minuten, bewahrt sie über Nacht im Kühlschrank auf, wobei sich ein weißer

Niederschlag bildet, der abfilmen und getrocknet wird. Das trockene Morpholinsal/ der 2-(4-lsobulylphenyl)-buttersäure schmilzt bei M bis "IC

An;ilyse:C,_KH».OiN

»er.: N 4,56%;
gel'.: N 4,60%.

Die erfindungsgcmäUcn Arzneimittel sind hauptsächlich für die orale (Kapseln oder Säfte) bzw. rektale (Siippositorien) Verabreichung vorgesehen, obwohl sie auch auf anderem Wege gegeben werden können.

Es hat sich gezeigt, daß durch Vermischen mit Talkum und Magnesiumslcarat gebildete Kapseln, die 100 bis JOO mg des Wirkstoffs in Korm des Salzes enthalten, sich gut im Magen auflösen, ohne Magenbeschwerden oder Reizungen zu verursachen.

Im folgenden sei ein Beispiel für die quantitative Zusammensetzung solcher Kapseln angegeben:

Nairiumsalzder 2-(4 !sobutylphenyl)-bultersäure
Talkum
Magnesiumslearal

200 mg

35 mg

5 IHK

Oral können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in l'orm von Lösungen verabreicht werden,die neben dem Wirkstoff Aroinasioffc enthalten. Zur Herstellung eines Sirups, der pro 5 ml 200 mg des Wirkstoffs enthält, verwendet man:

Natriumsalz der 2-(4-!sobulylphenylj-buitcrsäure 4,0 g

Aromastoff 0,05 g

einfacher Sirup ad 100 ml

Die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltenden Siippositorien bereitet man unter Verwendung von halbsynthetischen Giyceridcn, wobei man pro Suppositorium folgende Zusammensetzung anwendet:

Nalriumsalz der 2-(4-lsobutylphcnyl)-huttersäure 400 mg

halbsynthetische Glyceridc ad 2 g

Zur Prüfung des pharmakologischcn Verhaltens wurden vergleichende Untersuchungen durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäßc Verbindung 2-(4-lsobuiylphenyl)-buttersäure mit der nächsten homologen vorbekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung einerseits, nämlich mil 2-(4-lNobulylphenyl) propionsäu re (Ibuprofen) und Acetylsalisylsäurc (Aspirin) b/w. Phenylbutazon andererseits verglichen winde.

Bei den pharmak .logischen Untersuchungen wurden die folgenden Untersueliiingsmetlioden angewandt:

1. Antiinflanimaloiisehe Wirkung

Ks wurden Gruppen von jeweils 20 Wishii Rallen mit einem Gewicht /wischen 180 und 200 g eingesei/t. Dabei wurden

a) der Raüenpfot-iiiesl nach der Methode vin C. 11. Wim er el al. (Proc. Soc. Kxp. Biol. Mcd. 111 [l%2]544)und

b) der Granulomtest nach der Methode von N. P i s a η 1 ι el al. (Il Farbaco[Sci] 281197 5] 351)

angewandt.

2. Analgetische Wirkung

Zur Untersuchung der analgctischen Wirkung wurden Albinomäuse mit einem Gewicht /wischen 20 und 25 g eingesetzt. Dabei wurden

a) der I leißplattentest nach der Methode von N. Ii. Kddi und D. l.eimbach (|. Pharmacol. 107 [1953] 385) und

b) der Kssigsäuretest nach der Methode von R. K ο s t e r et al. (Ted. l'roc. I8[1959]412)

angewandt.

J.Toxizität

Zur Krmittlung der Toxizität wurde die ulcerogene Wirkung der untersuchten Verbindungen an Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g untersucht. Dazu wurden die Methode von S. Wong ei al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 185 [1973] 127) angewandt. Dabei wurde die ulecrogcne Wirkung mit einem Bewertungsmaßstab von 0 bis 3 bewertet, der folgende Bewertungsziffern aufweist:

0 = nichtulccrogen

1 = Rötung der Schleimhaut

2 = punktförmigc Geschwüre

3 = Bildung von Geschwüren mit Kratern

Die Ergebnisse der pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen sind in den Tabellen I und Il zusammengestellt. Dabei sind die Resultate als die wirksamen Dosierungen 50% (EDw) und als ulcerogene Dosis 50% (DUw) in mg/kg des Körpergewichts der untersuchten Tiere angegeben.

Tabelle

Untersuchte Verbindung

Antiinlliimmatorischc Wirkung Analgctischu Wirkung Toxi/iUit

Raltenpfotcn- üranulointest 1 leißplattentest Er.iigsauretcst ulcerogene

test (Carragcnin) El)₅₀ (mg/kg) ED₅₁₁ (mg/kg) EI)₅₀ (mg/kg) Wirkung

El)₅₁₁ (mg/kg) DU₅₀ (mg/kg)

2-(4-Isobutyl phenyl )-propionsäure
(Vergleichsvei'oiiidung)

2-(4-IsobulyIphenyl)-

buUcrsiiurc

(crfindungsgcmäU)

92,0

110,9

259,7

219,5

152,6

179,7

51,8

67, i

455,1

553,8

abelle Ii

iiicisuchte Verbindung

Anti inflammatori sehe Wirkung Analgetische Wirkung

Ulcerogenc Wirkung

Rattenpl'otentcst
ED_5n (mg/kg) Granulomtest Heißplattentest Haffner-Test UD₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (mg/kg) ED₅₁, (mg/kg)

Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon

2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure

173,4

! 14,73

77,11 (einmalige orale 264,04 Verabreichung)

176,98 (wiederholte orale Verabreichung)

116,38 (einmalige orale 252,20 Verabreichung)

203,56 (wiederholte orale Verabreichung)

132,55 (einmalige intraperitoneale Verabreichung) 226

162,5

118,07

1,583

Aus den Tabellen 1 und Il geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2-(4-lsobutylphenyl)-bnttersäure bei sämtlichen pharmakologischen Untersuchungen eine Wirkung zeigt. Sie ist dabei der Vergleichsverbindung bei jenen Untersuchungen überlegen, die lange Behandlungen erfordern, beispielsweise beim Granulomiest. Diese Tatsache stellt einen erheblichen technischen Fortschritt insofern dar, a!s Krankheiten rheumatisch degenerativer Art, wie die y-> rheumatische Arthritis fast ir fallen Fällen eine lang anhaltende therapeutische Behandlung erfordern.

In diesem Zusammenhang erweist sich die erfindungsgemäßp Verbindung der ^vergleichsverbindung auch insofern erheblich überlegen, als sie eine stark ·»< > verminderte ulcerogene Wirkung entfc'tet, was wiederum bei der angestrebten Dauertherapie von eminenter Bedeutet ist.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß sowohl die 2-(4-lsobutylphenyl)-buttcrsäure als auch ihre Salze mit organischen oder anorganischen Basen den Vergleichsverbindungen in ihrer pharmakologischen Wirkung erheblich überlegen sind, da sie

a) weniger giftig sind,

b) in überraschend starkem Ausmaß weniger geschwürerregend sind,

c) eine größere therapeutische Breite aufweisen und

d) in Form der Salze sehr gut wasserlöslich und dahei für die Bereitung oral zu verabreichender Präpara te hervorragend geeigne' sind.

Claims (2)

1. Paleniansprüche:

   I. 2-(4-lsobutylphcnyl)-biiitersäureder Formel CH,

   CH CH₁

   CH,

   :> CH COOH

   CH₂ (1)

   CH,

   und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze mil anorganischen oder organischen Basen.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder