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CN103417507B - 布地奈德药物组合物 - Google Patents

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CN103417507B
CN103417507B CN201310370132.9A CN201310370132A CN103417507B CN 103417507 B CN103417507 B CN 103417507B CN 201310370132 A CN201310370132 A CN 201310370132A CN 103417507 B CN103417507 B CN 103417507B
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Chongqing Yaoguiren Biomedical Technology Co ltd
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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及到一种释放度稳定的布地奈德药物组合物，其特征在于包含(a)C21-C30的脂肪醇或者脂肪酸或者脂肪酸与醇形成的酯的亲脂性基质；(b)能形成亲水凝胶的亲水性基质；(c)两亲性化合物；(d)外部包衣一层耐酸材料的包衣。

Description

布地奈德药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种释放度稳定的布地奈德药物组合物，其特征在于包含
(a)C21-C30的脂肪醇或者脂肪酸或者脂肪酸与醇形成的酯的亲脂性基质；
(b)能形成亲水凝胶的亲水性基质；
(c)两亲性化合物；
(d)外部包衣一层耐酸材料的包衣。
发明背景
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。同时，布地奈德还可以用于克隆恩病和炎症结肠炎的治疗。布地奈德的结构式如下：
中国专利CN1355693涉及到一种控制释放的药物组合物，其中涉及到了布地奈德控制释放片的制备，但是其采用亲脂性基质为硬脂酸和巴西棕榈蜡。
美国专利US2006134208公开了布地奈德的药物组合物，同时还涉及到布地奈德的制备方法，同样其采用的亲脂性基质仍然是硬脂酸或者硬脂酸和巴西棕榈蜡。
一般的缓控释制剂都将一天多次的药物通过控释材料，制成一天一次的药物，因此，剂量往往比普通制剂高，如果药物释放度不稳定会造成药物释放度增加或者突释，因此，缓控释制剂的释放度的稳定性是保证药物的安全性的前提。缓释材料的选择可能对药物释放的稳定性起着重要的作用。
中国专利CN1355693和美国专利US2006134208公开了布地奈德的组合物的亲脂性材料均是采用20个碳原子以下的亲脂性基质是硬脂酸和巴西棕榈蜡。本专利的发明者通过研究，发现采用20个碳原子以下的硬脂酸和巴西棕榈蜡制备的组合物在加速试验(温度：40℃，相对湿度75％)条件下放置6个月，释放度有增加的趋势。而采用20个碳以上的脂肪酸、脂肪醇或者脂肪酸甘油酯，在加速条件下，释放度基本稳定，取得了意想不到的效果，从而完成本发明。
发明内容
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种释放度稳定的布地奈德控制释放的药物组合物，其特征在于包含
(a)C21-C30的脂肪醇或者脂肪酸或者脂肪酸与醇形成的酯的亲脂性基质；
(b)能形成亲水凝胶的亲水性基质；
(c)两亲性化合物；
(d)外部包衣一层耐酸材料的包衣。
本发明所述药物组合物，其中C21-C30脂肪醇为山嵛醇。
本发明所述药物组合物，其中C21-C30脂肪醇为蜂蜡。
本发明所述的药物组合物，其中C21-C30脂肪酸为山嵛酸。
本发明所述的药物组合物，其中C21-C30脂肪酸与醇形成的酯为山嵛酸甘油酯。
本发明所述的药物组合物，其中C21-C30脂肪酸与醇形成的酯为山嵛酸甘油酯为山嵛酸单甘脂、山嵛酸二甘酯或者山嵛酸三甘油三酯。或者它们的混合物。
本发明所述的C21-C30脂肪醇为具有20-30个碳原子的脂肪醇，这是本领域的一般的科研工作者所能理解的。
同样，本发明所述的C21-C30脂肪酸为具有20-30个碳原子的脂肪酸，本发明所述的C21-C30脂肪酸与醇形成的酯，其中醇包含一元醇、二元醇、三元醇和多元醇，其中优选三元醇，进一步优选甘油。
本发明所述的药物组合物，其中亲水性基质选自下列化合物的一种或者多种：丙烯酸或者甲基丙烯酸的聚合物或者共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、聚聚乙烯吡咯烷酮、糊精、果胶淀粉及其衍生物、藻酸、卡波姆。其中所述的羟基烷基纤维素为羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素，羧基烷基类衍为羧甲基纤维素钠、淀粉类衍生物为羧甲基淀粉钠。优选羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素。
本发明两亲性化合物选自I型、II型的极性脂质、非离子型表面活性剂、二元醇醚、阴离子表面活性剂，或者他们的混合物。
所述的I型、II型的极性脂质包含磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、神经胆碱。
非离子型表明活性剂选自聚乙二醇山梨酸酯、聚乙二醇脂肪酯，阴离子表明活性剂选烷基磺酸盐或者烷基硫酸盐
本发明的组合物外部包衣一层耐酸材料的包衣。
本发明所述的耐酸的材料为丙烯酸聚合或共聚物、或者纤维素类衍生物。
本发明所述的丙烯酸聚合为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
本发明所述的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合或共聚物为《中国药典》所述的聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III或者它们的混合物。
本发明所述的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合或共聚物为《美国药典》所述的聚丙烯酸树脂A、聚丙烯酸树脂B或者它们的混合物。
本发明所述的聚丙烯酸树脂为尤特奇L100或者尤特奇S100，或者他们的混合物。
实施例
以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1
片芯
布地奈德 90g
山嵛酸 100g
大豆磷脂 100g
羟丙甲纤维素 600g
微晶纤维素 1560g
乳糖 500g
二氧化硅 20g
硬脂酸镁 30g
每10000片
制备工艺：参考专利US2006134208实施例1-3制备。将布地奈德90g、大豆磷脂100g、山嵛酸100g混合均匀，加入130g微晶纤维素和300g羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量蒸馏水制软材，旋转制粒机用40目筛网制粒，采用流化床干燥至水分小于3％。加入剩余的微晶纤维素、乳糖500g、羟丙甲纤维素300g，二氧化硅20g混合均匀，再加入硬脂酸镁30g，混合均匀，压片，片重300mg左右。
实施例2
片芯
布地奈德 90g
山嵛酸甘油酯 100g
大豆磷脂 100g
羟丙基纤维素 600g
微晶纤维素 1560g
乳糖 500g
二氧化硅 20g
硬脂酸镁 30g
每10000片
制备工艺：参考专利US2006134208实施例1-3制备。将布地奈德90g、大豆磷脂100g、山嵛甘油酯100g混合均匀，加入130g微晶纤维素和300g羟丙基纤维素混合均匀，加入适量蒸馏水制软材，旋转制粒机用40目筛网制粒，采用流化床干燥至水分小于3％。加入剩余的微晶纤维素、乳糖500g、羟丙基纤维素300g，二氧化硅20g混合均匀，再加入硬脂酸镁30g，混合均匀，压片，片重300mg左右。
包衣
聚丙烯酸树脂L100 140g
聚丙烯酸树脂S100 120g
滑石粉 79g
二氧化钛 45g
柠檬酸三乙酯 16g
乙醇 适量
采用高效包衣机或者其他的包衣技术，将以上包衣材料配成溶液进行包衣，包衣后片重为315mg-340mg。
实施例3
片芯
布地奈德 90g
山嵛酸甘油酯 100g
大豆磷脂 100g
羟丙基纤维素 600g
微晶纤维素 1560g
乳糖 500g
二氧化硅 20g
硬脂酸镁 30g
每10000片
制备工艺：参考专利US2006134208实施例1-3制备。将布地奈德90g、大豆磷脂100g、山嵛甘油酯100g混合均匀，加入130g微晶纤维素和300g羟丙基纤维素混合均匀，加入适量蒸馏水制软材，旋转制粒机用40目筛网制粒，采用流化床干燥至水分小于3％。加入剩余的微晶纤维素、乳糖500g、羟丙基纤维素300g，二氧化硅20g混合均匀，再加入硬脂酸镁30g，混合均匀，压片，片重200mg左右。
采用高效包衣机或者其他的包衣技术，同实施例2的包衣材料配成溶液进行包衣，包衣后片重为215mg-230mg。
实施例4
片芯
布地奈德 90g
山嵛醇 100g
吐温80 20g
羧甲基纤维素钠 400g
微晶纤维素 1560g
乳糖 780g
二氧化硅 20g
硬脂酸镁 30g
10000片
制备工艺：参考专利US2006134208实施例1-3制备。将布地奈德90g、吐温-8020g、山嵛醇100g混合均匀，加入130g微晶纤维素和200g羧甲基纤维素钠混合均匀，加入适量蒸馏水制软材，旋转制粒机用40目筛网制粒，采用流化床干燥至水分小于3％。加入剩余的微晶纤维素、乳糖780g、羧甲基纤维素钠200g，二氧化硅20g混合均匀，再加入硬脂酸镁30g，混合均匀，压片，片重300mg左右。
采用高效包衣机或者其他的包衣技术，同实施例2的包衣材料，配成溶液进行包衣，包衣后片重为315mg-330mg。
实施例5
片芯
布地奈德 100g
蜂蜡 40g
二乙二醇单甲醚 10g
羟丙甲纤维素 300g
卡波姆 100g
微晶纤维素 590g
乳糖 80g
二氧化硅 20g
硬脂酸镁 10g
5000片
制备工艺：参照专利US2006134208实施例4制备。将巴西棕榈蜡和硬脂酸换成蜂蜡，片重250mg左右。
包衣
聚丙烯酸树脂L100 70g
聚丙烯酸树脂S100 60g
滑石粉 40g
二氧化钛 20g
柠檬酸三乙酯 8g
乙醇 适量
采用高效包衣机或者其他的包衣技术，将以上包衣材料配成溶液进行包衣，包衣后片重为265mg-280mg。
对比实施例
参照US2006134208实施例1-4制备本发明的对比实施例1-4。
将本发明实施例1-5与对比实施例1-4在40℃/RH75％进行稳定性考察，并且进行释放度的测定。释放度测定方法：
浆法，转速：75rpm，
介质 取样时间 体积
pH1.0盐酸溶液 2小时 1000ml
pH6.4磷酸盐溶液 1小时 1000ml
pH7.2磷酸盐溶液 2，4，8小时 1000ml
实施例1由于没有采用肠溶包衣，未进行pH1.0和pH6.4的耐受性试验。采用紫外分光光度计242nm测定吸收值，计算溶出度，结果如下表所示。
从以上实施例溶出度测定结果表明，本发明的组合在加速(40℃，RH75％)试验的过程中，在pH7.2的磷酸盐缓冲液中，2小时、4小时和8小时的在0月，3月和6月释放度稳定基本稳定，无增加的趋势，与对比实施例在加速试验过程在pH7.2的磷酸盐溶液缓冲液中有的释放度有增加的趋势。因此，具有更好的质量稳定性，能够更好的保证安全性。取得了意想不到的结果，从而完成本发明。
以上虽然以实施例描述了本发明的精神，但是只用于说明目的而不是限制本发明，实施例的变化对于本领域一般的技术人员，在阅读本发明的技术路线后或者实施例后变得显而易见。因此，在不背离本发明范围和精神的情况下，可以对本发明的实施例进行调整和改变，这些调整和改变都属于本发明的等同替换。

Claims (8)

1.一种释放度稳定的含布地奈德控释药物组合物，其特征在于包含
（a）山嵛醇或者山嵛酸或者山嵛酸与醇形成的酯的亲脂性基质；
（b）能形成亲水凝胶的亲水性基质；
(c)两亲性化合物；
（d）外部包衣一层耐酸材料的包衣。
2.如权利要求1所述的药物组合物，山嵛酸与醇形成的酯为山嵛酸甘油酯。
3.如权利要求2所述的药物组合物，山嵛酸甘油酯为山嵛酸单甘油酯。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中亲水性基质选自下列化合物的一种或者多种：丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、藻酸、卡波姆。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的羟基烷基纤维素为羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素，羧基烷基纤维素为羧甲基纤维素钠。
6.如权利要求1所述的药物组合物，所述的耐酸材料为丙烯酸聚合物或者甲基丙烯酸聚合物或丙烯酸甲基丙烯酸共聚物。
7.如权利要求1所述的药物组合物，所述的耐酸材料为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
8.如权利要求1所述的组合物，两亲性化合物选自Ⅰ型、Ⅱ型的极性脂质、非离子型表面活性剂、二元醇醚、阴离子表明活性剂或者他们的混合物。
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