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KR101970151B1 - 하이드록시-트리글리세라이드의 합성 방법 및 질병의 예방 및 치료에 사용되는 하이드록시-트리글리세라이드의 용도 - Google Patents

하이드록시-트리글리세라이드의 합성 방법 및 질병의 예방 및 치료에 사용되는 하이드록시-트리글리세라이드의 용도 Download PDF

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KR101970151B1
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cancer
disease
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compound
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KR1020177010835A
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KR20180037915A (ko
Inventor
파블로 빈센트 이스크리바 루이스
사비에르 부스꾸에트 사우벳
Original Assignee
유니버시다드 데 레스 일레스 발레아르스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

본 발명은 하이드록시-트리글리세라이드, 이의 합성법, 적어도 하나의 상기 하이드록시-트리글리세라이드를 함유하는 약학 및/또는 기능식품 조성물, 및 상기 적어도 하나의 하이드록시-트리글리세라이드 또는 상기 적어도 하나의 약학 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 암, 대사/심혈관 질환 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

하이드록시-트리글리세라이드의 합성 방법 및 질병의 예방 및 치료에 사용되는 하이드록시-트리글리세라이드의 용도{METHOD FOR THE SYNTHESIS OF HYDROXY-TRIGLYCERIDES AND USES THEREOF FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES}
본 발명은 화합물, 이 화합물을 생산하는 방법 및 공통 병인이 세포막 지질 또는 혈액이나 혈장에서 순환하는 지질의 변경(임의의 기원의 변경), 예컨대 상기 지질의 수준, 조성 또는 구조의 변경을 기반으로 하는 적어도 하나의 질병의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 막 지질 구조 및 조성의 조절이 병리학적 상태의 반전을 유도하는 병리상태의 경우에도 마찬가지이다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
동시에, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 및/또는 기능식품 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 상기 화합물 또는 상기 약학 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 인간 및 동물의 적어도 하나의 질병을 예방 및/또는 치료적 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 광범위한 이용성으로 인해 일반적으로 영양, 약물 및 약학 분야에 포함될 수 있다.
오일은 인간의 음식에서 중요한 영양소이다. 대부분 오일은 각 탄소 원자 위에 하나의 아실 모이어티(수소 라디칼 대신에)에 결합한 하나의 산소를 운반하는 하나의 글리세롤 분자로 구성된 트리글리세라이드이며, 이 트리글리세라이드의 각 분자는 3개의 동일하거나 상이한 아실 모이어티(moiety)를 보유하여, 글리세롤의 3개의 하이드록시 모이어티 각각이 지방산의 하나의 카르복시 모이어티에 의해 에스테르화된다.
인간 에너지 요구량의 10% 내지 약 80% 사이는 일반적으로 지방 및 특히 오일에 의해 충족된다(Prentice, 1998). 여러 역학 연구에 따르면, 특정한 종류의 오일은 인간 건강에 유익한 효과가 있는 반면, 다른 오일은 건강에 좋지 않은 효과가 있는 것으로 입증되어 있다(Flickinger and Huth, 2004; West et al., 2005; Hunter et al., 2010; Lawrence, 2013; Michas et al., 2014). 특히, 장쇄 트란스-일불포화 또는 포화 지방산(예, 팜유)이 풍부한 오일은 대사 및 심혈관 건강에 나쁜 효과가 있다(Stender and Dyerberg, 2004). 이에 반해, 일불포화(예, 올리브유) 또는 다불포화(예, 어유) 지방산이 풍부한 오일은 건강에 좋은 효과가 있다(Sanchez-Quesada et al., 2013; Grosso et al., 2013; Berge et al., 2014; Mayneris-Perxachset al., 2014; Michas et al., 2014; McDonald et al., 2014; Whayne, 2014; Gultekinet al., 2014). 더 구체적으로, 이 연구들과 기타 연구들에서 관찰된 바에 따르면, ω-9 지방산이 풍부한 올리브유 및/또는 ω-3 지방산이 풍부한 어유의 장기적인 섭취는 혈압을 낮추고, 다른 병리학적 장애들 중에서도 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 염증, 통증, 알츠하이머 병 및 기타 신경변성 과정, 암 및 여러 이상지질혈증을 예방한다(Feart et al., 2013; Shah, 2013; Kovisto et al., 2014 및 상기 참고문헌들). 일반적으로, 트리글리세라이드가 풍부한 상기 오일들(이 오일 중 트리글리세라이드 함량은 90% 초과이다)의 흡수는 인간 건강에 매우 좋은 중요한 예방 효과가 있지만, 질병 치료를 위한 이들의 약학적 활성은 일반적으로 매우 제한적이다. 예를 들어, 일단 종양이 나타나면, 올리브유 또는 어유는 이의 낮은 효능으로 인해 암 치료를 위해 처방되지 않는다. 이들의 좋은 효과의 분자적 기반은 세포막의 조성 및 구조와 순환 지질을 조절하는 능력에 있다(Escriba et al., 2008). 하지만, 오일이 세포 연료로 사용된다면, 이들의 치료 효과는 관련이 없고 그 효과는 여러 질환의 치료보다는 예방에 제한된다.
세포막은 세포의 실체와 이 세포에 함유된 소기관을 한정하는 구조이다. 막 또는 이의 주변에서는 대부분의 생물학적 과정들이 일어나고, 여기서 지질은 구조 역할뿐만 아니라 중요 과정들의 활성을 조절한다. 막의 지질 조성이 대부분 섭취한 다음 목표 세포에 도달할 때까지 혈장을 통해 순환하는 지질에 의존적인 점을 감안하면, 불포화 또는 포화된 매우 짧은 사슬의 지방산이 풍부한 트리글리세라이드의 흡수는 혈장 지질 프로필 및 막의 지질 조성을 조절한다(Escriba et al., 2003). 따라서, 지방 흡수는 막의 지질 함량을 부분적으로 조정하고, 전술한 바와 같이 이는 세포 기능 및 이러한 이유로 건강에 영향을 미친다. 예를 들어, 막의 지질 조성의 조절은 세포 생리학의 조절에 관여하는 주요 단백질, 예컨대 G 또는 PKC 단백질의 기능 또는 국재화에 영향을 미친다(Escriba et al., 1995; 1997; Yang et al; 2005; Martinez et al., 2005). 이 연구 및 기타 연구들은 지질들이 중요한 세포 기능의 조절에 영향을 미친다는 중요성을 입증한다. 실제로, 인간의 수많은 질병, 예컨대 무엇보다 암, 심혈관 병리상태, 신경변성 과정, 비만, 대사 장애, 염증, 감염 질환 및 자가면역 질환은 생물학적 막에 존재하는 지질의 수준 또는 조성의 변경과 관련이 있는 것이며, 나아가 상기 질병들을 반전시키는데 사용할 수 있는 막 지질의 조성 및 구조를 조절하는 다른 지방산들에 의한 치료가 유익한 효과를 제공했음을 입증해 보인다(Escriba, 2006).
최근 수행된 여러 연구들은 막의 지질이 지금까지 알려진 것보다 훨씬 더 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다(Escriba et al., 2008). 이러한 중요성의 한 예는 가변적인 온도의 강에서 사는 어류를 포함하며, 이 어류의 지질은 온도가 20℃(여름)에서 4℃(겨울)로 떨어질 때 유의적인 변화를 겪는다(막 지질의 조성 및 종류가 변화한다)(Buda et al., 1994). 이 연구는 막 지질의 변화가 세포 기능에 일련의 변형을 외부 요인 또는 병태생리학적 과정에 상관없이 세포 기능을 정확하게 유지하도록 동조 방식으로 유발한다는 것을 입증한다. 가변적인 수온에서 사는 어류의 경우에, 막 지질의 조절은 매우 다양한 본성의 세포 종류에서 지질의 기능이 유지될 수 있도록 한다. 이러한 이유로, 막 지질은 동일한 동물의 다른 기관 및 조직의 매우 다양한 세포에서 다른 세포 기능과 복수의 시그널링 기전의 좋은 또는 나쁜 기능을 결정할 수 있다고 말할 수 있다.
따라서, 막의 조성과 구조의 변경은 수많은 병리상태의 병인과 관련이 있고, 대부분의 경우에 결정된 질환의 징후는 이러한 변경과, 막과 상호작용하는 결정된 단백질에 영향을 미치거나, 막과 상호작용하는 다른 단백질의 시그널 서열에서 발견되는 다른 변경의 조합 때문이다.
따라서, 본 발명의 한가지 공헌은 막 또는 혈장 지질 프로필의 조성을 조절할 수 있고, 이와 같이 조절된 조성 또는 상기 혈장 지질 프로필을 더 장기적으로 영속시키기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 공헌은 특정 세포 기능을 효과적이고 안전하게 변형시킬 수 있고 결정된 병리학적 과정(또는 여러 병리학적 과정들)의 출현을 방지하고(또는) 세포막에 미치는 효과를 기반으로 하여 일단 출현하면 질환을 반전시키는 최종 결과를 나타낼 수 있는 화합물을 제공하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 다른 공헌은 공통 병인이 혈장 지질 프로필의 변경(지질의 혈행 수준, 지질 대사 또는 조성의 변경), 뿐만 아니라 세포막에 위치한 지질의 구조 및/또는 기능의 변경, 또는 세포막에 존재하는 상기 지질들에서 상기 변경의 결과로써 세포 시그널링의 변경된 조절을 기반으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료용 화합물을 제공하는 것으로 이루어진다. 특히, 본 발명에 의해 해결되는 1가지 문제는 심혈관/대사 질환(예, 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장 발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨, 대사 증후군 등), 암(폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 중피세포종, 남성 및 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 흑색종 등), 및 신경학적/염증성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 우울, 불안, 불면증, 통증, 정신분열증, 전신 염증, 국소 염증, 예컨대 포도막염, 류마티즘, 및 관절염, 관절증, 노화에서 유래하는 염증성 과정 등)의 예방 및 치료용 화합물을 제공하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 화학식 I로부터 가능한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메소 화합물 및 E/Z 이성질체 중에서 선택된다:
화학식 I
Figure 112017039195863-pct00001
[식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5 내지 22개 사이의 탄소 원자 및 0 내지 6개 사이의 이중결합을 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이다].
또한, 본 발명은 본원에 개시된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 3가지 주요 단계들을 함유한다:
A) 화학식 III으로 표시되는 2-하이드록시-보호된 지방산의 제조 단계:
화학식 III
Figure 112017039195863-pct00002
[이 식에서, R은 5 내지 22개 사이의 탄소 원자 및 0 내지 6개 사이의 이중 결합을 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이고, PG는 2-하이드록시 지방산 또는 2-하이드록시 지방산의 나트륨 염 유래의 알코올 보호기이다];
B) 화학식 III의 적어도 하나의 2-하이드록시-보호된 지방산과 글리세롤의 반응에 의한 화학식 IV로 표시되는 트리글리세라이드의 제조 단계:
화학식 IV
Figure 112017039195863-pct00003
[이 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5 내지 22개 사이의 탄소 원자와 0 내지 6개 사이의 이중 결합을 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이고, PG는 전술한 바와 같은 것이다];
C) 화학식 IV의 트리글리세라이드의 탈보호 단계.
또한, 본 발명은 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 것과 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 단독의 용도 또는 적어도 하나의 다른 화합물과의 조합물로써의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
a) 본원에 개시된 것과 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물; 및
b) 적어도 하나의 부형제를 함유하는, 약학 및/또는 기능식품 조성물에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 또한 본원에 개시된 것과 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 함유하여, 상기 약학 및/또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 것과 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량 또는 역시 본원에 개시된 것과 같은 적어도 하나의 약학 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 함유하여, 인간 및 동물의 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 마지막 한가지 양태는 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물, 또는 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물을 함유하는 적어도 하나의 약학 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량 또는 용량을 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 가진 환자에게 투여하는 단계를 함유하여, 상기 환자를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법으로써, 상기 적어도 하나의 질환이
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머 병 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증 질환 중에서 선택되는, 방법이다:
화학식 I
Figure 112017039195863-pct00004
[식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5 내지 22개 사이의 탄소 원자와 0 내지 6개 사이의 이중결합을 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이고, 바람직하게는 R1, R2 및 R3은 -(CH2)4-CH3 [TGM0], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 [TGM1], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 [TGM2], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 [TGM3A], -(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 [TGM3G], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 [TGM4], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 [TGM5], 및 -CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 [TGM6] 중에서 선택되고, R1 = R2 = R3이다].
도 1. 표 1에 정의된 하이드록시-트리글리세라이드의 일반적인 합성 방법: A. 2-하이드록시 지방산(2-OHFA)의 에스테르화, OH의 보호 및 지방산 유도체, 화학식 III을 얻기 위한 에스테르의 가수분해 단계(여기서, R, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 탄소 원자 5 내지 22개 및 이중 결합 0 내지 6개를 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이고(본원에 정의됨), OPG는 (i) 지방산의 카르복시산 모이어티에 대해 알파 위치인 탄소 및 (ii) 알코올 보호기(PG)와 결합하는 산소 원자(O)를 함유하고, OPG는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같다); B. 화학식 III으로 표시되는 지방산 유도체와 글리세롤의 반응으로 대응하는 트리글리세라이드, 화학식 IV를 제공하는 단계; C. 화학식 IV의 트리글리세라이드를 탈보호화하여 2-하이드록시 지방산의 트리글리세라이드(화학식 I)를 수득하는 단계.
도 2. 시험관내 인간 폐암(A549)의 증식에 대한 하이드록시-트리글리세라이드, A. TGM1; B. TGM2; C. TGM4; 및 D. TGM6의 항종양 효능: 농도(박스안) 및 배양 시간(0 내지 72시간)의 함수로써 분자 TGM1, TGM2, TGM4 및 TMG6에 의해 산출되는 종양 세포 증식의 억제를 보여준다. 세포 수는 좌표 (Y) 축에 처리되지 않은 세포 수의 %로 나타냈다.
도 3. 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드, TGM0, TGM1, TGM2, TGM3A, TGM3G, TGM4, TGM5 및 TGM6 vs. 천연 트리글리세라이드, 트리올레인 TO을 인간 폐암의 동물 모델(A549)에 사용 시 나타나는 종양의 최종 부피(㎣)로 측정한 항종양 효능.
도 4. 자발적 고혈압 래트(자발적 고혈압 래트 계통, SHR)에서 치료 개시 전(기본) 및 9일 후의 심장수축 압력으로써 측정한, 혈압에 미치는 TGM1(400mg/kg, 12h마다, p.o.)의 효과.
도 5. 자발적 고혈압 래트(자발적 고혈압 래트 계통, SHR)에서 치료 개시 전(기본) 및 9일 후의 혈당으로써 측정한, 혈당 수준에 미치는 TGM1(400mg/kg, 12h마다, p.o.)의 효과.
도 6. A. 부재; 또는 B. TGM1; C. TGM2; D. TGM4; 또는 E. TGM6 5mol%의 존재하에 팔미토일-올레일 포스파티딜에탄올아민의 X선 회절(작은 각, SAXS) 연구로 측정한 막 구조에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과, 여기서 지질 층의 분리[d,(nm)]는 온도(℃)의 함수로써 측정된다: Lα= 액체 라멜라 상; Lβ= 고체 라멜라 상; Lβ + Lα = 고체 라멜라에서 액체 라멜라로의 전이; Lα + HII = 라멜라에서 육방정례로의 전이; HII = 육방정계 역상.
도 7. 알츠하이머 질환에 대한 TGM6의 효과. A. 어린 래트(Young, 3개월) 및 나이 든(Aged, 10개월) 래트 모두에 대하여, 알츠하이머 래트[Tg, 인간 가족성 알츠하이머에서 나타나는 5개의 돌연변이(tag)를 가진 돌연변이 래트] 및 건강한 래트(WT, 야생형)로 나누어 매개제(매개제 = 물) 또는 하이드록시-트리글리세라이드 TGM6(50mg/kg 일씩 3개월 동안, p.o.)으로 처리 후 방사상 미로 시험(음식을 이 장치의 8개의 암(arm) 중 4개의 암에 두었다)을 완료 시 시험 3주 동안 위반한 오류의 백분율; B. 인간 알츠하이머 유전자를 가진 노랑초파리(Drosophila melanogaster)에서 중력주성 시험으로 측정하여, 나이(일)의 함수로써 20초의 기간 동안 바닥부터 약 15cm 위치에 위치한 표식 위까지 유리관 내에서 기어오른 동물의 백분율로써 나타낸, 인지 파라미터 및 노화에 미치는 TGM6의 효과.
도 8. 세포내 소포 및 막에 TGM1의 축적. 0, 150μM 및 300μM의 농도를 사용했고, 세포막 내 침투는 2시간 및 24시간째에 측정했다. 이 도면은 청색으로 넓은 핵 표식 및 트리글리세라이드의 위치를 나타내는 빨간 작은 점을 보여준다. 청색으로 표시된 핵(큰 중심 염색)에 더 가까운 적색의 TGM1에 의한 표식은 세포내 막 및 소포에 해당하는 반면, 핵에서 더 멀리 떨어진 적색 표식은 혈장 막의 존재에 해당한다.
도 9. 천연 트리글리세라이드 트리올레인 및 하이드록시-트리글리세라이드 TGM1의 분해. 이 도면은 천연(트리올레인) 또는 합성(TGM1) 트리글리세라이드에 대해 지단백 리파제에 의해 유발된 상기 화합물들의 분해를 시간(분)(X축)의 함수로써 나타낸 것이다.
본 발명은 주로 신규 분자 실체, 하이드록시-트리글리세라이드에 관한 것이다. 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드(본 발명의 트리글리세라이드 모방체로써 TGM이라고도 부름)는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이다:
화학식 I
Figure 112017039195863-pct00005
여기서, R1, R2 및 R3은 탄화수소 모이어티이다. 상기 탄화수소 모이어티는 각각 독립적으로 지방족 사슬을 함유한다. 상기 지방족 사슬은 5 내지 22개의 탄소 원자와 0 내지 6개의 이중 결합을 함유한다. 따라서, R1, R2 및 R3은 각각 5 내지 22개의 탄소 원자와 0 내지 6개의 이중 결합을 보유하는 탄화수소 사슬로 이루어지는 동일하거나 상이한 탄화수소 모이어티일 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 바람직한 양태에 따르면, 상기 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 5 내지 22개의 탄소 원자를 가진 지방족 사슬을 함유한다:
화학식 II
-(CH2)a-(CH=CH-CH2)b-(CH2)c-CH3
여기서,
a는 1 내지 6 사이의 정수이고;
b는 0 내지 6 사이의 정수이며;
c는 0 내지 6 사이의 정수이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 양태에 따르면, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5 내지 20개의 탄소 원자, 또는 10 내지 22개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 12 내지 20개의 탄소 원자, 특히 더 바람직하게는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 사슬로 구성되는 탄화수소 모이어티이다.
이와 마찬가지로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 지방족 사슬을 함유하며, 식에서, a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 1 내지 6 사이의 정수이며, c는 0, 3 및 6 중에서 선택되는 정수이고; 더욱 바람직하게는 a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 2 내지 6 사이의 정수이며; c는 0, 3 및 6 중에서 선택되는 정수이고; 특히 더 바람직하게는 a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 2 내지 6 사이의 정수이며; c는 0 및 3 중에서 선택되는 정수이다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 다른 양태에 따르면, 상기 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 화학식 II의 지방족 사슬을 함유하고, 식에서, a는 1 및 2 중에서 선택되는 정수이고, b는 4와 6 사이의 정수이며, c는 0 및 3 중에서 선택되는 정수이다.
즉, 바람직한 한 양태에 따르면, 본 발명은 R1, R2 및 R3이 탄화수소 모이어티이고, 이 탄화수소 모이어티가 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 12 내지 22개 탄소 원자의 지방족 사슬로 이루어지며, 식에서 a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 1 내지 6 사이의 정수이며, c는 0, 3 및 6 중에서 선택되는 정수인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 R1, R2 및 R3이 탄화수소 모이어티이고, 이 탄화수소 모이어티가 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 16 내지 20개 탄소 원자의 지방족 사슬로 이루어지고, 식에서 a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 1 내지 6 사이의 정수이며, c는 0 및 3 중에서 선택되는 정수인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 R1, R2 및 R3이 탄화수소 모이어티이고, 이 탄화수소 모이어티가 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 16 내지 20개 탄소 원자의 지방족 사슬로 이루어지고, 식에서 a는 1 내지 2 사이의 정수이고; b는 4 내지 6 사이의 정수이며, c는 0 및 3 중에서 선택되는 정수인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 다른 바람직한 양태에 따르면, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (CH2)4-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3, (CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3, 및 CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 (CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3, (CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3, 및 CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 중에서 선택된다.
본 발명은 아실 모이어티의 이중 결합의 수를 기반으로 하여 나타낸 화학식 I의 여러 TGM을 수록한다. 즉, 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3이 모두 동일한 수의 이중 결합을 보유할 때, TGM은 TGMX라 지칭하고, 이때 X는 아실 모이어티의 이중결합의 수를 나타낸다. 이러한 점에서, 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3 전부가 이중 결합이 없는 TGM은 TGM0일 수 있고, 모든 탄화수소 모이어티 중에 이중 결합이 하나이면 TGM1일 것이며, 모든 탄화수소 모이어티 중에 이중 결합이 2개이면 TGM2일 것이며, 그 외에도 마찬가지이다. 또한, 다른 수의 이중 결합을 가진 탄화수소 모이어티들의 조합물은 TGM이 보유할 수 있는 다른 사슬의 수와 종류(위치는 아니다)를 언급하는 2 또는 3의 수를 사용하여 나타낼 수도 있을 것이다. 예를 들어, 이중 결합이 1개인 아실 모이어티 2개와 이중 결합이 4개인 아실 모이어티 1개를 보유하는 TGM은 TGM114일 것이다. 이와 마찬가지로, 이중 결합이 1개인 아실 모이어티 1개와, 이중 결합이 4개인 다른 아실 및 이중 결합이 6개인 제3의 탄화수소 모이어티를 가진 TGM은 TGM146일 것이다. 각 사슬의 수는 화학량론에 비례하고, 특히 합성법에 사용된 각 2-하이드록시 지방산의 비율에 비례한다. 이러한 식으로, 이 명명법은 각 사슬의 위치(R1, R2, R3)에 관한 정보를 제공하지 않는 바, TGM114은 TGM141 및 TGM411도 포함한다. TGM이 단 2개의 다른 아실 모이어티를 보유하고 이의 화학량론이 1:1일 경우, TGM은 TGMXY 형식으로 2개의 숫자로 기호화될 수 있고, 여기서 X 및 Y는 각 아실 모이어티의 이중 결합의 수를 나타낸다(예, TGM12). 이와 유사하게, 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3이 1:1:1의 화학량론을 보유하고 적어도 하나의 아실 모이어티가 다른 것들과 다를 때, TGM은 TGMXYZ 형식으로 지칭되고, 여기서 X, Y 및 Z는 각 아실 모이어티의 이중 결합의 수를 나타낸다. 이러한 점에서, 라디칼 R1, R2 및 R3이 탄소 원자 5 내지 22개 사이와 이중 결합 0 내지 6개 사이의 동일하거나 다른 탄화수소 분자로 구성될 수 있고 막에서 회전하는 분자의 능력때문에 탄화수소 모이어티가 한 위치(예, R1)에 있든지 또는 다른 위치(예, R3)에 있든지 간에 상관없음을 주목해야한다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 라디칼 R1, R2 및 R3은 표 1에 나열된 탄화수소 모이어티들로 대체할 수 있다. 즉, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에 따르면, R1=R2=R3이고, 여기서 R1, R2 및 R3은 -(CH2)4-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시헵타노일)글리세롤, TGM0], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-옥타데크-9'-에노일)글리세롤, TGM1], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-옥타데크-9',12'-디에노일)글리세롤, TGM2], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-옥타데크-9',12',15'-트리에노일)글리세롤, TGM3A], -(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-옥타데크-6',9',12'-트리에노일)글리세롤, TGM3G], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-에이코사-5',8',11',14'-테트라에노일)글리세롤, TGM4], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-에이코사-5',8',11',14',17'-펜타에노일)글리세롤, TGM5], 및 -CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 [1,2,3-트리(2'-하이드록시-도코사-4',7',10',13',16',19'-헥사에노일)글리세롤, TGM6] 중에서 선택된다. 따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물들 중에서 선택되는 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3을 보유하고, 여기서 a는 4, b는 0, c는 0(TGM0), a는 6, b는 1, c는 6(TGM1), a는 6, b는 2, c는 3(TGM2), a는 6, b는 3, c는 0(TGM3A), a는 3, b는 3, c는 3(TGM3G), a는 2, b는 4, c는 3(TGM4), a는 2, b는 5, c는 0(TGM5), a는 1, b는 6, c는 0(TGM6)이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, R1=R2=R3이고, 여기서 R1, R2 및 R3은 바람직하게는 -(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 [TGM1], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 [TGM2], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 [TGM3A], -(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 [TGM3G], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 [TGM4], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 [TGM5], 및 -CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 [TGM6] 중에서, 또는 -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 [TGM2], -(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3 [TGM3A], -(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3 [TGM3G], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3 [TGM4], -(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3 [TGM5] 및 -CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 [TGM6] 중에서 선택된다.
표 1. 치료법에 사용된 화학식 I로 표시되는 화합물들의 탄화수소 모이어티
명칭 이중 결합 시리즈 구조 (R1, R2 및 R3)
TGM0 0 - -(CH2)4-(CH=CH-CH2)0-(CH2)0-CH3
TGM1 1 ω-9 -(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3
TGM2 2 ω-6 -(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3
TGM3A 3 ω-3 -(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-(CH2)0-CH3
TGM3G 3 ω-6 -(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3
TGM4 4 ω-6 -(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3
TGM5 5 ω-3 -(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-(CH2)0-CH3
TGM6 6 ω-3 -(CH2)1-(CH=CH-CH2)6-(CH2)0-CH3
하나의 예로 본 발명의 분자들 중 하나의 완전한 구조를 나타내보면 TGM1은 상기 제시된 화학식 I에서 R1, R2 및 R3을 표 1에 나타낸 분자로 대체하여 특징지을 수 있다. 따라서, TGM1의 완전한 구조는 다음과 같은 것이다:
TGM1
Figure 112017039195863-pct00006
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 모두 상기 화합물의 입체이성질체를 함유한다. 환언하면, 본 발명의 화합물은 화학식 I과 동일한 분자식 및 원자간 결합이 동일한 결합된 원자들의 동일한 순서를 보유하지만, 하이드록시가 결합하는 3개의 탄소 각각에 입체중심을 함유하고 경우에 따라 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다는 사실로 인해 공간에서 원자들의 3차원 배향이 다른 모든 이성질체를 함유한다. 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 I을 기반으로 하여 가능한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메소 화합물 및 E/Z 이성질체도 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 따른 한 샘플에서, 본 발명의 각 화합물이 보유하는 3개의 하이드록시-아실 모이어티는 각각 마찬가지로 이성질체 (R) 및 (S)일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 일반적 방법과 같이 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법(합성 방법)에 관한 것이다(도 1 참조). 이 방법은 다음과 같은 3가지 주요 단계를 함유한다:
A) 2-하이드록시 지방산 또는 2-하이드록시 지방산의 나트륨 염으로부터 화학식 III으로 표시되는 2-하이드록시-보호된 지방산의 형성 단계(도 1A 참조):
화학식 III
Figure 112017039195863-pct00007
(여기서, R은 탄소 원자 5 내지 22개 사이 및 이중 결합 0 내지 6개 사이를 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이고 PG는 알코올 보호기이다);
B) 화학식 III으로 표시되는 적어도 하나의 2-하이드록시-보호된 지방산과 글리세롤의 반응에 의한 하기 화학식 IV로 표시되는 트리글리세라이드의 형성 단계(도 1B 참조):
화학식 IV
Figure 112017039195863-pct00008
(여기서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 탄소 원자 5 내지 22개 사이 및 이중 결합 0 내지 6개 사이를 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이며, PG는 전술한 바와 같다);
C) 화학식 IV로 표시되는 트리글리세라이드의 탈보호 단계(도 1C 참조). 바람직한 한 양태에 따르면, OPG는 (i) 지방산의 카르복시산 모이어티에 대한 알파 탄소 및 (ii) 알코올 보호기(PG)와 결합한 산소 원자(O)를 함유하고, 바람직하게는 OPG는 실릴 에테르 모이어티, 알킬 에테르 모이어티, 알콕시 메틸 에테르 모이어티, 메틸티오메틸 에테르 모이어티, 알킬 에스테르 모이어티, 메톡시알킬 에스테르 모이어티, 할로알킬 에스테르 모이어티, 벤질 에스테르 모이어티, 옥소알킬 에스테르 모이어티, 탄산 에스테르 모이어티 또는 아세탈 모이어티 중에서 선택된다. 단계 A)는 경우에 따라 i) 2-하이드록시 지방산의 나트륨 염으로부터 2-하이드록시 지방산을 형성하는 제1 단계와 다음과 같은 3 단계, 즉 ii) 2-하이드록시 지방산의 산 모이어티를 바람직하게는 알코올로 에스테르화하여 2-하이드록시 지방산의 대응하는 에스테르를 수득하는 단계; iii) 2-하이드록시 지방산 에스테르의 2번 위치에 있는 하이드록시 모이어티를 보호하여 2-OPG 지방산의 에스테르를 수득하는 단계; 및 iv) 2-OPG 지방산의 에스테르를 가수분해하여 2-OPG 지방산을 수득하는 단계를 함유하고, 이때 OPG는 (i) 지방산의 카르복시산의 에스테르 모이어티 또는 카르복시산 모이어티에 대한 알파 탄소 및 (ii) 하나의 알코올 보호기(PG)와 결합하는 하나의 산소 원자(O)를 함유하고, 이때 바람직하게는 OPG는 실릴 에테르 모이어티, 알킬 에테르 모이어티, 알콕시 메틸 에테르 모이어티, 메틸티오메틸 에테르 모이어티, 알킬 에스테르 모이어티, 메톡시알킬 에스테르 모이어티, 할로알킬 에스테르 모이어티, 벤질 에스테르 모이어티, 옥소알킬 에스테르 모이어티, 탄산 에스테르 모이어티 또는 아세탈 모이어티 중에서 선택된다. 대안적으로, 단계 A)는 2-OPG 지방산을 수득하기 위한 지방산 또는 지방산 나트륨 염의 알파 탄소의 반응을 함유한다. 다른 대안예로써, 단계 A)는 경우에 따라 i) 지방산의 나트륨 염으로부터 지방산을 형성시키는 제1 단계 및 다음과 같은 3 단계, 즉 ii) 지방산의 산 모이어티를 에스테르화하여 지방산의 대응하는 에스테르를 수득하는 단계; iii) 지방산 에스테르의 알파 탄소를 반응시켜 2-OPG 지방산의 에스테르를 수득하는 단계; 및 iv) 2-OPG 지방산의 에스테르를 가수분해하여 2-OPG 지방산을 수득하는 단계를 함유하고, 이때 단계 iii)은 경우에 따라 a) 2-OPG 지방산의 에스테르의 2-OPG 모이어티를 가수분해하여 2-하이드록시 지방산의 에스테르를 수득하는 단계 및 b) 2-하이드록시 지방산 에스테르의 2번 위치에 있는 하이드록시 모이어티를 보호하여 2-OPG 지방산의 다른 에스테르를 수득하는 단계를 함유한다. 다른 대안예로써, 단계 A)는 경우에 따라 i) 지방산의 나트륨 염으로부터 지방산을 형성시키는 제1 단계 및 다음과 같은 4 단계를 함유한다; ii) 지방산의 산 모이어티를 에스테르화하여 지방산의 대응하는 에스테르를 수득하는 단계; iii) 지방산 에스테르의 알파 탄소를 하이드록시화하여 2-하이드록시 지방산의 에스테르를 수득하는 단계; iv) 2-하이드록시 지방산의 에스테르의 2번 위치에 있는 하이드록시 모이어티를 보호하여 2-OPG 지방산의 에스테르를 수득하는 단계; 및 v) 2-OPG 지방산의 에스테르를 가수분해하여 2-OPG 지방산을 수득하는 단계, 이때 OPG 모이어티는 앞서 언급한 것으로써 정의된다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 생산 방법(합성 방법)에 대한 대안적 양태에서, 이 방법은 경우에 따라 i) 지방산의 나트륨 염으로부터 지방산을 형성시키는 제1 단계 및 다음과 같은 3 단계, A1) 글리세롤과 상기 지방산의 반응에 의한 트리(아실)글리세롤의 형성 단계; B2) 지방산의 각 모이어티의 알파 탄소의 반응에 의해 트리(2-하이드록시보호된 아실)글리세롤을 수득하는 단계; 및 C) 탈보호화하여 트리(2-하이드록시-아실)글리세롤을 수득하는 단계를 함유한다(도 1C 참조). 바람직한 한 양태에 따르면, 상기 방법은 경우에 따라 i) 지방산의 나트륨 염으로부터 지방산을 형성시키는 제1 단계 및 다음과 같은 3 단계, A2) 글리세롤과 상기 지방산의 반응에 의해 트리(아실)글리세롤을 형성시키는 단계; B2) 지방산의 각 모이어티의 알파 탄소를 하이드록시화하여 트리(2-하이드록시-아실)글리세롤을 수득하는 단계를 함유한다. 상기 양태들에서, 단계 A1) 및 A2)는 글리세롤과 적어도 한 종류 및 최대 3 종류의 2-하이드록시-보호된 지방산의 반응을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 또한 하이드록시-트리글리세라이드가 어떻게 성공적으로 특정 질환의 출현을 방지하거나 또는 일단 출현한 질환을 반전시키는 지가 입증된다. 구체적으로, 본 발명은 식품 및/또는 약물로써, 바람직하게는 혈장 지질 프로필의 변경 또는 막 지질의 구조 또는 기능의 변경과 관련이 있는 병인으로 통합된 적어도 하나의 질환 또는 병리상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 전술한 바에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 공통 병인에 의해 통합되고, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드에 의해 치료된 상기 질환 또는 병리상태는 암, 대사/심혈관 질환 및/또는 신경학적/염증 질환이다.
따라서, 본 발명은 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 전술한 바에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 또한 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 약물의 제조에 독립적으로, 또는 적어도 하나의 다른 화합물과 조합으로 사용되는, 전술한 바에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화학식 I의 적어도 하나의 화합물의 용도는 독립적으로 또는 적어도 하나의 다른 화합물과 함께 이루어질 수 있다.
상기 공통 병인에 의해 통합되고 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 사용으로 예방 또는 치료되는 상기 질환 또는 병리상태는 예컨대 다음과 같은 것이 바람직하다:
· 심혈관/대사 질환: 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 기타 이상지질혈증, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등.
· 암: 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 중피세포종, 남성 및 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 흑색종 등.
· 신경학적/신경변성 질환 : 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 우울, 불안, 불면증, 통증, 정신분열증, 전신 염증, 국소 염증, 예컨대 포도막염, 류마티즘, 및 관절염, 관절증, 노화에서 유래하는 염증성 과정 등.
따라서, 전술한 화학식 I에 따른 화합물 및/또는 전술한 화학식 I에 따른 화합물의 용도의 바람직한 한 양태에 따르면, 적어도 하나의 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신경내분비 암, 중피세포종, 남성 및 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 및/또는 흑색종 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨, 및/또는 대사 증후군 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 우울, 불안, 통증, 정신분열증, 불면증, 전신 염증, 국소 염증, 예컨대 포도막염, 류마티즘, 및 관절염, 관절증, 노화에서 유래하는 염증성 과정.
전술한 화학식 I의 화합물 및/또는 전술한 화학식 I 화합물의 용도에 대한 더 바람직한 한 양태에 따르면, 적어도 하나의 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환.
따라서, 본 발명은 심혈관 질환 및 비만, 암, 신경변성 질환, 정신병 및 대사 질환을 예방 및 치료하기 위해 인간 및 동물에 약물로써 독립적으로 또는 다른 화합물과의 조합물로 사용되는, 동일하거나 상이할 수 있고 탄소 원자가 5 내지 22개이고 이중 결합이 0 내지 6개 있는 탄화수소 모이어티를 보유하는 라디칼 R1, R2 및 R3을 가진 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
동시에, 특히 바람직한 한 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되고, 이 질환이
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 폐암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증 질환 중에서 선택되는, R1, R2 및 R3이 탄화수소 모이어티이고, 이 탄화수소 모이어티가 각각 독립적으로 화학식 II로 표시되는 16 내지 22개 탄소 원자로 이루어진 하나의 지방족 사슬로 이루어지고, 이때 a는 1 내지 6 사이의 정수이고, b는 1 내지 6 사이의 정수이며, c는 0, 3 및 6 중에서 선택되는 정수인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드가 제공하는 치료적 용도의 광범위한 스펙트럼은 상기 지질들이 세포 중의 상기 막에서 이 막에 의해 수행되는 과정들의 정확한 활성을 가능하게 하는 특이적인 구조적 성질을 막에 부여하는 보편적 방식으로 추정할 수 있게 한다. 다르게 말하면, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 병인이 생물학적 막에 존재하는 지질의 수준, 조성, 구조 또는 임의의 다른 종류의 분자 또는 초분자 특성의 변경과 관련이 있거나 또는 생물학적 막에 존재하는 상기 지질의 변경의 결과로써 세포 시그널링의 변경된 조절과 관련이 있는 임의의 질환을 예방 및/또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 상기 하이드록시-트리글리세라이드의 효과는 혈장 지질의 혈행 수준 또는 지질 대사와 관련이 있다. 요약하면, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 체지질과 관련된 변경을 포지티브 방식(예방 및/또는 치유)으로 조절할 수 있다.
본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드가 제공하는 치료적 용도의 광범위한 스펙트럼(실시예 2 내지 4 및 도 2 내지 5 및 7 참조)은 다양한 현상에 의해 판단된다. 먼저, 건강에 포지티브 또는 네거티브 효과를 나타낼 수 있는 천연 트리글리세라이드를 가진 오일 및 버터의 흡수는 다양한 요인들을 통해 명백해진다. 예컨대, 올리브유(일불포화 아실 모이어티의 높은 함량을 가진 트리글리세라이드가 풍부함)의 흡수는 심혈관 건강에 포지티브 영향을 미치고(Escriba et al., 2003), 비만에 대해 보호하고(Penalvo et al., 2012), 이상지질혈증에 대해 보호하며(Kimura et al., 2013), 당뇨병의 발생을 방지하고(Peronal et al., 2007), 암의 빈도를 감소시키는(Barone et al., 2014) 등의 영향을 미친다. 특정 타입의 천연 트리글리세라이드(하이드록시화되지 않은 것)가 섭취되면, 이 트리글리세라이드는 유기체 전반에 분포하고 모든 기관의 세포 막에 존재하는 지질 종의 조절을 유발한다. 이러한 이유로, 특정 천연 오일 및 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 모든 세포에 침투하고 세포 막(도 8 참조)에 통합되어 다양한 종류의 병리상태에 포지티브 효과를 생산한다.
둘째, 측정된 생리학적 또는 병리학적 과정들(예컨대, 변온성 어류의 냉수에 대한 적응)의 결과로써 나타나는 지질 수준의 변화는 실제 유기체 전 세포에 영향을 미친다(Buda et al., 1994). 이 결과는 유기체 전 세포에 존재하는 지질들이 공조 효과가 있고 지질의 변형이 모든 세포를 포지티브 효과이든 네거티브 효과이든 간에 동일한 방향으로 조절한다는 것을 시사한다. 마지막으로, 트리글리세라이드는 저장되거나 또는 분해되어 에너지를 생산할 수 있다. 실제, 이 분자는 탁월한 세포 연료를 구성하며, 이는 미변형 오일이 직접 사용되어 건강에 약간의 영향을 미친다는 것을 의미한다. 이러한 점에서, 지단백 리파제와 같은 다양한 효소들은 트리글리세라이드를 대사할 수 있어, β-산화를 통해 대사되곤 하는 지방산을 해리시킨다. 하지만, 이 분해를 본 발명에서 나타나는 것(하이드록시화)과 같이 구조 변형들을 통해 차단하면, 이 분자가 혈청 및 막 모두에서 장기적으로 영속됨으로써 이 분자의 치료적 작용을 허용하게 된다(도 8 및 9 참조). 또한, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 분해(느림: 도 9)가 생산하는 아실 모이어티는 β-산화를 통해 대사할 수 없고, 훨씬 더 느린 공정인 α-산화를 통해 대사될 수 있다(Foulon et al., 2005). 이러한 이유로, 본 발명에 사용된 하이드록시-트리글리세라이드는 일반적인 건강 및 전술한 병리상태의 예방과 치료에, 관찰할 수 있는 이차 효과없이 광범위한 포지티브 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 천연 트리글리세라이드에 대하여 변형을 제공하여, 대사를 지연시키고 유기체 중에 존재하는 시간을 증가시키며, 이를 통해 치료 효과를 증가시킨다. 이러한 더 느린 대사는 실험적 방식으로 확인할 수 있는 가능성이 있다(도 9).
본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드에 의해 제공된 치료적 용도의 광범위한 스펙트럼은 이 지질들이 막에 특별한 구조적 성질을 제공하여 상기 막에서 이 막에 의해 수행되는 과정들의 정확한 활성을 허용하는 보편적 방식으로 추정할 수 있게 한다. 사실, 이 분자들의 작용 기전(생물학적 막의 조성 및 구조의 조절을 기반으로 함)은 인간 병리상태의 치료에 사용된 대부분의 약물의 작용 기전과 다르다(대부분 단백질 또는 핵산과의 상호작용을 기반으로 함). 이러한 이유로, 이들은 본 발명의 화합물 중 하나와, 단 하나의 화합물을 이용하는 단독요법보다 훨씬 더 효과적인 것으로 판명된 적어도 다른 분자(유효 성분 및/또는 부형제)가 함께 사용되는 병용 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 독립적으로 투여되거나 또는 부형제와 조합된 약학 조성물 또는 기능식품 조성물로 조제될 수 있다. 따라서, 본 발명은 a) 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물, 및 b) 적어도 하나의 부형제를 함유하는 약학 조성물 및/또는 기능식품 조성물에 관한 것이다. 동시에, 본 발명은 전술한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물; 및 b) 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 함유하여, 전술한 바와 같은 약학 조성물 및/또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제, 착색제, 담체, 항산화제, 압축제, 안정제 등 및 이의 조합 중에서 선택될 수 있다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 다른 유효 성분과 함께 약학 조성물 또는 기능식품 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 바람직한 한 양태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물 및/또는 기능식품 조성물은 본원에 기술된 화학식 I로 표시되는 적어도 2종의 다른 화합물을 함유한다. 본 발명의 목적을 위해, 기능식품이란 용어는 식사 중에 주기적으로 섭취하거나 보조제로써 섭취하고 병인이 세포 막 지질의 변경과 연관이 있는 질병을 예방 또는 반전시키는 작용을 하는 화합물로써 정의된다.
마지막으로, 본 발명은 공통 병인이 세포막에 위치하거나 또는 혈장에서 순환하는 지질의 구조적 및/또는 기능적 변경과 관련이 있는 인간 및 동물의 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료요법적 치료하는 방법에 관한 것으로, 전술한 것과 같은 본 발명의 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전술한 바에 따르는 본 발명의 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물, 또는 전술한 바에 따르는 적어도 하나의 약학 조성물 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 인간 및 동물의 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료요법적 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법의 바람직한 한 양태에 따르면, 상기 적어도 하나의 질환은 암, 대사/심혈관 병리상태, 및/또는 신경학적/염증성 병리상태 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및/또는 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신경내분비 암, 중피세포종, 남성 및/또는 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 및/또는 흑색종 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨, 및/또는 대사 증후군 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환, 우울, 불안, 통증, 정신분열증, 불면증, 전신 염증 및/또는 국소 염증, 예컨대 포도막염, 류마티즘, 및 관절염, 관절증, 노화에서 유래하는 염증성 과정 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환. 특히 더 바람직한 양태 중 하나로써, 상기 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환.
본 발명의 목적 상, "치료적 유효량"은 질환을 반전시키거나 또는 반대되는 이차 효과 없이 질환을 예방하는 것, 또는 반전이나 예방을 나타낸다면 약학 문제 관리 기관이 정한 기준을 기반으로 하여 추정가능한 것(기본적으로, 나타난 이점이 유발된 피해보다 더 큰 것; 예컨대 구역질 삽화는 중증 예후를 가진 암 환자로 추정가능한 것이다)을 의미하는 것으로 이해한다.
본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 투여는 임의의 경로를 통해 수행할 수 있으며, 예컨대 장 경로(소화계를 통해), 경구(환약, 캡슐, 과립제, 에멀젼, 정제 또는 시럽을 통해), 직장(좌약 또는 관장을 통해), 국소(크림 또는 패치를 통해), 흡입, 비경구 주사, IV 주사, 근육내 주사 또는 피하 주사를 통해 상기 제시된 형태 또는 임의의 다른 종류의 약학적 허용성 형태 등으로 수행할 수 있다. 본 발명에 기술된 오일은 또한 기능식품 용량 또는 약학 용량에서 분명한 이차 효과 없이 경구, 복강내, 정맥내, 피하 또는 국소 형태로 투여되는 역량도 있다.
개별적으로, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드와 다른 유효성분으로 구성된 조성물은 상기 언급된 징후들의 예방 및 치료에 효과적이다. 환언하면, 전술한 바에 따른 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 약학 조성물 및/또는 기능식품 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 인간 및 동물의 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료요법적 치료하는 방법의 바람직한 한 양태에 따르면, 상기 적어도 하나의 질환은 암, 대사/심혈관 병리상태 및/또는 신경학적/염증성 병리상태 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및/또는 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신경내분비 암, 중피세포종, 남성 및/또는 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 및/또는 흑색종 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨, 및/또는 대사 증후군 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 우울, 불안, 통증, 정신분열증, 불면증, 전신 염증 및/또는 국소 염증, 예컨대 포도막염, 류마티즘, 및 관절염, 관절증 및/또는 노화에서 유래하는 염증성 과정 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환.
더욱 바람직한 한 징후에서, 상기 적어도 하나의 질환은 다음 중에서 선택된다:
a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
c) 알츠하이머병, 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환.
실시예
실시예 1: 2 - 하이드록시 - 트리글리세라이드 TGM1의 형성에 의해 예시되는 2- 하 이드록시-트리글리세라이드의 합성 방법.
A) 알파 탄소의 하이드록시가 MOM 보호기(2-메톡시메틸옥소-옥타데칸산, 도 1A의 화학식 III, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다)로 보호된 2-하이드록시-옥사데칸산의 형성.
i) 산의 형성
2-하이드록시-옥타데칸산의 나트륨 염, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 염산 3M(HCl)을 기계적 교반하의 반응기에 부하한다. 투명 용액이 될 때까지 교반한다. 투명한 용해가 수득되면, 교반을 멈추고 상을 분리한다. 유기 상은 진공 농축(99% 수율)하여 미정제 2-하이드록시-옥타데칸산을 수득한다.
ii) 에스테르화
미정제 2-하이드록시-옥타데칸산[도 1A의 2-OHFA, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이다]을 메탄올 용액(황산 H2SO4 중의 MeOH)에 용해하고 60℃로 가열한다. 반응은 중탄산나트륨(Na2CO3)으로 중화시켜 정지시킨다. 수득되는 미정제 산물은 MTBE로 추출하고 진공 농축하고, 2-하이드록시-옥타데칸산의 메틸 에스테르를 수득한다(96% 수율).
iii) OH 보호
2-하이드록시-옥타데칸산의 메틸 에스테르를 반응기에 부하하고 톨루엔에 용해시킨다. 이 용해물에 클로로메틸 메틸 에테르(CMME) 및 p-톨루엔설폰산(pTSA)을 첨가한다. 이 반응물은 60분 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 중화시킨다. 2-메톡시메틸옥시-옥타데칸산의 메틸 에스테르가 수득된다.
iv) 가수분해
2-메톡시메틸옥시-옥타데칸산의 메틸 에스테르를 반응기에 부하하고, 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시킨다. 이 용액에 수산화칼륨(KOH) 수용액을 첨가한다. 이 용액을 40℃까지 1시간 동안 가열한다. 이 반응은 HCl(3M)로 정지시키고 추출하고, 그 후 유기상을 진공 농축시킨다. 2-메톡시메틸옥시-옥타데칸산이 수득된다(도 1A의 화학식 III, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다](99% 수율).
B. 트리(2-메톡시메틸옥시-옥타데세노일)글리세롤[도 1B의 화학식 IV, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다]의 형성.
적가 깔대기, 온도계를 구비한 반응기에 불활성 대기(N2) 하에, 2-메톡시메틸옥시-옥타데칸산[도 1A의 화학식 III, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다], 글리세롤 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)를 첨가한다. 모두 디클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시키고 5℃로 냉각한다. 용액이 냉각하면 적가깔대기를 사용하여 CH2Cl2 중의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 용액을 첨가한다. 이 반응물을 2 내지 3일 동안 환류(40℃) 가열한다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여과된 액체는 포화 NaHCO3, 포화 NH4Cl 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 상은 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공 농축한다. 약 69%의 트리글리세라이드 트리(2-메톡시메틸옥시-옥타데세노일)글리세롤을 함유하는 미정제 산물이 수득된다[도 IB의 화학식 IV, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다]. 이 미정제 산물은 컬럼에서 섬광크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 90% 순도로 수득한다.
C. 트리(2-하이드록시-옥타데세노일)글리세롤을 수득하기 위한 탈보호[도 1C의 화학식 I, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이다].
트리글리세라이드 트리(2-메톡시메틸옥시-옥타데세노일)글리세롤[도 IB의 화학식 IV, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고 OPG는 -OCH2OCH3이다]은 아세톤과 물에 용해하고 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트(ppts)를 첨가한다. 12h 동안 환류 가열한다. 반응을 멈추고, 아세톤을 증발시키고 MTBE 및 H2O로 추출한다. 유기 상은 물로 3회 세척한다. 유기 상은 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축한다. 하이드록시-트리글리세라이드, 트리(2-하이드록시-옥타데세노일)글리세롤이 수득된다[도 IC의 화학식 I, 여기서 R은 -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3의 시스 이성질체이고, =TGM1, 표 1 참조]. 이 과정의 총 수율은 70%이다.
이와 동일한 절차를 상기 나열된 다른 아실 라디칼을 함유하는 다른 2-하이드록시-지방산의 나트륨 염에 사용하여 표 1에 나열된 다른 TGM을 수득한다.
실시예 2. 암 예방 및/또는 치료에 사용되는 본 발명의 하이드록시 - 트리글리세 라이드의 용도
본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드가 종양 과정의 예방 및 치료에 이용성이 있는지를 연구하기 위해, 2가지 모델, 즉 시험관내 및 생체내 모델을 사용했다.
A) 시험관내 모델
한편, 다른 종류의 암의 인간 세포를 사용했다. 이 세포를 소 태아 혈청(10%) 및 기타 보충물을 보유한 DMEM 또는 RPMI 1640 배양 배지에서 여러 농도의 본 발명의 트리글리세라이드의 존재 또는 부재하에, 37℃, 5% CO2 함유 공기 중에서 72시간동안 항온배양했다. 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드가 인간 종양 세포의 성장에 대해 높은 효능이 있지만, 정상 비종양 세포(인간 섬유아세포, MRC5)의 성장에 대해서는 어떤 효능도 없는 것을 관찰할 수 있었다. 이러한 식으로, 본 발명의 분자는 폐암, 대뇌 신경아교종, 신경아세포종(중추신경계), 유방암, 전립선암, 췌장암, 백혈병(림프종 및 골수종), 자궁경부암, 결장 암 및 간 암의 성장을 정지시키는 효능을 나타냈지만, 비-종양 세포(MRC5)에 대해서는 현저한 활성을 나타내지 않았다(도 2 및 표 2).
표 2. 하이드록시-트리글리세라이드 분자의 항종양 효과a
트리올레인 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
A549 (폐암) >500 121 29 2 43 39 0,9 4 1
NCI1975D
(폐암)		 466 327 292 54 64 n.d. 10 14 21
SF767 (신경아교종) >500 278 282 31 57 46 21 26 41
U87M (신경아교종) >500 342 257 56 31 28 17 43 36
MDA-MB231 (유방암) 381 254 128 57 116 187 36 18 9
PC3 (전립선암) >500 231 240 42 119 94 18 21 5
BXPC3 (췌장암) >500 297 211 31 80 81 72 17 18
MIA-PaCa-2 (췌장암) >500 283 144 77 142 123 43 23 29
Jurkat (림프모구성 백혈병) 492 176 32 67 95 174 151 9 25
HL-60 (골수모구성 백혈병) >500 n.d. 243 114 58 42 32 13 6
HeLa (자궁경부암) >500 199 184 147 164 75 6 19 12
HT-29 (결장암) >500 265 93 132 187 59 11 8 34
SH-SY5Y (신경아세포종) >500 253 129 74 39 154 27 29 7
HepG2 (간 암종) >500 326 87 25 42 187 22 52 30
MRC5 (비-종양) >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500
a 성장 저해는 항온배양 72시간 후 세포 수가 50%로 감소하는 IC50 값(마이크로몰 농도)에 해당한다.
n.d.: 측정되지 않음.
특히, 도 2는 분자 (A) TGM1, (B) TGM2, (C) TGM4 및 (D) TGM6이 농도 및 항온배양 시간의 함수로써 나타내는 인간 폐 암 세포(A549)의 성장 저해를 도시한 것이다. 본 발명의 나머지 TGM도 다른 종류의 종양 세포에 대해 유사한 실험을 수행했다(표 2 참조). 상기 표 2는 다양한 종류의 암 세포 성장에 대한 각 하이드록시-트리글리세라이드의 IC50 값을 보여준다. IC50 값은 종양 세포의 수를 절반으로 감소시키는 농도이다. 이 표로부터 알 수 있듯이, 하이드록시-트리글리세라이드(TGM)는 종양 세포의 성장을 고 효력으로 저해할 수 있다. 이에 반해, 트리올레인(올리브유의 주요 트리글리세라이드)과 같은 천연 트리글리세라이드는 종양 세포 성장을 저해하는 효력이 낮거나 전혀 없다.
이러한 결과는 올리브유 및 다른 천연유가 일단 암이 발생하면 치료 효과는 부족하지만 특정 종류의 종양의 발생에 대하여 예방 효과가 있다는 사실을 설명해준다. 이에 반해, 하이드록시-트리글리세라이드는 이하에 더 제시된 이 결과 및 기타 결과들에 의해 입증되듯이, 높은 항종양 효능이 있다. 천연 트리글리세라이드(트리올레인) 및 하이드록시-트리글리세라이드의 경우 모두, 정상인 비종양 세포(MRC-5 세포)의 성장에는 어떠한 관련 저해 효과도 전혀 관찰되지 않는다. 이 데이터는 이 분자들이 모두 치료 용량에서 독성이 없음을 입증해준다.
B) 생체내 모델
개별적으로 생체내 하이드록시-트리글리세라이드의 항종양 효능을 확인하기 위해, 인간 비-소적혈구성 폐암세포를 주사로 이식한(5x106 세포 A549/동물) 누드 면역억제된 래트를 사용했다{[Crl:Nu(Ico)-Fox1] Nu/Nu}. 종양 크기는 종양이 가시화되기 시작하면, 인간 종양 세포를 이식한 후 처음 10일 동안 측정했다. 그 순간에, 동물은 매개제(물: 대조군), 또는 400mg/kg(경구 1일 1회)의 트리올레인(TO) 또는 상기 제시한 여러 하이드록시-트리글리세라이드(표 1)로 처리했고, 종양의 부피는 28일 동안 모니터했다. 도 3은 디지털 베니어 캘리퍼스 게이지로 측정한 최종 종양 부피(㎣)를 나타낸 것이다. 종양 부피는 다음 식으로 계산했다:
v = w 2 x l / 2
여기서 v 는 종양 부피이고, w는 폭이며, l은 길이이다. 모든 그룹의 동물 수는 8이었다. 도 3에서 알 수 있는 것처럼, 천연 트리글리세라이드인 트리올레인에 의해 초래되는 종양 성장 저해는 크지 않지만, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 항종양 효과는 매우 현저하고 유의적이었다(P<0.01): 모든 경우마다, 본 발명의 분자들이 동물의 사망없이 종양의 부피를 감소시키는 것을 관찰할 수 있었고, 이는 그 분자들이 암 치료에 효과적임을 입증한다. 종양의 유의적인 감소 외에도, 상기 분자들은 경구적으로 투여할 수 있고, 비-종양 세포 또는 시험 동물에서 독성 효과를 산출하지 않았는 바, 치료 용량에서 관련 독성은 없는 것이다. 이 결과는 도 2 및 3에 제시되어 있고, 표 2는 하이드록시-트리글리세라이드가 기능식품적 접근 및 약학적 접근을 통해 여러 종류의 암의 치료 및 예방에 효과적이라는 것을 분명하게 시사한다.
실시예 3. 대사 및 심혈관 병리상태의 예방 및/또는 치료에 사용되는 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 용도.
대사 및 심혈관 병리상태는 밀접한 관련이 있다. 우리의 사회를 특징짓는 과다섭취는 비만과 과체중의 문제를 유발한다. 또한, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈압, 발작, 동맥경화증, 허혈 등의 출현과도 관련이 있다. 이러한 병리상태들은 모두 조기 사망의 위험을 증가시키고 심지어 사망을 유발할 수도 있다. 이러한 점에서, 특정 천연 오일들은 이러한 종류의 병리상태들에 대해 특정한 효능을 나타내지만, 그 효력은 제한적이다. 이에 반해, 본 발명의 분자들은 이러한 종류의 병리상태의 발생에 대하여 중요한 효과가 있다. 본 발명의 화합물이 대사 및 심혈관 병리상태의 예방 및 치료에 효과가 있는지를 연구할 수 있기 위해, 고혈압 래트를 사용했다(SHR 계통, 자발적 고혈압 래트). 이 래트는 비만, 고혈압, 이상지질혈증(고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증), 당뇨병, 대사 증후군 및 기타 관련 건강 문제를 나타낸다.
A) 혈압에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
대략적인 체중이 300g인 SHR 계통의 고혈압 래트(자발적 고혈압 래트)는 9일 동안 TGM1로 치료했다(400mg/kg, 12h 마다, p.o.). 치료 시작 전(기본) 및 9일 후에 수축기 혈압을 측정했다. 대사/심혈관 병리상태가 있는 상기 동물에서, 이러한 TGM1에 의한 치료는 약 25mmHg의 혈압 강하를 산출했고, 600mg/kg TGM1에 의한 14일간의 치료는 수축기 혈압을 TGM1의 경우 최대 37mmHg까지, TGM6의 경우 최대 52mmHg까지 더 크게 강하시켰다(도 4 및 표 3). 이러한 저혈압 효과는 본 발명의 분자들이 심혈관 병리상태의 예방 및 치료에 높은 효능이 있고, 본 발명의 TGM들은 기능식품 및 약학 수준에서 고혈압의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 것을 분명하게 시사한다.
표 3. 수축기 혈압에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
ΔSP (mmHg)a -4 -8 -37 -41 -28 -21 -43 -40 -52
a 치료 개시 시(기본값) 및 600mg/kg으로 치료 14일 후(12시간마다, p.o.)에 고혈압 래트(SHR)의 수축기 혈압의 변화. 이 동물들에서 수축기 혈압의 평균 기본값은 216mmHg였다.
B) 혈당 수준에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
동시에, SHR 래트의 높은 수준의 혈당증을 조절하고, 이에 따라 당뇨병을 예방 또는 치유하는 하이드록시-트리글리세라이드의 효능으로 연구를 수행했다. 대략적인 체중이 300g인 고혈압 래트(SHR)를 9일 동안 TGM1로 처리했다(400 mg/kg, 12h 마다, p.o.). 치료 개시 전(기본) 및 9일 후에 혈당을 측정했다. 혈장 측정은 모든 경우마다 12시간 동안 절식을 유지한 래트에서 수행했다. 이러한 식으로 치료 9일 후, 혈당 수준은 본 발명의 분자들에 의해 25% 이상 감소했다(도 5 및 표 4).
표 4. 혈당 수준에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
ΔG(mg/dl)a -1 -4 -20 -7 -14 -9 -5 -13 -16
a 치료 개시 시(기본 값) 및 400mg/kg으로 치료 9일 후(12시간마다, p.o.) 혈당 변화
즉, SHR 래트는 정상 래트가 가진 것보다 높은 혈당 수준을 갖고 있고, 이 당뇨 상태는 본 발명에 기술된 TGM들에 의해 조절될 수 있다. 이러한 결과는 본 발명의 TGM이 혈당증 지수를 조절하여 높은 혈당 값을 정상화할 수 있음을 분명하게 입증한다. 이를 통해, 이 결과들은 하이드록시-트리글리세라이드가 기능식품 및 약학적 접근을 통해 당뇨병의 예방 및 치료에 효과적임을 입증한다.
C) 콜레스테롤 및 지질 수준에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
또한, SHR 래트는 이상지질혈증의 예방 및 치료에 하이드록시-트리글리세라이드의 효능을 연구하는데 사용했다. 한편으로, 여러 경구 용량 및 기간에 의한 치료로, 시험 동물에서 총 콜레스테롤의 혈장 수준 및 이의 비율의 감소를 유발했다(표 5 및 6). 이러한 감소는 현저했고 유의적이었으며, 혈장내 콜레스테롤 값을 대사/심혈관 장애가 없는 동물에서 발견된 값으로 복귀시켰다. 이러한 결과는 본 발명의 분자들이 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 시사한다.
표 5. 혈장내 콜레스테롤 수준에 미치는 TGM1의 효과
대조군 TGM1
총 콜레스테롤(mmHgmg/dl)a 72.77 ± 4.908 49.11 ± 3.084
HDL (mmHgmg/dl) 44.81 ± 1.522 33.44 ± 2.251
LDL (mmHgmg/dl) 3.788 ± 0.3189 3.644 ± 0.3244
a SHR 대조군 래트 및 14일간 TGM(600mg/kg, 12h, p.o.)으로 처리한 래트의 혈장에 존재하는 총 콜레스테롤 및 고밀도 지단백질(HDL) 및 저밀도 지단백질(LDL) 형태의 혈장 값.
표 6. 혈장내 총 콜레스테롤의 수준에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
콜레스테롤 (mg/dl)a 79.3±3 62.2±3 55.5±2 51.7±2 49.8±2 65.1±4 72.7±2 58.4±3 48.9±3
a SHR 대조군 래트 및 6일 동안 TGM(400mg/kg, p.o.)으로 처리한 래트의 혈장내 콜레스테롤의 수준
이와 마찬가지로, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드를 이용한 경구 치료는 SHR 래트의 혈장에 존재하는 트리글리세라이드의 수준을 감소시켰다(표 7). 이 결과는 본 발명의 분자들이 고트리글리세라이드혈증의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 입증한다. 또한, 상기 제시된 콜레스테롤 수준에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과와 함께, 이 결과들은 본 발명의 분자들이 일반적으로 이상지질혈증의 예방 및 치료에 유용할 수 있음을 보여준다.
표 7. 혈장 중의 트리글리세라이드에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드 수준의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
TG (mg/dl)a 84.2±6 69.7±7 51.6±4 61.7±3 54.8±4 64.1±5 69.3±3 56.2±3 49.4±4
a SHR 대조군 래트 및 6일 동안 TGM(400mg/kg, p.o.)으로 처리한 래트의 혈장내 트리글리세라이드의 수준의 변화.
D) 체중에 미치는 본 발명의 화합물들의 효과
마지막으로, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 2주 동안의 경구 치료 후 SHR 래트의 체중 감소를 유도했다(표 8). 이 결과는 본 발명의 분자가 비만 및 과다 체중의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 입증한다.
표 8. 체중에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
Δ체중 (g)a +3.7±2 -4±2 -22±5 -32±6 -14±4 -12±3 -25±5 -9±3 -19±4
a 매개제(대조군) 또는 하이드록시-트리글리세라이드(600mg/kg, 12h, p.o.)를 투여한 후, SHR 대조용 래트 및 14일 동안 TGM으로 처리한 래트의 체중(g) 변화. 이 동물들의 평균 기본 중량은 342g이었다.
대사 증후군은 비만, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병 등을 포함하는, 다양한 대사 및 심혈관 병리학적 상태의 동시발생을 특징으로 하는 질병이다(Kaur, 2014). 현재 대사 증후군의 치료 가능성은 약물이 보통 환자가 갖고 있는 각 증상마다 적용되기 때문에 제한적이다. 체중, 높은 혈압, 혈당 수준, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 나타나는 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 효능은 본 발명의 분자들이 대사 증후군의 예방 및 치료에 매우 귀중한 도구일 수 있음을 입증한다.
SHR 래트 및 다른 계통의 래트에서 나타나는 일련의 건강 문제는 대사 및 심혈관 병리상태가 관련이 있음을 입증한다. 현재 각 증상은 별도로 치료되는 바, 대사 및 심혈관 병리상태가 있는 환자들은 간 건강을 위협할 수 있는 다수의 약물을 공급받는다. 하이드록시-트리글리세라이드는 연구된 모든 심혈관 대사 장애에 대하여 효능을 나타냈다. 이러한 이유로, 본 발명의 분자는 약학적 접근 및 기능식품적 접근을 통해 대사 및 심혈관 계통의 질환, 예컨대 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 증후군 등을 예방 및 치료하는데 효과적인 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 4. 신경변성 병리상태의 예방 및/또는 치료에 사용되는 본 발명의 하이 드록시-트리글리세라이드의 용도
신경변성 병리상태는 다양한 종류의 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 여러 종류의 치매, 여러 종류의 경화증, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 신경병성 통증, 척수손상, 노화 등을 포함한다. 수많은 신경학적 질환은 염증을 초래하는 경향이 있고, 반대로 염증은 다양한 종류의 신경학적 문제, 주로 통증을 초래한다. 특정 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병이 염증 과정을 유발한다는 사실은 익히 잘 알려져 있고, 특히 이 질환이 부분적으로 염증 과정에 의해 초래되기도 한다는 것은 입증되어 있다(Krstic and Knuesel, 2013; Liu and Chan, 2014). 신경변성 과정의 대부분의 증례들에서는 막 지질 수준의 변경이 발견되었다(Mielke and Lyketsos, 2010). 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 뉴런의 막에서 지질 균형을 복원하는 능력이 있고, 이를 통해 상기 병리상태의 예방 및 치료에 기여한다.
A) 글리코겐 분지화 효소 1(GBE1)의 활성에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
본 발명의 분자가 글리코겐 분지화 효소 1(GBE1)의 활성 및 막에 이 효소의 결합성을 조절할 수 있는지를 관찰하는 것이 가능해졌다(표 9). 이 효소의 변경은 APBD로 알려진 신경변성 과정을 유발한다(Kakhlon et al., 2013). 이 효소의 위치 329에 있는 티로신의 변형(Y329S)은 GBE1의 활성을 감소시키는 것으로 기술되어 있다. 이것은 침전하여 세포 활성을 방해하는 글루코스 체(body)를 형성하는 글리코겐의 낮은 분지화를 일으킨다(Kakhlon et al., 2013). 이는 특정 기관의 기능에 문제를 유발하고, 운동 근육 문제를 유발하며, 몇몇 경우에는 인지 저하를 유발한다. 우리는 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드가 천연 GBE1(야생형, wt) 및 변형 Y329S의 막에 대한 결합성을 조절할 수 있고, 정상 상태에서 매우 낮은 Y329S 형태의 활성을 증가시킬 수 있는 지를 입증할 수 있었다(표 9). 이러한 이유로, 본 발명의 분자들은 폴리글루코산 체질환, APBD의 예방 및 치료에 효과적이다.
표 9. 효소 GBE1에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
활성
GBE1wta 		100±3 95±12 89±10 72±5 88±2 69±7 31±4 24±2 33±3
활성
Y329Sa 		13±2 20±2 7±1 11±2 10±2 9±4 4±1 16±3 5±1
a 본 발명의 TGM(20mol%)에 의한 PC 막 존재하에 정제된 효소의 활성(nmol/min.ng 순수 단백질). 비-변이된 효소(GBE1)의 활성은 100%인 것으로 간주한다(0.76 nmol/min.ng 단백질).
B) 래트의 알츠하이머병에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
알츠하이머 병은 환자의 인지 저하를 유발하고 삶의 질을 점차적으로 상실시키는 신경변성 병리상태이다. 이 질환은 높은 사회적 및 임상적 비용이 들고, 환자의 친척들에 간접적으로 영향을 미치기도 한다. 이 질환의 빈도는 60대에는 4 내지 5년마다 두배가 되고 80대 이상의 노인의 약 1/3에 영향을 미친다. 알츠하이머병 환자의 뇌에는 포스파티딜에탄올아민 및 불포화 지방산의 수준에 영향을 미치는 지질 변경이 존재하는 것으로 관찰되었다(Guan et al., 1999). 또한, 신경변성 과정은 뇌의 염증 과정과 관련이 있으며, 이는 뉴런의 사망을 가속화시킬 것이다(Hoozemans et al., 2011).
알츠하이머 병의 연구를 위해, 인간의 가족성 알츠하이머에서 나타나는 5개의 돌연변이(Tag라 기호화됨, Tg라 약칭)를 가진 돌연변이 래트 모델을 사용했다. 이 모델의 알츠하이머는 매우 중증이며, 이 동물들은 이미 2개월째 인지 결함을 나타낸다. 이 실험을 수행하기 위해, 어린 래트(3개월) 및 성숙 래트(10개월)를 사용하고 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드(50mg/kg 일, p.o.)로 3개월 동안 처리했다. 이 래트들에게 저칼로리 식이를 제공했고, 배고프게 하여 방사형 미로 시험을 장치의 8개 암 중 4개(비대칭적으로)에 음식을 두고 수행하도록 하여, 연습이 끝날 때까지 위반한 오류 수를 정량분석했다. 시험 1주 동안 래트가 위반한 오류 수는 100%로 간주했다.
이러한 점에서, 하이드록시-트리글리세라이드에 의한 치료는 뉴런 막의 지질을 정상화하고 신경염증(노인성 플라크의 출현과 관련이 있음)을 감소시켜, 인간의 가족성 알츠하이머병의 5개의 특징적인 돌연변이의 존재에서 기원하는 인간 알츠하이머를 가진 돌연변이 래트의 인지 파라미터를 회복시킨다. 이러한 동물들에서, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드는 초기 알츠하이머병을 가진 어린 동물 및 진행된 병리적 증상을 가진 나이 든 래트 모두에서 인지 파라미터의 개선을 산출했다(도 7 및 표 10). 예를 들어, 어린 래트 및 나이 든 래트에서, TGM6이 연습의 인지 결과를 유의적으로 개선시킬뿐만 아니라 경시적으로 실행 향상을 산출하는 정도를 도 7A로부터 확인할 수 있을 것이다(오류 수가 100% 이하로 감소). 이와 마찬가지로, 나머지 TGM들도 인지 시험의 실행에서 유의적인 향상을 산출했고(표 11), 이는 몇몇 분자들에 의한 인지 회복이 완전했고, 즉 건강한 동물과 유사한 인지 값(100%)을 나타낸다는 것을 의미한다.
표 10. 알츠하이머병이 있는 래트의 인지 파라미터에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
오류(%)a 207,6 153,1 128,9 143,2 134,5 156,8 101,0 121,3 84,7
aErrorsmade in the radial maze by Tag rats (wi
a 연습을 끝내기 전 Tag 래트(알츠하이머병)가 방사상 미로에서 나타낸 오류. 각 시험 그룹은 8마리였고, 백분율로 표시했다. 100%의 값은 알츠하이머병이 없는 건강한 동물에 해당한다.
대조용 동물은 매개제(식염수)로 처리하고 나머지는 제시된 화합물 50mg/kg(p.o.)로 매일 처리했다.
C) 알츠하이머병 유전자를 가진 노랑초파리의 인지 파라미터 및 생존에 미치는 본 발명의 화합물의 효과
인지 파라미터 및 노화에 미치는 TGM의 효과를 조사하기 위해, 알츠하이머병의 다른 모델인 인간 알츠하이머병에 해당하는 유전자 변경을 가진 노랑초파리를 사용했다. 사용된 초파리는 UAS-Aβ 인간-Tau 2N4R(스톡 33771) 초파리와 elav-GAL4c155(스톡 8760) 초파리를 교배시킨 제1세대였다(F1). 알츠하이머병의 전형적인 2가지 단백질을 과잉발현하는 이 모델은 전술한 모델에 보완적인 것으로, 이 동물의 수명은 약 1개월이고 전체 수명동안 예방적 효과를 밝히기 위해 파리유충의 음식에 화합물을 첨가할 수 있기 때문에 매우 편리하다. 또한, 이 동물의 수명(경시적 생존률) 및 노화에 미치는 효과도 관찰할 수 있게 한다.
이러한 점에서, 인간의 알츠하이머병을 가진 초파리(F1)는 건강한 대조군인 "Oregon" 파리 계통과 비교 시 더 큰 인지 저하를 나타낸다. 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드의 효과를 평가하기 위해 각 TGM(100 μM)을 이 동물들이 소비하는 음식에 첨가했다. 기어오르는 중력주성 시험에서 화합물들의 포지티브 효과를 관찰할 수 있었다(도 7B 및 표 11). 이 시험에서 행동적 운동 활성은 매개제 또는 하나의 TGM으로 처리한 파리 25마리에서 조사했다. 이 연구에서 파리들은 입구를 스폰지로 막아 공기 유입은 가능하게 한 유리 실린더에 유입시켰다. 파리들은 테이블을 짧게 쳐서 파이프의 지면(바닥)으로 가게 하고, 파리들의 행동을 20초 동안 기록했다. 이 시간이 경과하는 즉시, 바닥에서 15cm에 있는 표식을 통과한(건너간) 파리의 수를 계수했다(중력주성 시험). 보통, 건강한 어린 파리는 90%가 넘게 20초 내에 선을 통과했다. 하지만, 나이가 들거나 알츠하이머병이 있는 파리는 행동 운동 활성(선을 건너간 파리의 백분율)이 정상 파리에 비해 저하되었다. 이러한 맥락에서, 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드로의 처리는 알츠하이머병과 관련된 인지 저하를 피하게 하여 병든 파리의 인지 능력을 건강한 파리와 유사하게 만들었다. 특히, TGM6으로의 처리는 기어오르기 시험에서 인지 파라미터의 회복을 유도하여 정상 파리에서 관찰되는 것과 실제 구별할 수 없는, 인지 파라미터의 회복을 유도했다(도 7B). 이와 같은 파리의 인지 파라미터에 미치는 포지티브 효과는 다른 TGM들에서도 관찰되었다(표 11). 실제, 알츠하이머가 있는 대조군에서 23일된 파리 중에서 선을 건너는 파리는 전혀 없었다. 이러한 점에서, 여러 하이드록시-트리글리세라이드들은 중력주성 시험 값의 현저한 증가를 유도했으며, 알츠하이머병이 있는 파리의 수명보다 50% 더 긴 최대 36일에 도달하는 인지 값의 증가를 나타냈다(표 11).
표 11. 알츠하이머병이 있는 노랑초파리의 인지 파라미터에 미치는 하이드록시-트리글리세라이드의 효과
대조군 TGM0 TGM1 TGM2 TGM3A TGM3G TGM4 TGM5 TGM6
중력주성(%)a 23 25 32 29 36 29 35 26 28
생존률(d)b 28 30 45 33 40 31 44 31 39
a 중력주성을 전혀 나타내지 않는 연령(일)(모든 파리가 튜브에서 표시된 선을 통과하지 못함).
b 그룹내 모든 파리가 죽은 연령(일).
이 결과들은 본 발명의 화합물이 일반적으로 노화, 특히 알츠하이머병의 네거티브 효과들을 예방 및 치료하는데 효과적이라는 것을 입증한다. 개별적으로, 알츠하이머병이 있는 노랑초파리의 생존율은 평균 28일이었다. 본 발명의 하이드록시-트리글리세라이드로의 처리는 기대 수명을 45일까지, 환언하면 대조용 동물 대비 50% 초과로 증가시킨다. 이러한 결과는 신경변성 과정의 감소가 동물의 기대수명을 현저하게 증가시킴을 입증하며, 이로부터 본 발명의 분자들은 생리적 및 병리학적 노화의 치료에 효과적인 것으로 생각할 수 있다. 즉, 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 일반적으로 신경학적 문제 및 특히 알츠하이머병의 예방 및 치료에 효과적이라는 것을 입증한다.
실시예 5. 막 구조에 미치는 본 발명의 하이드록시 - 트리글리세라이드의 효과
이 실험은 5mol%의 TGM1, TGM2, TGM4 또는 TGM6의 부재 또는 존재하에 팔미토일-올레일 포스파티딜에탄올아민의 X선 회절 연구(작은 각, SAXS)를 이용하여 TGM 부재 막 또는 TMG 존재 막의 생물물리적 성질을 밝히는 것이다(도 6). 충분히 알 수 있듯이, TGM의 존재는 라멜라-육방정계(L-a-HII) 전이 온도 값의 저하로부터 명백하고, 즉 비-라멜라 성향의 증가를 시사하는 측면 장력의 매우 중대한 저하를 유도한다(표 12). 이러한 효과는 이 구조가 세포 시그널링에 필수적인 특정 막 단백질의 고착을 허용하는 바, 막의 기능성에 중요한 영향을 미친다. 이러한 이유로, TGM은 매우 다양한 질환과 관련하여 상실한 세포 시그널의 전파를 가능하게 하기 때문에 세포 시그널링에 포지티브의 영향을 미친다고 말할 수 있다. 막 구조에서 관찰되는 이 효과는 부분적으로 특정 오일, 예컨대 올리브유 또는 어유가 암, 심혈관/대사 질환 및 신경학적/신경변성 질환과 같은 다양한 질환의 예방에 중요한 유익한 성질이 있는 이유를 부분적으로 설명해준다. 도 6 및 표 12는 모든 TGM이 각각 약간의 미묘한 차이는 있지만, 어떻게 유사한 효과가 있는지를 명백하게 보여준다. 고체-액체 전이(Tm) 및 라멜라-육방정계 전이(TH)에 미치는 효과는 제시된 각 TGM 1mol%의 존재 또는 부재(POPE 대조군)하에 X선 회절을 이용하여 팔미토일-올레일 포스파티딜에탄올아민(POPE)의 막에서 측정했다.
표 12. 1mol% TGM에 의한 POPE의 전이 온도
Tm (℃) TH (℃) TH에 미치는 효과
POPE 대조군 23.6 ± 0.2 69.1 ± 0.5 -----
+ 1 mol% TGM0 22.7 ± 0.2 68.3 ± 0.6 ↓1℃
+ 1 mol% TGM1 23.8 ± 0.3 66.0 ± 0.9 ↓3℃
+ 1 mol% TGM2 23.6 ± 0.3 62.0 ± 1.1 ↓7℃
+ 1 mol% TGM3A 23.4 ± 0.2 63.0 ± 1.1 ↓6℃
+ 1 mol% TGM3G 23.3 ± 0.3 63.6 ± 1.1 ↓5℃
+ 1 mol% TGM4 23.2 ± 0.2 64.6 ± 0.8 ↓5℃
+ 1 mol% TGM6 23.3 ± 0.2 64.9 ± 0.9 ↓4℃
이에 따라, 본 발명에서 하이드록시-트리글리세라이드의 효능은 입증되었고, 공통 병인이 혈장 지질 프로필의 변경 및 세포 막에 위치한 지질의 구조 및/또는 기능을 기반으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 성공적으로 사용되었다. 결론적으로, 본 발명에 포함되는 분자를 통한 생물학적 막의 구조 및 기능에 대한 중재는 특정 세포 기능을 효과적으로 변형시켜 결정된 병리학적 과정을 예방 및/또는 반전시키는 최종 결과를 나타낼 수 있다.
참고문헌
1. Barone, M., Notarnicola, M., Caruso, M.G., Scavo, M.P., Viggiani, M.T., Tutino, V., Polimeno, L., Pesetti, B., Di Leo, A., Francavilla, A. (2014) Carcinogenesis, in press.
2. Berge, K., Musa-Veloso, K., Harwood, M., Hoem, N., Burri, L. (2014) Nutr. Res. 34, 126-133.
3. Buda, C., Dey, I., Balogh, N., Norvath, L.I., Maderspach, K., Juhasz, M., Leo, Y.K., Farkas, T. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 8234-8238.
4. Escriba, P.V., Sastre, M., Garcia-Sevilla, J.A. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7595-7599.
5. Escriba, P.V., Sanchez-Dominguez, J.M., Alemany, R., Perona, J.S., Ruiz-Gutierrez, V. (2003) Hypertension 41, 176-182.
6. Escriba, P.V., Gonzalez-Ros, J.M., Goni, F.M., Kinnunen, P.K.J., Vigh, L., Sanchez-Magraner, Fernandez, A.M., Busquets, X., Horvath, I, Barcelo-Coblijn, G. (2008) J. Cell. Mol. Med. 12, 829-875.
7. Feart, C., Samieri, C., Alles, B., Barberger-Gateau, P. (2013) Proc. Nutr. Soc. 72, 140-152.
8. Foulon, V., Sniekers, M., Huysmans, E., Asselberghs, S., Mahieu, V., Mannaerts, G.P., et al. (2005) J. Biol. Chem. 280, 9802-9812
9. Grosso, G., Buscemi, S., Galvano, F., Mistretta, A., Marventano, S., La Vela, V., Drago, F., Gangi, S., Basile, F., Biondi, A. (2013) BMC Surg. 13 Suppl 2, S14.
10. Guan, Z., Wang, Y., Cairns, N.J., Lantos, P.L., Dallner, G., Sindelar, P.J. (1999) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58, 740-747.
11. Gultekin, G., Sahin, H., Inanc, N., Uyanik, F., Ok, E. (2014) Pak. J. Med. Sci. 30, 299-304.
12. Hoozemans, J.J.M., Veerhuis, R., Rozemuller, J.M., Eikelenboom P. (2011) CNS Neurol. Disord. Drug Targets 10, 364-373.
13. Hunter, J.E., Shang, J., Kris-Etherton, P.M. (2010) Am. J. Clin. Nutr. 91, 46-63.
14. Kakhlon, O., Glickstein, H., Feinstein, N., Liu, Y., Baba, O., Terashima, T., Akman, H.O., Dimauro, S., Lossos, A. (2013) J. Neurochem. 127, 101-113.
15. Kaur, J. (2014) Cardiol. Res. Pract. 2014, 943162.
16. Kimura, R., Takahashi, N., Lin, S., Goto, T., Murota, K., Nakata, R., mInoue, H., Kawada, T. (2013) J. Lipid Res. 54, 3258-3268.
17. Kovisto, H. et al. (2014) J. Nutr. Biochem. 25, 157-169.
18. Krstic, D., Knuesel, I. (2013) Nat. Rev. Neurol. 9, 25-34.
19. Lawrence, G.D. (2013) Adv. Nutr. 4, 294-302.
20. Liu, L., Chan, C. (2014) Ageing Res. Rev. 15C, 6-15.
21. Martinez, J., Vogler, O., Casas, J., Barcelo, F., Alemany, R., Prades, J., Nagy, T., Baamonde, C., Kasprzyk, P.G., Teres, S., Saus, C. Escriba, P.V. (2005) Mol. Pharmacol. 67, 531-541.
22. Mayneris-Perxachs J., et al.(2014) PLoS One 9, e85202.
23. McDonald, C., Bauer, J., Capra, S., Coll, J. (2014) BMC Cancer 14, 264.
24. Michas, G., Micha, R., Zampelas, A. (2014) Atherosclerosis 234, 320-328.
25. Mielke, M.M., Lyketsos, C.G. (2010) Neuromolecular Med 12, 331-340.
26. Penalvo, J.L., Moreno-Franco, B., Ribas-Barba, L., Serra-Majem, L. (2012) Eur. J. Clin. Nutr. 66, 795-798.
27. Perona, J.S., Vogler, O., Sanchez-Dominguez, J.M., Montero, E., Escriba, P.V., Ruiz-Gutierrez, V. (2007) J. Gerontol. Biol. Sci. 62a, 256-263.
28. Prentice, A.M. (1998) Am. J. Clin. Nutr. 67 (suppl), 535S-541S.
29. Shah, R. (2013) J. Am. Med. Dir. Assoc. 14, 398-402.
30. Singhal, A., Lanigan, J., Storry, C., Low, S., Birbara, T., Lucas, A., Deanfield, J. (2013) J. Am. Heart Assoc. 2, e000283.
31. West, S.G., Hecker, K.D., Mustad, V.A., Nicholson, S., Schoemer, S.L., Wagner, P., Hinderliter, A.L., Ulbrecht, J., Ruey, P., Kris-Etherton, P.M. (2005) Diabetologia 48, 113-122.
32. Whayne, T.F. Jr. (2014) Curr. Cardiol. Rep. 16, 491.
33. Yang, Q., Alemany, R., Casas, J., Kitajka, K., Lanier, S.M., Escriba, P.V. (2005) Mol. Pharmacol. 68, 210-217.
34. Zevenbergen, H., de Bree, A., Zeelenberg, M., Laitinen, K., van Dujin, G., Floter, E. (2009) Ann. Nutr. Metab. 54 Suppl, 15-24.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물로써, 이 화합물이 화학식 I의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메소 화합물 및 E/Z 이성질체를 포함하는 것인 화합물:
    화학식 I
    Figure 112017042841731-pct00028

    [식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 하기 화학식 II로 표시되는 탄소 원자가 5 내지 22개 사이인 지방족 사슬을 함유하고,
    화학식 II
    -(CH2)a-(CH=CH-CH2)b-(CH2)c-CH3
    여기서,
    a는 1 내지 6 사이의 정수이고;
    b는 1 내지 6 사이의 정수이며;
    c는 0, 3 및 6 중에서 선택되는 정수이다].
  2. 제1항에 있어서, 상기 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 5 내지 20개 사이의 탄소 원자를 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 것인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 16 내지 20개 사이의 탄소 원자를 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 것인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    a가 1 내지 6 사이의 정수이고;
    b가 2 내지 6 사이의 정수이며;
    c가 0 및 3 중에서 선택되는 정수인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 (CH2)4-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3, (CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3, 및 CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 (CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3, (CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3, 및 CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법으로써,
    A) 2-하이드록시 지방산 또는 2-하이드록시 지방산의 나트륨 염으로부터 화학식 III으로 표시되는 2-하이드록시-보호된 지방산을 제조하는 단계:
    화학식 III
    Figure 112019013308706-pct00029

    [이 식에서, R은 제1항에서 정의된 바의 R1, R2, 및 R3과 동일한 값으로부터 선택되고, PG는 알코올 보호기이다];
    B) 화학식 III의 적어도 하나의 2-하이드록시-보호된 지방산과 글리세롤의 반응에 의한 화학식 IV로 표시되는 트리글리세라이드의 제조 단계:
    화학식 IV
    Figure 112019013308706-pct00030

    [이 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에서와 동일하게 정의되고, PG는 알코올 보호기이다];
    C) 상기 단계에서 수득한 화학식 IV의 트리글리세라이드의 탈보호 단계를 함유하는 방법.
  8. 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용되는 화학식 I의 화합물로써, 이 화합물이 화학식 I의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메소 화합물 및 E/Z 이성질체를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112017042841731-pct00031

    [식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5 내지 22개 사이의 탄소 원자 및 0 내지 6개 사이의 이중결합을 함유하는 지방족 사슬을 함유하는 탄화수소 모이어티이다].
  9. 제8에 있어서, 탄화수소 모이어티 R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 하기 화학식 II로 표시되는 탄소 원자가 5 내지 22개 사이인 지방족 사슬을 함유하는 것인, 화학식 I의 화합물:
    화학식 II
    -(CH2)a-(CH=CH-CH2)b-(CH2)c-CH3
    [식에서,
    a는 1 내지 6 사이의 정수이고;
    b는 0 내지 6 사이의 정수이며;
    c는 0 내지 6 사이의 정수이다].
  10. 제8항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 (CH2)4-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3, (CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3, (CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3, (CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3, 및 CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 질환이
    a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종 및/또는 기타 뇌종양, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 신경내분비 암, 중피세포종, 남성 및/또는 여성 생식선 종양, 두경부암, 신장암, 및/또는 흑색종 중에서 선택되는 암;
    b) 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심장발작, 허혈, 부정맥, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 기타 이상지질혈증, 비만, 당뇨, 및/또는 대사 증후군 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
    c) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축측삭경화증, 다발성경화증, 척수손상, 성인 폴리글루코산 체질환(APBD), 우울, 불안, 통증, 정신분열증, 불면증, 포도막염, 류마티즘을 비롯한 전신 염증 및/또는 국소 염증, 관절염, 관절증 및/또는 노화에서 유래하는 염증성 과정 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 것인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 질환이
    a) 폐암, 유방암, 전립선암, 백혈병, 신경아교종, 췌장암, 간암, 자궁경부암 및/또는 신경내분비암 중에서 선택되는 암;
    b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만 및/또는 당뇨병 중에서 선택되는 대사/심혈관 질환; 및/또는
    c) 알츠하이머병 및/또는 성인 폴리글루코산 체질환 중에서 선택되는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. a) 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 하나의 화합물; 및
    b) 적어도 하나의 부형제를 함유하는, 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 2종의 다른 화합물을 함유하는, 약학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 기재된 약학적 조성물을 제조하는 방법으로써,
    a) 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 하나의 화합물과
    b) 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 함유하는 방법.
  16. a) 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 하나의 화합물; 및
    b) 적어도 하나의 부형제를 함유하는, 암, 대사/심혈관 질환, 및/또는 신경학적/염증성 질환 중에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방을 위한 기능식품 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 2종의 다른 화합물을 함유하는, 기능식품 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 기재된 기능식품 조성물을 제조하는 방법으로써,
    a) 제1항에 기재된 화학식 I의 적어도 하나의 화합물과
    b) 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 함유하는 방법.

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230167046A1 (en) * 2019-01-17 2023-06-01 Ioi Oleo Gmbh Polyol-based esters of hydroxycarboxylic acids
KR102446371B1 (ko) * 2019-06-11 2022-09-22 대봉엘에스 주식회사 유지 조성물 및 이의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8620896D0 (en) 1986-08-29 1986-10-08 Unilever Plc Cosmetic composition
FR2731015B1 (fr) 1995-02-24 1997-05-30 Sci Sartone Procede d'enrichissement enzymatique d'huiles d'origine marine et les triglycerides d'acides gras polyinsatures ainsi obtenus
ES2186576B1 (es) * 2001-10-11 2004-09-16 Universitat De Les Illes Balears Acido 2-hidroxioleico para utilizar como medicamento.
AU2003222739A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-11 Danmarks Tekniske Universitet (Technical University Of Denmark) A facile two-step enzyme process for increasing the content of polyunsaturated fatty acids in fish oil
US7163673B2 (en) * 2003-06-17 2007-01-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Sunscreen reagents from hydroxy-substituted acylglycerides
PL1841433T3 (pl) * 2005-01-27 2012-07-31 Sucampo Ag Kompozycja do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego
US8399516B2 (en) * 2006-11-01 2013-03-19 Pronova Biopharma Norge As Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)
US20080156717A1 (en) * 2006-12-07 2008-07-03 Access Business Group International Llc Fluid flow director for water treatment system
JP2009096720A (ja) * 2007-10-12 2009-05-07 Idemitsu Kosan Co Ltd 生分解性液状エステル化合物
ES2342997B1 (es) 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
ES2345241B1 (es) 2009-03-16 2011-09-08 Lipopharma Therapeutics Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos.
ES2401629B1 (es) 2011-10-07 2014-03-04 Universitat De Les Illes Balears Enantiómeros de 2-hidroxiderivados de ácidos grasos y su uso como medicamentos.
CN103897284A (zh) * 2012-12-25 2014-07-02 胶州市富田化工有限公司 一种新型pvc增塑剂

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CL2017000988A1 (es) 2017-11-10

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