CN103319454B

CN103319454B - 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103319454B
Application number: CN201310236448.9A
Authority: CN
Inventors: 谭珍友; 龙超峰; 黄爱君; 邓军
Original assignee: Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-14
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2033-06-14
Also published as: CN103319454A

Abstract

一种5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制备方法，包括下述步骤：a) 丙酮二羧酸二乙酯和丙二腈在缚酸剂和乙醇存在下反应生成活性中间体；b) 加入硫化铵作为助溶剂后，所述活性中间体在乙醇回流下与硫发生环化反应，降温析晶，过滤收集滤饼，得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯。本发明所制备的5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯纯度高，收率好，三废排放少，成本低。

Description

一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法

技术领域：

本发明属于制药领域中的药物合成技术领域，具体涉及一种雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法。

背景技术：

雷尼酸锶中的锶是人体骨骼的重要组成部分，能够促进骨骼的发育和类骨质的形成，并具有调节钙代谢的作用。雷尼酸锶临床资料表明：该药特别适用于治疗和预防妇女绝经后的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险，具有较好的临床效果。

目前制备雷尼酸锶的方法均采用5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（简称雷尼酸四乙酯）为中间体，一种方法是，雷尼酸四乙酯在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中水解，再与氯化锶反应转盐生成雷尼酸锶；另一种方法是雷尼酸四乙酯直接在氢氧化锶溶液中水解成盐生成雷尼酸锶。

雷尼酸四乙酯是制备雷尼酸锶的关键中间体化合物。雷尼酸锶几乎不溶于水，在丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜等大多数有机溶剂中也几乎不溶，在0.1mol/L的盐酸溶液和沸水中略溶，难以通过重结晶提纯。因此，现有技术制备的雷尼酸四乙酯需要在沸水条件下进行精制后才可用于制备雷尼酸锶，且精制效果往往欠佳，使得雷尼酸锶原料药制备工艺复杂，成本昂贵。

文献报道制备雷尼酸四乙酯的常用方法为丙酮二羧酸二乙酯、丙二睛、乙醇、硫在缚酸剂下反应获得5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，即中间体I，中间体I再以丙酮作溶剂与烃化试剂在碳酸钾作缚酸剂下反应获得，其合成路线为：

文献Chem Ber，1966，99：94-99以吗啉为缚酸剂，反应3h以上，中间体Ⅰ的反应收率仅有42.0%，且由于吗啉毒性大，生产中大量使用容易发生危险并对环境也构成着潜在的威胁。文献Journal of Chemical Technology and Biotechnology，1990，47：39-46使用二乙胺代替吗啉，虽然中间体Ⅰ的反应收率可达80.0%，但需要消耗大量的水洗二乙胺至中性，产生大量的碱性废水。中国专利CN102321068也采用二乙胺作缚酸剂，使用水替代乙醇作溶剂，虽然大量的硫化钠（用量为硫质量的28.1%）能增加硫在水中的溶解度，一定程度上使反应加速，但是由于反应中的有机物在水中溶解性差，使得反应在水-有机两相中进行，反应不均，导致总反应速率降低；此外，由于中间体I水溶性差，反应生成后立即析晶，容易包裹大量的无机盐，过滤时大量水洗涤也很难完全去除，降低了产品的质量，同时水洗涤会产生大量废水。因此，上述方法制备中间体I均存在反应时间长（3h以上），产生的废液环境压力大的缺点。

文献Bull.Soc.Chim.France，1975：1786-1792公开了采用碳酸钾作缚酸剂，溴乙酸乙酯为烃化试剂，与中间体I在回流条件下反应48h以上制备雷尼酸四乙酯的方法，但是此方法收率仅有65.0%，反应完毕后需要消耗大量的水稀释有机溶剂来分离雷尼酸四乙酯，产生大量的碱性废水。中国专利CN1496986、CN100391955、CN102180864和CN101665483通过加入催化剂改进了制备方法，分别报道了以C8-C10型季铵盐(如Adogen 464R和Aliquat 336R)、冠醚或KF/Al2O3、聚乙二醇和离子液体作催化剂制备雷尼酸四乙酯的方法。上述催化剂的使用，能加快反应速率，使反应时间缩短至15h以内，但所得雷尼酸四乙酯的纯度均≤98.0%，单个杂质≥0.5%；以此纯度的雷尼酸四乙酯为中间体制备得到的雷尼酸锶经多次精制也很难使产品质量符合药用要求。此外，C8-C10型季铵盐的烷基链较长，空间位阻大，导致催化效率低，同时C8-C10型季铵盐有良好的稳定性及强烈的杀菌特性，能够对环境中的微生物产生毒性，影响环境中各类物质的代谢，具有不可忽视的环境风险；而采用聚乙二醇作催化剂，则后处理需使用乙酸乙酯萃取、80.0%乙醇煮沸打浆、大量沸水洗涤滤饼，会产生大量的废液，环境压力大；采用冠醚或KF/Al2O3、离子液体作催化剂都存在价格昂贵的缺点，从而限制了其工业化应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足之处，提供了一种新的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法。发明人在雷尼酸四乙酯的制备工艺方面进行了大量探索，预料不到地发现：通过加入硫化铵作为助溶剂，可显著提高反应速率，并提高中间体Ⅰ的反应收率和产品质量。基于上述发现，从而完成本发明。

本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。

本发明中，中间体Ⅰ指的是5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯。

一个方面，本发明提供一种5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

a)丙酮二羧酸二乙酯和丙二腈在缚酸剂和乙醇存在下反应生成活性中间体；

b)加入硫化铵作为助溶剂后，所述活性中间体在乙醇回流下与硫发生环化反应，降温析晶，过滤收集滤饼，得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯。

在生成中间体Ⅰ的环化反应中，发明人巧妙地利用了硫化铵溶于乙醇的性质，发现加入少量的硫化铵作为助溶剂即可增加硫在乙醇中的溶解度，使反应在均相中进行，有利于反应向正方向进行，使反应时间由现有技术的3~5h缩短至1.0h，从而显著提高了反应速率，且提高了中间体Ⅰ的反应收率。此外，由于硫化铵溶于乙醇，因此，生成中间体Ⅰ的反应结束后可通过过滤将硫化铵除去，从而提高了中间体Ⅰ的产品质量，获得的中间体Ⅰ纯度高，可以直接用于制备雷尼酸四乙酯。

所述硫化铵的用量为所述硫质量的2.0-7.5%，优选为4.0%-5.5%，更优选为所述硫质量的5%。

所述缚酸剂为二乙胺。

另一方面，本发明提供一种高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：

b)加入硫化铵作为助溶剂后，所述活性中间体在乙醇回流下与硫发生环化反应，降温析晶，过滤收集滤饼，得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯；

c)所述5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯在碳酸钾和催化剂存在下，在有机溶剂回流下与烃化试剂发生取代反应，冷却后过滤，滤液减压浓缩去除有机溶剂，加入重结晶溶剂精制，过滤收集滤饼，干燥即得雷尼酸四乙酯。

本发明是通过以下技术路线来实现的：

所述催化剂采用碘化钾或碘化钠。用量小，可更显著地缩短反应时间，减少了副反应的发生，所制得的雷尼酸四乙酯的纯度≥99.6%，单个杂质≤0.1%，且具有价格低廉的优势。碘化钾或碘化钠作为催化剂，经95%醇溶液的重结晶，过滤时随着滤液而除掉。

所述催化剂用量为所述丙酮二羧酸二乙酯质量的1－5％，优选为2－3.5%，更优选为2.5%。生成雷尼酸四乙酯的取代反应中使用廉价催化剂碘化钾或碘化钠，可使反应时间缩短至1.5～2.0h，可见碘化钾或碘化钠对取代反应有较好的催化作用。碘离子既是强的亲核基团，又是强的离去基团，反应过程中碘离子与烃化试剂反应生成碘乙酰乙酸乙酯，有利于伯胺的N原子对C-I键的进攻，加速反应，提高产物的纯度。

所述缚酸剂为二乙胺。所述有机溶剂选自丙酮或乙腈。所述烃化试剂选自氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯。所述重结晶溶剂为95%体积百分比的甲醇、乙醇或异丙醇。

发明人通过实验发现，雷尼酸四乙酯的质量对雷尼酸锶的质量有重大影响，只要获得高纯度的雷尼酸四乙酯，特别是降低单个杂质的含量就可以极大的提高雷尼酸锶的纯度和收率。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过加入硫化铵作为助溶剂，使反应时间由现有技术的3~5h缩短至1.0h，显著提高了反应速率，并提高了中间体Ⅰ的反应收率和产品质量，中间体Ⅰ的纯度≥99.6%，单个杂质≤0.1%，可以直接用于制备雷尼酸四乙酯，大大降低了有机溶媒的使用和废水的产生，降低了生产成本，环境效益好。此外，采用碘化钾或碘化钠作为催化剂，用量小，可显著地缩短反应时间，所制得的雷尼酸四乙酯的纯度≥99.6%，单个杂质≤0.1%，且具有价格低廉的优势。

本发明提供的制备方法简单、快速，反应条件温和，避免了多次精制的过程，降低了生产成本，环境效益好，制得的雷尼酸四乙酯纯度高，适合工业化放大生产，以此纯度的雷尼酸四乙酯为中间体制备得到的雷尼酸锶质量符合药用要求。

在本发明中，若非特指，所有的设备和原材料等均可从市场购得或是本行业常用的。

附图说明

图1是中间体I有关物质的HPLC图。

图2是雷尼酸四乙酯有关物质的HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图与实施例对本发明作进一步详细说明，这些具体实施例仅用于进一步叙述本发明，并不限制本发明申请的权利要求保护范围。

实施例1 中间体Ⅰ的制备

向100L搪瓷反应釜中加入20.0kg丙酮二羧酸二乙酯、6.6kg丙二腈、3.2kg硫、40.0kg乙醇，再加入0.16kg的硫化铵，水浴冷却下，慢慢流加10.0kg二乙胺，流加完毕后将反应釜内物料升温至回流下反应1.0h，反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂:乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），降至室温，冰水浴养晶1.0h，过滤收集滤饼，加入95%体积百分比的乙醇精制，过滤，干燥得到中间体Ⅰ22.9kg，纯度为99.86%，收率为82.1%。

本实施例制得的中间体I的HPLC图如图1所示。

实施例2 雷尼酸四乙酯的制备

向100L搪瓷反应釜中依次加入按实施例1中方法制备得到的22.9kg中间体I、30.0kg丙酮、28.8kg溴乙酸乙酯、19.8kg无水碳酸钾和0.5kg碘化钾细粉，室温搅拌后，升温，保持温度在60℃下回流1.5h，反应液颜色由金黄色逐渐变为红色。反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂: 乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液于45℃下减压浓缩至干，得棕色油状物，加入180.0kg 95%体积百分比的乙醇搅拌溶解，热过滤后，自然降温析晶，室温养晶2h，过滤收集滤饼，干燥得到雷尼酸四乙酯32.1kg，纯度为99.94%，单个杂质＜0.1%，雷尼酸四乙酯的总收率为71.3%（以丙酮二羧酸二乙酯计）。

本实施例制得的雷尼酸四乙酯的HPLC图如图2所示。

实施例3

中间体Ⅰ的制备

向100L搪瓷反应釜中加入20.0kg丙酮二羧酸二乙酯、6.6kg丙二腈、3.2kg硫、40.0kg乙醇，再加入0.096kg的硫化铵，水浴冷却下，慢慢流加10.0kg二乙胺，流加完毕后将反应釜内物料升温至回流下反应1.0h，反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂:乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），降至室温，冰水浴养晶1.0h，过滤收集滤饼，加入95%体积百分比的乙醇精制，过滤，干燥得到中间体Ⅰ22.9kg，纯度为99.69%，收率为81.9%。

实施例4 雷尼酸四乙酯的制备

向100L搪瓷反应釜中依次加入按实施例3中方法制备得到的22.9kg中间体I、30.0kg丙酮、28.8kg溴乙酸乙酯、19.8kg无水碳酸钾和0.4kg碘化钾细粉，室温搅拌后，升温，保持温度在60℃下回流1.5h，反应液颜色由金黄色逐渐变为红色。反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂: 乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液于45℃下减压浓缩至干，得棕色油状物，加入180.0kg 95%体积百分比的乙醇搅拌溶解，热过滤后，自然降温析晶，室温养晶2小时，过滤收集滤饼，干燥得到雷尼酸四乙酯32.1kg，纯度为99.68%，单个杂质＜0.1%，雷尼酸四乙酯的总收率为71.1%（以丙酮二羧酸二乙酯计）。

实施例5

中间体Ⅰ的制备

向100L搪瓷反应釜中加入20.0kg丙酮二羧酸二乙酯、6.6kg丙二腈、3.2kg硫、40.0kg乙醇，再加入0.176kg的硫化铵，水浴冷却下，慢慢流加10.0kg二乙胺，流加完毕后将反应釜内物料升温至回流下反应1.0h，反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂:乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），降至室温，冰水浴养晶1.0h，过滤收集滤饼，加入95%体积百分比的乙醇精制，过滤，干燥得到中间体Ⅰ22.9kg，纯度为99.73%，收率为82.0%。

实施例6 雷尼酸四乙酯的制备

向100L搪瓷反应釜中依次加入按实施例5中方法制备得到的22.9kg中间体I、30.0kg丙酮、28.8kg溴乙酸乙酯、19.8kg无水碳酸钾和0.7kg碘化钠细粉，室温搅拌后，升温，保持温度在60℃下回流2h，反应液颜色由金黄色逐渐变为红色。反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂: 乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液于45℃下减压浓缩至干，得棕色油状物，加入180.0kg 95%体积百分比的乙醇搅拌溶解，热过滤后，自然降温析晶，室温养晶2.5小时，过滤收集滤饼，干燥得到雷尼酸四乙酯32.1kg，纯度为99.78%，单个杂质＜0.1%，雷尼酸四乙酯的总收率为71.2%（以丙酮二羧酸二乙酯计）。

对比例1：

中间体Ⅰ的制备

向100L搪瓷反应釜中加入20.0kg丙酮二羧酸二乙酯、6.6kg丙二腈、3.2kg硫、40.0kg乙醇，水浴冷却下，慢慢流加10.0kg二乙胺，流加完毕后将反应釜内物料升温至回流下反应1.0h，反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂: 乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），降至室温，冰水浴养晶1.0h，过滤收集滤饼，加入95%体积百分比的乙醇精制，过滤，干燥得到中间体Ⅰ22.9kg，纯度为97%，收率为75.0%。

对比例1与实施例1,3,5的区别在于没有添加硫化铵作为助溶剂,可以看出,其纯度和收率均有明显降低.

对比例2 雷尼酸四乙酯的制备

向100L搪瓷反应釜中依次加入按实施例1中方法制备得到的22.9kg中间体I、30.0kg丙酮、28.8kg溴乙酸乙酯、19.8kg无水碳酸钾和0.5kgAdogen 464^R，室温搅拌后，升温，保持温度在60℃下回流5h，反应液颜色由金黄色逐渐变为红色。反应完毕后（采用TLC进行检测以判断反应是否到达终点，展开剂: 乙酸乙酯与氯仿以1：4的体积比混合），冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液于45℃下减压浓缩至干，得棕色油状物，加入180.0kg 95%体积百分比的乙醇搅拌溶解，热过滤后，自然降温析晶，室温养晶3.5小时，过滤收集滤饼，干燥得到雷尼酸四乙酯32.1kg，纯度为96.05%，雷尼酸四乙酯的总收率为65%（以丙酮二羧酸二乙酯计）。

对比例2与实施例2,4,6的区别在于采用Adogen 464^R作为催化剂,可以看出,其纯度和总收率均有明显降低,反应时间显著增加。

发明人将现有技术中报道的催化剂进行效果实验，结果如表2所示。从表2可知，本发明所用的催化剂（碘化钾或碘化钠）可更显著地缩短反应时间，所制得的雷尼酸四乙酯的纯度更高。

表2 不同催化剂对雷尼酸四乙酯的制备时间和纯度的影响

催化剂	制备时间	雷尼酸四乙酯纯度
			Adogen 464^R	5h	96.05%
Aliquat 336^R	4h	95.32%
			冠醚或KF/Al₂O₃	10h	95.00%～98.00%
聚乙二醇	6～8h	96.00%～98.00%
			离子液体	10～14h	96.00%～98.00%
碘化钾	1.5h	>99.6%
			碘化钠	2h	>99.6%

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

c)所述5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯在碳酸钾和催化剂存在下，在有机溶剂回流下与烃化试剂发生取代反应，冷却后过滤，滤液减压浓缩去除有机溶剂，加入重结晶溶剂精制，过滤收集滤饼，干燥即得雷尼酸四乙酯; 所述催化剂采用碘化钾或碘化钠。

2.根据权利要求1所述的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：所述硫化铵的用量为所述硫质量的2.0—7.5%。

3.根据权利要求1所述的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：所述硫化铵的用量为所述硫质量的4.0-5.5%。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为所述丙酮二羧酸二乙酯质量的1－5%。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为所述丙酮二羧酸二乙酯质量的2－3.5%。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的高纯度雷尼酸四乙酯的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为二乙胺；所述有机溶剂选自丙酮或乙腈；所述烃化试剂选自氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯；所述重结晶溶剂选自95%体积百分比的甲醇、乙醇或异丙醇。