CN110483270B - 一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法。包括以下过程：在高浓度的碱溶液中投入4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA；控制温度40度以下滴加氯仿，滴毕回流1‑2小时，液相检测合格后高温过滤盐，其母液将丙酮蒸掉后加水，用萃取剂萃取两次，除去未反应的原料，萃取剂可以循环套用两次，集中处理。水中加入活性炭回流脱色，调酸得到非诺贝特酸固体。本发明具有工艺简单、生产周期短收率比相关文献高、成本低而且环境污染小等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法
背景技术
非诺贝特酸是合成降血脂药物非诺贝特的重要中间体，其用途非常广泛，目前市场对其外观、含量、已知杂质和未知杂质的要求也越来越严格。传统工艺很难一次达到市场标准。传统工艺通常以4-氯-4’-羟基二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，在强碱和相转移催化剂条件下通过缩合反应而得到。目前国内已有无机碱制备非诺贝特酸的报道，但存在丙酮、无机碱、氯仿、酸用量大，粗产品收率为85％，需要用甲苯重結晶，成本高，三废多，溶剂没有得到有效处理，盐多不易分层，影响后续反应，工业化实施难度大等缺点。顾采仙等人[降血脂药普鲁脂芬的合成.医药工业，1983,]以无机碱为催化剂，采用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮为主要原材料，经过缩合、蒸馏、酸化、过滤、重结晶、干燥得到非诺贝特酸，因其原材料消耗大，产品需要重结晶，成本高，三废大等缺点而无法实现工业化。李敢在[一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法申请号201410164268.9]中提出用氢氧化钠为催化剂，但是母液中盐含量高，废水大，后处理复杂，后续甩料引入新的易制毒溶剂甲苯，异味大，物料颜色偏黄等问题依然存在。
发明内容：
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种高效绿色合成非诺贝特酸的方法，通过本方法，在减少三废的同时，不经过精制，外观和含量直接达到市场标准(目前高端市场要求外观为白色，含量不低于99.5％，4-氯-4’-羟基二苯甲酮不高于0.2％，未知杂质不高于0.2％)。
本发明采用的技术方案如下：
本发明包括以下步骤：
1)在高浓度的碱溶液中投入4-氯-4-羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA；TEBA为苄基三乙基氯化铵C13H22ClN。
2)将步骤1)中的溶液温度控制至40℃以下滴加氯仿，滴毕回流1-2小时后，趁热过滤盐(NaCl)；
3)将步骤2)过滤后的母液中的丙酮蒸掉后加水，调节PH，使用萃取剂萃取两次除去未反应的原料，取水层；
4)在步骤3)萃取后的水层中加入活性炭回流脱色，过滤后将母液调酸析出得到非诺贝特酸固体。
所述步骤1中的碱溶液为氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为40-70％，优选为60％。
4-氯-4-羟基二苯甲酮：碱溶液：丙酮：TEBA：氯仿的摩尔比为1:8-12：16:0.1:2.3，优选为1:10:16:0.1:2.3。
所述步骤2)中氯仿反应合格后增加一步过滤，用于除去大部分盐，使母液中盐分大大降低，减少环保压力；氯仿反应合格的条件为溶液中4-氯-4’-羟基二苯甲酮的质量百分比浓度≤1.0％。
所述步骤3)中调节PH至8-9。
所述步骤3)中萃取剂采用甲苯、氯苯、醋酸丁酯或甲基叔丁基醚中的一种，优选为醋酸丁酯；萃取剂用量为4-氯-4-羟基二苯甲酮的0.5-2倍，优选为1倍；萃取剂可以循环套用两次，集中处理。
本发明的有益效果为：
1)本发明使用高浓度液碱，使反应在液液界面进行，相转移催化剂的存在，反应更加温和，反应时间更短。
2)本发明增加了一步甩盐工序，将反应生成的盐除掉，解决了后续废水中盐分高的问题，大大减少了废水使用量。
3)本发明增加萃取剂萃取，因为溶解度的不同，原料在萃取剂的溶解度远远大于产品的溶解度，从而除去了未反应的原料，使产品纯度更高。
4)本发明增加了一步活性炭脱色，使产品外观和含量一次性达到市场标准，减少一次精制，缩短了工艺流程，提高产品收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例一
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸掉母液(滤液)中的丙酮后，加水400克，调PH为8-9，用100克醋酸丁酯分两次萃取后加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液(滤液)调酸(盐酸)至PH为1-2，过滤烘干得白色固体125.87克，摩尔收率90％，纯度99.73％，含量99.93％，原料(4-氯-4’-羟基二苯甲酮)0.11％。
实施例二
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸丙酮，加水400克，调PH为8-9，用实施例1中的100克醋酸丁酯分两次萃取后加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得白色固体128.26克，摩尔收率91％，纯度99.69％，含量99.89％，原料0.13％。
实施例三
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸丙酮，加水400克，调PH为8-9，用实施例2中的100克醋酸丁酯分两次萃取后加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得白色固体128.31克，摩尔收率91％，纯度99.68％，含量99.91％，原料0.12％。
对比例一
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后蒸丙酮，加水1000克，调PH为8-9，用100克醋酸丁酯分两次萃取后加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得白色固体126.03克，摩尔收率90％，纯度99.65％，含量99.87％，原料0.13％。
对比例二
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后蒸丙酮，加水1000克，调PH为8-9，加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得白色固体128.19克，摩尔收率91％，纯度99.17％，含量99.33％，原料0.45％。
对比例三
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸丙酮，加水400克，调PH为8-9，加活性炭3克，80度搅拌30分钟后过滤活性炭，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得白色固体128.25克，摩尔收率91％，纯度99.15％，含量99.31％，原料0.49％。
对比例四
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸丙酮，加水400克，调PH为8-9，100克醋酸丁酯分两次萃取后，母液调酸PH为1-2，过滤烘干得淡黄色固体126.11克，摩尔收率91％，纯度99.66％，含量99.88％，原料0.13％。
对比例五
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后蒸丙酮，加水1000克，调酸PH为1-2，过滤烘干得淡黄色固体128.05克，摩尔收率91％，纯度99.09％，含量99.24％，原料0.51％。
对比例六
2L三口瓶中加入280克60％氢氧化钠溶液，降温至室温，加入100克4-氯-4’-羟基二苯甲酮，丙酮400克，TEBA 9克，滴加氯仿120克，滴毕回流两个小时后趁热过滤盐，蒸丙酮，加水400克，调酸PH为1-2，过滤烘干得淡黄色固体128.21克，摩尔收率91％，纯度99.11％，含量99.33％，原料0.45％。
根据上述表格的实验数据可知：
1)当不甩盐的时候，为了溶解多余的盐，就需要加大水量，造成废水量变大。
2)不用萃取剂萃取时，产品纯度较低，难以达到目前市场的要求，需要再精制一次，势必会损失收率和增大能耗。
3)不用活性炭脱色，物料颜色发黄，做出产品也难以达到市场要求。
综上可以得出结论，前期加一步甩盐和萃取，后期用活性炭脱色，可以提高纯度，减少废水，改善外观，进而减少能耗同时达到市场要求。
以上实例仅是本发明的较优实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在高浓度的碱溶液中投入4-氯-4-羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA；
2)将步骤1)中的溶液温度控制至40℃以下滴加氯仿，滴毕回流1-2小时后，趁热过滤盐；
3)将步骤2)过滤后的母液中的丙酮蒸掉后加水，调节PH，使用萃取剂萃取两次，取水层；
4)在步骤3)萃取后的水层中加入活性炭回流脱色，过滤后将母液调酸析出得到非诺贝特酸固体；
所述步骤3)中调节PH至8-9；
所述步骤3)中萃取剂采用醋酸丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的碱溶液为氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为40-70％。
3.根据权利要求1所述的一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，4-氯-4-羟基二苯甲酮：碱溶液：丙酮：TEBA：氯仿的摩尔比为1:8-12：16:0.1:2.3。
4.根据权利要求1所述的一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中萃取剂采用醋酸丁酯；萃取剂用量为4-氯-4-羟基二苯甲酮的0.5-2倍。
5.根据权利要求1所述的一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)得到的非诺贝特酸固体的纯度为99.5％以上，颜色为白色。
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2019
- 2019-09-09 CN CN201910849737.3A patent/CN110483270B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN103360240A (zh) * | 2013-07-23 | 2013-10-23 | 西安新通药物研究有限公司 | 一种高纯度非诺贝酸的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 非诺贝特酸的相转移催化合成;李敢等;《广州化工》;20141130;第42卷(第21期);第102-104页 * |
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