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CN104356016A - 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 - Google Patents

一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种从普瑞巴林拆分母液回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将普瑞巴林拆分母液蒸馏，然后加入芳香烃，加热溶清，保温搅拌；(b)上述保温反应结束降温至30～60℃，再滴加碱液，保温反应；(c)上述保温反应完毕降温20～30℃，分层，分出的水层调节pH1-2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3-异丁基戊二酸单酰胺。本发明提供的方法操作简便，获得回收的产品纯度高(≥99.8％)，且收率较高。

Description

一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及制备高纯普瑞巴林关键中间体3-异丁基戊二酸单酰胺。
发明背景
普瑞巴林，英文名Pregabalin，是由Pfizer公司开发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。由于普瑞巴林具有较好的抗癫痫、抗焦虑和治疗神经性疼痛等作用，目前已在临床中得到广泛应用，市场的需求量进一步加大。经调研，目前市场上大多采用化学合成的方法合成普瑞巴林。
3-异丁基戊二酸单酰胺是合成普瑞巴林的重要中间体，结构式如下所示：
在合成普瑞巴林过程中用到的是3-异丁基戊二酸单酰胺的(S)型异构体，目前文献中多报道采用拆分剂拆分的办法获得该左旋异构体。但是3-异丁基戊二酸单酰胺拆分至(S)-3-异丁基戊二酸单酰胺收率只在35％左右，大量的原料留在拆分母液中(3-异丁基戊二酸单酰胺利用率约为35％)。随着普瑞巴林的专利到期，在仿制药中普瑞巴林的商业化大规模生产即将开始，如不考虑母液回收，约65％的中间体将浪费在母液中，生产普瑞巴林的成本将被大大提高。以印度Anil B.Chavan等在《An Efficient Process of Racemization of3-(Carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid：A Pregabalin Intermediate》等文献中提到用消旋回收的方法，重新利用母液中的3-异丁基戊二酸单酰胺。该类方法通常是在母液中先加入碱液，分层，再调节pH，过滤湿品在加入甲苯，再加入二异丙胺、DBU、二异丙基乙胺等回流反应消旋，在用碱开环，调节pH，过滤、乙酸乙酯精制，烘干等(总收率：以拆分时投入3-异丁基戊二酸单酰胺计，50％左右)。可以发现该方法步骤繁琐冗长，操作复杂，两次调酸碱，会引入大量无机盐和废水。
发明内容
本发明的目的是提供适合工业化生产利用普瑞巴林拆分母液回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，使3-异丁基戊二酸单酰胺利用率提高，生产成本降低。
考虑到环保，原子经济，本发明作了如下改进：将拆分母液直接蒸馏，蒸馏后加入甲苯、对二甲苯等溶剂直接回流分水消旋比例析晶，过滤烘干得产品。本发明大大的减少操作步骤，简化过程，减少损耗过程。提高原料的利用率(改进后3-异丁基戊二酸单酰胺总的利用率为70～80％)，降低成本，保护环境，适用于商业化生产。
更具体而言，本发明提供了一种用普瑞巴林拆分母液回收高纯的3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：
(a)将普瑞巴林拆分母液蒸馏，然后加入芳香烃，加热溶解，保温搅拌；
(b)将上述反应液降温，再滴加碱液，保温反应；
(c)上述保温反应完毕降温20～30℃，分层，分出的水层调节pH1-2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3-异丁基戊二酸单酰胺。
步骤(a)所述普瑞巴林拆分母液是3-异丁基戊二酸单酰胺在拆分剂(R-苯乙胺)拆分后甩滤的母液，可以见参考实施例。
步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液加入芳香烃为苯，甲苯，二甲苯，对二甲苯，优选为甲苯或二甲苯。
步骤(a)所述加热溶解温度为80～150℃，进一步优选为100～120℃。
步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液质量与芳香类溶剂体积用量比为1∶10～1∶20，优选为1∶13～1∶18。
步骤(a)所述保温反应温度为90～130℃，进一步优选为100～120℃。
步骤(a)所述保温反应时间为20～48h，进一步优化为24～34h。
步骤(b)所述降温的终点温度为30～60℃，进一步优化为40～50℃。
步骤(b)所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾，优选为氢氧化钠或碳酸钾，碱液浓度质量百分比为20～30％。
步骤(b)碱液用量为单酰胺投料的1～3倍(质量比，以拆分前的单酰胺量计)，进一步优化为2～3倍。
步骤(b)所述滴加碱液时的温度30～60℃，进一步优选为30～50℃。
步骤(b)所述保温反应温度为方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。
步骤(c)所述降温的终点温度为40～50℃。
步骤(c)所述保温反应温度为方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。
步骤(c)所述萃取溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯或乙醚中，进一步优选为正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
由3-异丁基戊二酸单酰胺制备普瑞巴林的反应式中，本发明涉及如下反应物3-异丁基戊二酸单酰胺的回收：
本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，精制后3-异丁基戊二酸单酰胺为白色，纯度(HPLC)≥99.8％，能够满足生产普瑞巴林对高质量中间体的要求。
具体实施方式
以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
参考实施例：3-异丁基戊二酸单酰胺母液的获得
在15～25℃下，往一个3L反应釜中依次抽入三氯甲烷2139.0g、乙醇26.7g，搅拌下用固体加料器加入142.0g 3-异丁基戊二酸单酰胺，用300.0g三氯甲烷洗涤加料器。在1～2小时内加热至55～60℃。在55～60℃下滴加R(+)-α-苯乙胺50.0g，约3～4小时，在55～60℃下继续搅拌0.5～1小时。在55～60℃下滴加R(+)-α-苯乙胺16.7g，约2～3小时，滴完后，在55～60℃下继续搅拌1～2小时，降温至28～32℃，速率10～20℃/小时。在28～32℃下继续搅拌1～2小时，在28～32℃下过滤，湿品用184.0g三氯甲烷洗二次，合并滤液，备用。
实施例1：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入甲苯700mL，升高温度。在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约67.9g，收率72.5％，99.81％)。
实施例2：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL正庚烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL正庚烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在60～70℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约67.3g，收率71.8％，纯度99.79％)。
实施例3：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入对二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL环己烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL环己烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约66.9g，收率70.5％，纯度99.84％)。
实施例4：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入对二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约75.1g，收率80.1％，纯度99.81％)。

Claims (13)

1.一种从普瑞巴林拆分母液回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤： 
(a)将普瑞巴林拆分母液蒸馏，然后加入芳香烃，加热溶清，保温搅拌； 
(b)上述保温反应结束降温至30～60℃，再滴加碱液，保温反应； 
(c)上述保温反应完毕降温20～30℃，分层，分出的水层调节pH1-2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3-异丁基戊二酸单酰胺；步骤(a)所述普瑞巴林拆分母液是3-异丁基戊二酸单酰胺在拆分剂R-苯乙胺拆分后甩滤的母液。 
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液加入芳香烃为苯，甲苯，二甲苯，对二甲苯，优选为甲苯或二甲苯。 
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所述加热溶解温度为80～150℃，进一步优选为100～120℃。 
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液质量与芳香类溶剂体积用量比为1∶10～1∶20，优选为1∶13～1∶18。 
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所述保温反应温度为90～130℃，进一步优选为100～120℃。 
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所述保温反应时间为20～48h，进一步优化为24～34h。 
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)所述保温反应温度为90～130℃，进一步优选为100～120℃。 
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)所述保温反应时间为20～48h，进一步优化为24～34h。 
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾，优选为氢氧化钠或碳酸钾，碱液质量百分比浓度为20～30％。 
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(b)滴加碱液时的温度为30～50℃。 
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)所述降温的终点温度为40～50℃。 
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)所述保温反应温度为方 式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。 
13.根据权利要求1所述的方法，萃取溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯或乙醚中，进一步优选为正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。 
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