CN101607955A

CN101607955A - 一种低残留硫辛酸的制备方法

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Publication number: CN101607955A
Application number: CNA2008100391404A
Authority: CN
Inventors: 潘朝阳; 李三运; 戴龙华; 徐峰; 杨忠愚; 胡惟孝
Original assignee: Shanghai Jinli Chemical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Jinli Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2008-06-18
Publication date: 2009-12-23
Anticipated expiration: 2028-06-18
Also published as: CN101607955B

Abstract

本发明涉及一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法采用6，8－二氯辛酸乙酯为原料，以水为溶剂，经皂化反应、硫化反应、S－3酸的转化反应、酸化反应得到硫辛酸粗品，硫辛酸粗品经精制得到低残留硫辛酸。与现有技术相比，本发明工艺合理，采用6，8－二氯辛酸乙酯为原料，以水为溶剂，除极少量乙醇做助溶剂外，不用其它有机溶剂，因而大大减少环境污染，体现了绿色合成，并降低了产品的成本；采用复合还原剂使副产品S－3酸转变为硫辛酸，大大提高产品收率，提高了产品质量，产品的摩尔收率达到≥70％，产品含量99％，溶剂残留(甲苯、环己酮、乙酸乙酯等)含量几乎等于0ppm。

Description

一种低残留硫辛酸的制备方法

技术领域

本发明涉及生物工程与医药技术，尤其涉及一种低残留硫辛酸的制备方法。

背景技术

硫辛酸，又称α-硫辛酸，其英文名为α-Lipoic acid(或1，2-Dithiolane-3-pentanoicacid)，化学名为1，2-双硫环戊烷基-3-戊酸，CAS为：[1077-28-7]，分子式为C₈H₁₄O₂S₂，结构式如下：

硫辛酸的结构中有一个手性中心，所以其外消旋体又叫DL-硫辛酸(简称硫辛酸)，拆分后可以得到具有光学活性的R(+)-α-硫辛酸和S(-)-α-硫辛酸。

α-硫辛酸为难溶于水的淡黄色晶体，广泛存在于动植物等生物组织中，1950年由美国Reed等人首次从猪肝中分离得到。硫辛酸含有双硫五元环结构，具有显著的亲电子性及与自由基反应的能力，可在水溶液中直接消除有害的羟基自由基和氢自由基。因此α-硫辛酸在许多生化过程中扮演重要角色，已广泛地应用于临床医学，如肝功能障碍，亚急性坏死脑病，神经性疾病，放射性伤害症，砷、汞、镉等重金属中毒等疾病的治疗，被誉为“万能氧化剂”，其右旋异构体R(+)-α-硫辛酸的作用活性更强。此外，α-硫辛酸还广泛用于生物学研究、保健品、化妆品、摄影技术和药物合成等领域。

至今为止报导的硫辛酸制备方法很多，主要采用化学合成法，其按起始原料不同，大致分为己二酸法(US2980716；US6013815；US2004/0030157；US2004/0044227；US2006/6864374；WO.03/059902)和环己酮法(Jap.15029；US2993056；EP.0586987；GB96/01278)。

环己酮法尚处于研究阶段，技术较成熟且已经工业化的工艺路线是己二酸法。该法将己二酸经单酯化、单酰氯、傅化加成、还原等五步反应制得6，8-二氯辛酸乙酯，反应式如下：

由6，8-二氯辛酸乙酯为原料合成硫辛酸是当前工业化生产的主要方法，也有不少改进的方法，大致都包含以下几步反应：

①硫化反应：由6，8-二氯辛酸乙酯经硫化剂转化为硫辛酸乙酯，通常以甲苯为溶剂，以Na₂S/S为硫化剂在较高温度下反应；

②硫辛酸乙酯先皂化，后中和成硫辛酸，再除去溶剂制得硫辛酸粗品；

③粗品用环己烷/醋酸乙酯混合溶剂重结晶精制。

其中影响收率的关键是硫化反应这一步，采用的溶剂、硫磺和硫化钠的用量及反应温度对产品质量和收率有很大的影响；此外，重结晶的溶剂及其用量也对产品质量和收率有较大的影响。

上述工艺路线不可避免地存在下列缺点：

a.收率不高：US 2004/0030157的收率(按6，8-二氯辛酸乙酯计)仅57％；

b.使用了大量的溶剂，包括甲苯、环己烷、醋酸乙酯等，成本高、污染环境；

c.反应中不可避免的有副产品S-3酸(5-(1，2，3-三硫代环己-4基)戊酸)，(结构如下)，其含量可高达10～15％，它不仅很难除去，而且易聚合，从而影响产品的质量和收率；

d.产品的溶剂残留量很高：一般硫辛酸产品中甲苯、环己烷、醋酸乙酯的残留量达到500～5000ppm。不少硫辛酸产品是用于制造药物和保健品的，因此要求溶剂残留＜30ppm，否则对人类健康不利。为此曾有报导将重结晶后的硫辛酸产品作进一步无溶剂化处理(US6462202)，但这样一来势必大大降低总收率且提高了成本。

因此，发明一种新的工业制造方法来制备低残留硫辛酸，不用或少用溶剂，同时提高硫辛酸的总收率是非常必要的。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、收率高的低残留硫辛酸的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，该方法采用6，8-二氯辛酸乙酯为原料，以水为溶剂，经皂化反应、硫化反应、S-3酸的转化反应、酸化反应得到硫辛酸粗品，硫辛酸粗品经精制得到低残留硫辛酸。

所述的皂化反应采用氢氧化钠进行皂化，氢氧化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1～1.2倍。

所述的硫化反应采用硫磺和九水硫化钠进行硫化，所述的硫磺的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.0～2.0倍，所述的九水硫化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.0～2.0倍，所述的硫化反应的温度为20～100℃，反应时间为1～5小时。

所述的硫磺的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.1～1.5倍，所述的九水硫化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.1～1.3倍，所述的硫化反应的温度为70～85℃，反应时间为1.5～3小时。

所述的S-3酸的转化反应采用复合还原剂aNa₂SO₃·bNaHSO₃·cNa₂S₂O₃，其中a，b，c分别为0～2，所述的复合还原剂的用量为6，8-二氯辛酸乙酯重量的20％～104％，所述的S-3酸的转化反应的温度为20～100℃，反应时间为2～5小时。

所述的复合还原剂的用量为6，8-二氯辛酸乙酯重量的70％～90％，所述的S-3酸的转化反应的温度为50～70℃。

所述的酸化反应采用稀盐酸进行酸化，酸化至pH≈2。

所述的稀盐酸的浓度为5wt％～10wt％。

所述的精制包括：将硫辛酸粗品用NaOH水溶液溶解，经活性炭脱色，再用稀盐酸酸化至pH＝2左右。

所述的NaOH水溶液的浓度为5wt％～10wt％，稀盐酸的浓度为5wt％～10wt％。

本发明提供一种溶剂残留低于50ppm、产品摩尔收率≥70％、以水为溶剂、不用或极少用有机溶剂的硫辛酸制备方法，是一种减少环境污染的绿色合成方法。

具体地，本发明如下：

以工业6，8-二氯辛酸乙酯为原料，用水为溶剂和极少量的乙醇助溶，与NaOH水溶液反应皂化，制得6，8-二氯辛酸钠的水溶液，反应式如下：

继而用工业Na₂S(Na₂S·9H₂O)和硫磺为硫化剂进行硫化反应，得到硫辛酸钠盐的水溶液和副产品S-3酸的混合物，反应式如下：

在上述混合物中加入复合还原剂aNa₂SO₃·bNaHSO₃·cNa₂S₂O₃(将Na₂SO₃、NaHSO₃和Na₂S₂O₃按a∶b∶c的比例混匀后得到的混合物，其中a，b，c分别为0～2)，副产品S-3酸转变为硫辛酸钠，复合还原剂的用量为6，8-二氯辛酸乙酯重量的20％～100％，反应温度为20～100℃，最好为50～70℃，反应时间2～5小时，反应式如下：

然后加少量活性炭，过滤，得到几乎不含S-3的硫辛酸钠盐水溶液；加稀盐酸酸化析出浅黄色晶状硫辛酸晶体，为硫辛酸粗品，粗品摩尔收率80％～90％。

粗品的精制不用溶剂重结晶的方法，而是采用水析法，即将粗品用NaOH/H₂O溶解，活性炭脱色，再用稀盐酸酸化精制，得精品(反应式如下)，产品总收率70％，含量≥99％(HPLC)，溶剂残留量甲苯0ppm、环己烷0ppm、醋酸乙酯0ppm、乙醇50ppm。

本发明的制备方法总结如下：

与现有技术相比，本发明工艺合理，采用6，8-二氯辛酸乙酯为原料，以水为溶剂，除极少量乙醇做助溶剂外，不用其它有机溶剂，因而大大减少环境污染，体现了绿色合成，并降低了产品的成本；采用复合还原剂使副产品S-3酸转变为硫辛酸，大大提高产品收率，提高了产品质量，产品的摩尔收率达到≥70％，产品含量99％，溶剂残留(甲苯、环己酮、乙酸乙酯等)含量几乎等于0ppm。

具体实施方式

下面对照结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在三口瓶中加入20ml水和4.0克NaOH(0.1mol)，搅拌使溶解，加入10ml95％的乙醇和24.1克(0.1mol)6，8-二氯辛酸乙酯，当反应体系pH由＞12降至pH≈8左右，皂化反应结束；加入70ml水，加入4.8克(0.15mol)硫磺，升温至80±2℃，滴加26.4克九水硫化钠(0.11mol)在110ml水中的溶液，约1.5小时滴完，此时反应液呈深棕褐色，快速加入18.9克复合还原剂(Na₂SO₃·NaHSO₃·Na₂S₂O₃)在75ml水中的溶液，体系温度降至60-65℃，搅拌反应约3小时，加入1.5克活性炭，稍冷后过滤，滤液在0～10℃下用10wt％的稀盐酸酸化至pH≈2，此时有大量白至浅黄色晶体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，于＜35℃下烘干，得到硫辛酸粗品18.5克，收率90％，含量95％。

粗品置于500ml蒸馏水中打浆使分散，于＜30℃滴加10wt％NaOH水溶液，随着碱液的加入，固体慢慢溶解，固体几乎全部溶解后，加入1克活性炭，搅拌10分钟后过滤，滤液于常温下，用10wt％稀盐酸酸化至pH≈2，晶体析出，过滤，滤饼用蒸馏水打浆洗涤，烘干后得14.5克硫辛酸，总收率为70.7％，产品含量＞99％，溶剂残留基本为0ppm。

实施例2

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在三口瓶中加入20ml水和4.0克NaOH(0.1mol)，搅拌使溶，加入20ml95％的乙醇和24.1克(0.1mol)6，8-二氯辛酸乙酯于50±2℃下搅拌进行皂化反应，至体系pH由12降至8左右，加入70ml水，加入3.52克(0.11mol)硫磺，升温至80±5℃，滴加31.2克九水硫化钠(0.13mol)在110ml水中的溶液，约2小时滴完，再加热2小时，加入16.87克复合还原剂(2Na₂SO₃·Na₂S₂O₃)在75ml水中的溶液，于50-55℃搅拌反应3小时，加入1.5克活性炭，趁热过滤，滤液在0～10℃下用5wt％的稀盐酸酸化至pH≈2，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，于＜35℃下烘干，得到硫辛酸粗品。

粗品按实施例1的精制处理，得到最后产品硫辛酸14克。

实施例3

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在三口瓶中加入20ml水和4.8克NaOH(0.12mol)，搅拌使溶解，加入10ml95％的乙醇和24.1克(0.1mol)6，8-二氯辛酸乙酯，当反应体系pH由＞12降至pH≈8左右，皂化反应结束；加入70ml水，加入6.4克(0.2mol)硫磺，升温至70±5℃，滴加48克九水硫化钠(0.2mol)在110ml水中的溶液，约3小时滴完，此时反应液呈深棕褐色，快速加入25克复合还原剂(Na₂SO₃·2NaHSO₃)在75ml水中的溶液，于100℃搅拌反应约2小时，加入1.5克活性炭，稍冷后过滤，滤液在0～10℃下用10wt％的稀盐酸酸化至pH≈2，此时有大量白至浅黄色晶体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，于＜35℃下烘干，得到硫辛酸粗品。

粗品置于500ml蒸馏水中打浆使分散，于＜30℃滴加5wt％NaOH水溶液，随着碱液的加入，固体慢慢溶解，固体几乎全部溶解后，加入1克活性炭，搅拌10分钟后过滤，滤液于常温下，用5wt％稀盐酸酸化至pH≈2，晶体析出，过滤，滤饼用蒸馏水打浆洗涤，烘干后得15.3克硫辛酸，总收率为74.6％，产品含量＞99％，溶剂残留基本为0ppm。

实施例4

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在三口瓶中加入20ml水和4.0克NaOH(0.1mol)，搅拌使溶解，加入10ml95％的乙醇和24.1克(0.1mol)6，8-二氯辛酸乙酯，当反应体系pH由＞12降至pH≈8左右，皂化反应结束；加入70ml水，加入3.2克(0.1mol)硫磺，升温至90-100℃，滴加24克九水硫化钠(0.1mol)在110ml水中的溶液，约1小时滴完，此时反应液呈深棕褐色，快速加入4.82克复合还原剂(NaHSO₃·2Na₂S₂O₃)在75ml水中的溶液，体系温度降至20℃，搅拌反应约5小时，加入1.5克活性炭，稍冷后过滤，滤液在0～10℃下用10wt％的稀盐酸酸化至pH≈2，此时有大量白至浅黄色晶体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，于＜35℃下烘干，得到硫辛酸粗品。

粗品按实施例3的精制处理，得到最后产品硫辛酸13.3克，总收率为64.8％。

实施例5

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在三口瓶中加入20ml水和4.0克NaOH(0.1mol)，搅拌使溶解，加入10ml95％的乙醇和24.1克(0.1mol)6，8-二氯辛酸乙酯，当反应体系pH由＞12降至pH≈8左右，皂化反应结束；加入70ml水，加入3.2克(0.1mol)硫磺，于20℃，滴加24克九水硫化钠(0.1mol)在110ml水中的溶液，约5小时滴完，此时反应液呈深棕褐色，快速加入21.69克复合还原剂(NaHSO₃·2Na₂S₂O₃)在75ml水中的溶液，于65～70℃，搅拌反应约3小时，加入1.5克活性炭，稍冷后过滤，滤液在0～10℃下用10wt％的稀盐酸酸化至pH≈2，此时有大量白至浅黄色晶体析出，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，于＜35℃下烘干，得到硫辛酸粗品。

实施例6

一种低残留硫辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

在1000升反应釜中，加入40L蒸馏水，加入8.3kg(207.5mol)NaOH，搅拌使溶，NaOH全溶并冷至室温后，加入40L95％乙醇和50Kg(207.5mol)6，8-二氯辛酸乙酯，升温至50±2℃保温皂化约1小时；皂化完全后，加入145升蒸馏水，加入9.9kg(309.4mol)硫磺(注意硫磺粉末不要挂留在加料口)，升温至80±5℃，滴加55kg(229.2mol)九水硫化钠在230L水中的溶液，约2小时加完，继续保温反应1小时，加入39kg复合还原剂(Na₂SO₃·NaHSO₃·Na₂S₂O₃)在150L水中的溶液，温度降至60～65℃，搅拌反应3小时，将反应物转移至2000立升釜中，加入1040升水，加入3kg活性炭，搅拌30分钟，滤去活性炭，滤液冷至0～10℃，滴加10wt％的盐酸约200升，酸化至PH≈2，过滤，滤饼用少量水淋洗，得湿硫辛酸粗品。

将粗品加到1200L水中，滴加8.3kg(207.5mol)NaOH在100L水中的溶液，至溶液pH≈9.5，加入2kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液在0～10℃用8wt％的稀盐酸约100升酸化至pH约为2，过滤，滤饼用水打浆洗涤，于≤35℃下烘干，得硫辛酸精品31kg，总收率75％，产品含量＞99％。

Claims

1.一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，该方法采用6，8-二氯辛酸乙酯为原料，以水为溶剂，经皂化反应、硫化反应、S-3酸的转化反应、酸化反应得到硫辛酸粗品，硫辛酸粗品经精制得到低残留硫辛酸。

2.根据权利要求1所述一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的皂化反应采用氢氧化钠进行皂化，氢氧化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1～1.2倍。

3.根据权利要求1所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的硫化反应采用硫磺和九水硫化钠进行硫化，所述的硫磺的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.0～2.0倍，所述的九水硫化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.0～2.0倍，所述的硫化反应的温度为20～100℃，反应时间为1～5小时。

4.根据权利要求3所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的硫磺的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.1～1.5倍，所述的九水硫化钠的用量为6，8-二氯辛酸乙酯摩尔量的1.1～1.3倍，所述的硫化反应的温度为70～85℃，反应时间为1.5～3小时。

5.根据权利要求1所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的S-3酸的转化反应采用复合还原剂aNa₂SO₃·bNaHSO₃·cNa₂S₂O₃，其中a，b，c分别为0～2，所述的复合还原剂的用量为6，8-二氯辛酸乙酯重量的20％～104％，所述的S-3酸的转化反应的温度为20～100℃，反应时间为2～5小时。

6.根据权利要求5所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的复合还原剂的用量为6，8-二氯辛酸乙酯重量的70％～90％，所述的S-3酸的转化反应的温度为50～70℃。

7.根据权利要求1所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的酸化反应采用稀盐酸进行酸化，酸化至pH≈2。

8.根据权利要求7所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的稀盐酸的浓度为5wt％～10wt％。

9.根据权利要求1所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的精制包括：将硫辛酸粗品用NaOH水溶液溶解，经活性炭脱色，再用稀盐酸酸化至pH＝2左右。

10.根据权利要求9所述的一种低残留硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述的NaOH水溶液的浓度为5wt％～10wt％，稀盐酸的浓度为5wt％～10wt％。