CN110878056A - 一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用 - Google Patents
一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种合成2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪的新方法及产品和应用，包括以下步骤，步骤一，以2‑氰基吡嗪、次氯酸钠为原料，在无机碱水溶液条件下进行反应，然后减压蒸馏情况下得2‑氨基吡嗪；步骤二，以N,N‑二甲基乙酰胺为溶剂，加入1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因，并滴加2‑氨基吡嗪的N,N‑二甲基乙酰胺溶液，反应15‑20小时，得到2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪粗品；使用庚烷和乙醇进行2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪粗品的后续处理，得到本发明所述的2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪。本发明提供了一种合成2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪的新方法，提高了产品的收率，解决了产品的纯化问题，同时降低了产品合成的成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用。
背景技术
目前，2-氨基-3,5-二溴吡嗪的合成报道较少，且存在一些缺点，如专利CN108570011A公开了一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：C1:向2-氰基吡嗪中依次加入次氯酸钠溶液和碱，然后进行搅拌，得到2-氨基吡嗪；C2：将步骤C1得到的2-氨基吡嗪加入溴化剂进行溴化反应，得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪。该专利的不足在于：制备的产品纯度低，收率较低，成本高，废水难处理，对环境污染大。
因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用，用以解决现有合成方法存在的2-氨基-3,5-二溴吡嗪合成难度大，产品纯度低，收率较低，成本高，废水难处理，对环境污染大，不适宜工业化生产等方面技术问题。
本发明提供了一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，包括以下步骤：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备：向三口瓶中加入10%次氯酸钠水溶液，降温至0℃以下，分批加入氢氧化钠，搅拌溶解至澄清； -5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体，滴加完毕后反应5.8-6.2小时；将反应液缓慢滴加到（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束；减压蒸除反应溶液内60%~90%的水分，15~20℃，搅拌0.8~1.5小时，过滤，将过滤后的滤饼在55~65℃条件下干燥；干燥后的滤饼用甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪，反应路径如下：
（I） （II）
其中，（I）的化学式为C5H3N3，分子量(Exact Mass)：105.03;（II）的化学式为C4H5N3，分子量(Exact Mass)：95.05。
步骤二、中期反应：向三口瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持0℃以下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液，加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时；
步骤三、反应后处理：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液进行后续处理，所述的后续处理包括过滤、萃取、结晶和纯化的步骤。
优选地，在前述的新方法中，所述步骤一中的还原试剂为次氯酸钠和氢氧化钠溶剂组成，所述次氯酸钠和氢氧化钠溶剂的质量比为8.75：100。
优选地，在前述的新方法中，所述步骤一中的2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比为1：1~1.5。
优选地，在前述的新方法中，步骤三所述的反应后处理包括：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液的温度降至5℃以下，缓慢加入水，加完搅拌14~16分钟；过滤，将滤饼用冰水漂洗；过滤的母液用乙酸乙酯萃取两次，再将滤饼用乙酸乙酯的萃取液溶解，加入水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入活性炭，搅拌25~35分钟，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤2次；乙酸乙酯母液加入水和活性炭搅拌25~35分钟，过滤；有机相加入元明粉、活性炭搅拌，过滤；滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，直至黏稠状然后用庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A；母液可重结晶回收庚烷，得到棕灰色固体粗品B，合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X。
优选地，在前述的新方法中，步骤二所述的2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液是通过将步骤一得到的2-氨基吡嗪溶解于N,N-二甲基乙酰胺制备得到，所述的2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比为1:1.2~3。
优选地，在前述的新方法中，步骤三所述的结晶，是对步骤二获得的溶液进行过滤和萃取之后，通过庚烷完成重结晶的步骤。
优选地，在前述的新方法中，步骤三所述的反应后处理还包括：粗品X第一次纯化：向三口瓶中加入乙醇，粗品X和活性炭，升温65~70℃，搅拌25~35分钟，冷却过滤，烘干得浅棕黄色针状固体（滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得浅棕黄色固体）；合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物；进行二次纯化，将乙醇和第一次纯化产物加入到三口瓶中，升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得浅黄色针状固体2-氨基-3,5-二溴吡嗪，反应路径如下：
（II） （III） （IV）
其中，（II）的化学式为C4H5N3，分子量(Exact Mass)：95.05;（III）的化学式为C5H6Br2N2O2，分子量(Exact Mass)：283.88；（IV）的化学式为C4H3Br2N3，分子量(ExactMass)：250.87。
优选地，在前述的新方法中，在步骤三所述的反应后处理中，所述的粗品X与第一次纯化用乙醇的质量比为1：1~5。
本发明提供了一种前述的新方法制备的2-氨基-3,5-二溴吡嗪。
本发明提供了一种前述的2-氨基-3,5-二溴吡嗪在生物医药领域中应用。
本发明创造的有益效果：
本发明提供了一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，采用新的实验条件，提高了2-氨基-3,5-二溴吡嗪的收率和纯度，解决了2-氨基-3,5-二溴吡嗪长期存在的合成难度大、产品纯度低、收率较低、成本高、废水难处理、对环境污染大、不适宜工业化生产等问题。
具体实施方式
为解决现有技术存在的合成难度大、产品纯度低、收率较低、成本高、废水难处理、对环境污染大、不适宜工业化生产等方面的问题，发明人开发了一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用，包括以下步骤，步骤一，以2-氰基吡嗪、次氯酸钠为原料，在无机碱水溶液条件下进行反应，然后减压蒸馏情况下得2-氨基吡嗪；步骤二，以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，并滴加2-氨基吡嗪的N,N-二甲基乙酰胺溶液，反应15-20小时，得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪粗品；使用庚烷和乙醇进行2-氨基-3,5-二溴吡嗪粗品的后续处理，得到本发明所述的2-氨基-3,5-二溴吡嗪。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
如本文所用，“含有”、“具有”或“包括”包括了“包含”、“主要由……构成”、“基本上由……构成”、和“由……构成”；“主要由……构成”、“基本上由……构成”和“由……构成”属于“含有”、“具有”或“包括”的下位概念。
可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了2000-6000和50-200的范围，理解为2000-5000和50-210的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数（%）都指重量百分数。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤（a）和（b），表示所述方法可包括顺序进行的步骤（a）和（b），也可以包括顺序进行的步骤（b）和（a）。例如，所述提到所述方法还可包括步骤（c），表示步骤（c）可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤（a）、（b）和（c），也可包括步骤（a）、（c）和（b），也可以包括步骤（c）、（a）和（b）等。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文实施例中的具体数值以及具体物质可与本文描述部分的其他特征结合。例如，本文描述部分提到反应的温度为45-105℃，而实施例提到的反应温度为60℃，那么可以认为本文已经具体公开了45-60℃的范围，或者60-105℃的范围，且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“分批加入”是指将添加物质总重量的至少5%的数量进行添加。比如“分批加入120g氢氧化钠”，是指每次添加氢氧化钠的重量至少为6g，直至120g氢氧化钠全部添加完毕。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“缓慢滴加”是指滴加物质的速度不大于1滴/s的速度。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液”是指：将本发明所述的“合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法”的步骤一得到的2-氨基吡嗪溶解于N,N-二甲基乙酰胺制备得到。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“缓慢升温”是指将加热的速度不高于1℃/10s和5℃/min的速度进行加热。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“10%次氯酸钠水溶液”或“含10%次氯酸钠的水溶液”是指将次氯酸钠溶解于水中得到的水溶液，次氯酸钠的重量为水溶液总重量的10%。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“10%碳酸钠水溶液”或“含10%碳酸钠的水溶液”是指将碳酸钠溶解于水中得到的水溶液，碳酸钠的重量为水溶液总重量的10%。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“冰水”是指冰和水的混合物；其中，冰的重量不小于冰水总重量的5%。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“0℃以下”包括但不限于-40℃~0℃之间任意值；优选为“-20℃~0℃之间任意值”；更优选为“-10℃~0℃之间任意值”；最优选为“-6℃~0℃之间任意值”。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的甲苯的重量为2-氰基吡嗪液体重量的10倍。发明人发现，当其它条件不变，甲苯的重量和2-氰基吡嗪液体重量的比值为10时，可使产品达到最好的收率和纯度的效果。
本发明提供了一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，包括以下步骤：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备：向三口瓶中加入10%次氯酸钠水溶液，降温至0℃以下，分批加入氢氧化钠，搅拌溶解至澄清； -5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体，滴加完毕后反应5.8-6.2小时；将反应液缓慢滴加到（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束；减压蒸除反应溶液内60%~90%的水分，15~20℃，搅拌0.8~1.5小时，过滤，将过滤后的滤饼在55~65℃条件下干燥；干燥后的滤饼用甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪，反应路径如下：
（I） （II）
其中，（I）的化学式为C5H3N3，分子量(Exact Mass)：105.03;（II）的化学式为C4H5N3，分子量(Exact Mass)：95.05。
步骤二、中期反应：向三口瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持0℃以下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液，加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时；
步骤三、反应后处理：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液进行后续处理，所述的后续处理包括过滤、萃取、结晶和纯化的步骤。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤一所述的“降温至0℃以下”；包括但不限于“降温至-40℃~0℃之间”；优选为“降温至-20℃~0℃之间”；更优选为“降温至-10℃~0℃之间”；最优选为“降温至-6℃~0℃之间”。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤一所述的氢氧化钠可替换为其它类型无机碱，包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤一所述的“滴加完毕后反应5.8-6.2小时”；可以为“滴加完毕后反应5.8小时、5.9小时、6.0小时、6.1小时、6.2小时”。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，所述步骤一中的还原试剂为次氯酸钠和氢氧化钠溶剂组成，所述次氯酸钠和氢氧化钠溶剂的质量比为8.75：100。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，所述步骤一中的2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比包括但不限于1：1~1.5。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，所述步骤一中的2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比包括但不限于1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、或1：1.5。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤三所述的反应后处理包括：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液的温度降至5℃以下，缓慢加入水，加完搅拌14~16分钟；过滤，将滤饼用冰水漂洗；过滤的母液用乙酸乙酯萃取两次，再将滤饼用乙酸乙酯的萃取液溶解，加入水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入活性炭，搅拌25~35分钟，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤2次；乙酸乙酯母液加入水和活性炭搅拌25~35分钟，过滤；有机相加入元明粉、活性炭搅拌，过滤；滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，直至黏稠状然后用庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A；母液可重结晶回收庚烷，得到棕灰色固体粗品B，合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤二所述的2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液是通过将步骤一得到的2-氨基吡嗪溶解于N,N-二甲基乙酰胺制备得到，所述的2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比包括但不限于1:1.2~3。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤二所述的2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比包括但不限于1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤三所述的结晶，是对步骤二获得的溶液进行过滤和萃取之后，通过庚烷完成重结晶的步骤。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，步骤三所述的反应后处理还包括：粗品X第一次纯化：向三口瓶中加入乙醇，粗品X和活性炭，升温65~70℃，搅拌30分钟，冷却过滤，烘干得浅棕黄色针状固体（滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得浅棕黄色固体）；合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物；进行二次纯化，将乙醇和第一次纯化产物加入到三口瓶中，升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得浅黄色针状固体2-氨基-3,5-二溴吡嗪，反应路径如下：
（II） （III） （IV）
其中，（II）的化学式为C4H5N3，分子量(Exact Mass)：95.05;（III）的化学式为C5H6Br2N2O2，分子量(Exact Mass)：283.88；（IV）的化学式为C4H3Br2N3，分子量(ExactMass)：250.87。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，在步骤三所述的反应后处理中，所述的粗品X与第一次纯化用乙醇的质量比包括但不限于1：1~5。
在一些优选的实施方式中，对于前述的新方法，在步骤三所述的反应后处理中，所述的粗品X与第一次纯化用乙醇的质量比包括但不限于1：1、1：1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1：3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1：4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1：5。
本发明提供了一种前述的新方法制备的2-氨基-3,5-二溴吡嗪。
本发明提供了一种前述的2-氨基-3,5-二溴吡嗪在生物医药领域中应用。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。
实施例1. 一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法
本实施例主要描述了合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，具体为：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备
第一步反应的操作过程为：向3000ml三口瓶中加入105g的10%次氯酸钠水溶液，降温至0℃以下，分批加入125g氢氧化钠，搅拌溶解至澄清；-5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体（2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比为1：1），滴加完毕后反应5.8~6.2小时。将反应液缓慢滴加到105g（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束。
减压蒸馏反应溶液内90%的水分，15~20℃，搅拌1小时，过滤，将过滤得到的滤饼在55~65℃条件下干燥；将干燥后的滤饼用1.05kg甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪70.35g。
步骤二、中期反应
第二步反应操作过程：向三口瓶中加入535gN,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入253.79g1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持在0℃以下的条件下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液（70.35g 2-氨基吡嗪溶于267.64gN,N-二甲基乙酰胺中），加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时。
步骤三、反应后的处理
第三步反应操作过程：反应完毕后将温度降至5℃以下，缓慢加入2.3kg的水，加完搅拌15分钟。过滤，用200g冰水漂洗。过滤的母液用500g乙酸乙酯萃取两次，滤饼用上述乙酸乙酯溶解，加入1kg水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入21g活性炭，搅拌30分钟，加100g硅藻土过滤，用100g乙酸乙酯洗涤2次。乙酸乙酯母液加入105g水和21g活性炭搅拌30分钟，过滤。滤液静置分相后，有机相加入630g元明粉、14g活性炭搅拌，过滤。滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，旋至黏稠状用500g庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A。母液可重结晶回收庚烷，也可得到棕灰色固体粗品B；合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X，得到的粗品X总重量为143.38g。
粗品第一次纯化，向三口瓶中加入414g乙醇，粗品X和14g活性炭，升温65~70℃，搅拌30分钟，冷却过滤，烘干得104.54g浅棕黄色针状固体（滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得15.7g浅棕黄色固体。），合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物，即一精产物。
进行二次纯化，将372g乙醇和一精产物加入到三口瓶中，升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加720g水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得109g浅黄色针状固体。将浅黄色针状固体经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，鉴定为2-氨基-3,5-二溴吡嗪，其结构如（IV）所示，其化学式为C4H3Br2N3，分子量(Exact Mass)：250.87。
实施例2. 一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法
本实施例主要描述了合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，具体为：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备
第一步反应操作过程：向3000ml三口瓶中加入120g的10%次氯酸钠水溶液，降温至0℃以下，分批加入140g氢氧化钠，搅拌溶解至澄清； -5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体（2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比为1：1.2），滴加完毕后反应5.8~6.2小时。将反应液缓慢滴加到105g（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束。减压蒸馏大部分水（反应液内60%的水），15~20℃，搅拌1.5小时，过滤，滤饼55~65℃干燥；固体用1.05kg甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪74g。
步骤二、中期反应
第二步反应操作过程：向三口瓶中加入535gN,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入283g1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持0℃以下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液（2-氨基吡嗪溶于267.64gN,N-二甲基乙酰胺中，2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比为1：1.2），加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时。
步骤三、反应后的处理
第三步反应操作过程：反应完毕后将温度降至5℃以下，缓慢加入2.3kg的水，加完搅拌15分钟。过滤，用200g冰水漂洗。过滤的母液用500g乙酸乙酯萃取两次，滤饼用上述乙酸乙酯溶解，加入1kg水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入21g活性炭，搅拌30分钟，加100g硅藻土过滤，用100g乙酸乙酯洗涤2次。乙酸乙酯母液加入105g水和21g活性炭搅拌30分钟，过滤。有机相加入630g元明粉、14g活性炭搅拌，过滤。滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，旋至黏稠状用500g庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A。母液可重结晶回收庚烷，也可得到棕灰色固体粗品B；合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X，得到的粗品X总重量为149.80g。
粗品第一次纯化，向三口瓶中加入450g乙醇，粗品X和15g活性炭，升温65~70℃，搅拌25分钟，冷却过滤，烘干得106.38g浅棕黄色针状固体（滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得16.7g浅棕黄色固体。），合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物，即一精产物。
进行二次纯化，将380g乙醇和一精产物加入到三口瓶中，升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加720g水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得112g浅黄色针状固体。将浅黄色针状固体经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，鉴定为2-氨基-3,5-二溴吡嗪，其结构如（IV）所示，其化学式为C4H3Br2N3，分子量(Exact Mass)：250.87。
实施例3. 一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法
本实施例主要描述了合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，具体为：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备
第一步反应操作过程：向3000ml三口瓶中加入105g的10%次氯酸钠水溶液，降温至0℃以下，分批加入120g氢氧化钠，搅拌溶解至澄清； -5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体（2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比为1：1.5），滴加完毕后反应5.8~6.2小时。将反应液缓慢滴加到105g（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束。减压蒸馏大部分水（反应液内80%的水），15~20℃，搅拌0.8小时，过滤，滤饼55~65℃干燥；固体用1.05kg甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪70.35g。
步骤二、中期反应
第二步反应操作过程：向三口瓶中加入535gN,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入243.45g1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持0℃以下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液（2-氨基吡嗪溶于267.64gN,N-二甲基乙酰胺中，2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比为1：3）），加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时。
步骤三、反应后的处理
第三步反应操作过程：反应完毕后将温度降至5℃以下，缓慢加入2.3kg的水，加完搅拌15分钟。过滤，用200g冰水漂洗。过滤的母液用500g乙酸乙酯萃取两次，滤饼用上述乙酸乙酯溶解，加入1kg水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入21g活性炭，搅拌30分钟，加100g硅藻土过滤，用100g乙酸乙酯洗涤2次。乙酸乙酯母液加入105g水和21g活性炭搅拌30分钟，过滤。有机相加入630g元明粉、14g活性炭搅拌，过滤。滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，旋至黏稠状用庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A。母液可重结晶回收庚烷，也可得到棕灰色固体粗品B；合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X，得到的粗品X总重量为137.72g。
粗品第一次纯化，向三口瓶中加入414g乙醇，粗品X和14g活性炭，升温65~70℃，搅拌35分钟，冷却过滤，烘干得101.12g浅棕黄色针状固体。（滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得12.4g浅棕黄色固体。），合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物，即一精产物。
进行二次纯化，将372g乙醇和一精产物加入到三口瓶中，升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加720g水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得104g浅黄色针状固体。将浅黄色针状固体经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，鉴定为2-氨基-3,5-二溴吡嗪，其结构如（IV）所示，其化学式为C4H3Br2N3，分子量(Exact Mass)：250.87。
本发明的步骤一以2-氰基吡嗪、次氯酸钠为原料，在无机碱水溶液条件下进行反应，然后减压蒸馏情况下得2-氨基吡嗪，该步使用次氯酸钠作为还原剂，操作步骤简洁且纯度较高；本发明的步骤二，以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，并滴加2-氨基吡嗪的N,N-二甲基乙酰胺溶液，反应15~20小时，得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪粗品。使用庚烷和乙醇进行产品的后续处理，得到本发明所述的2-氨基-3,5-二溴吡嗪。本发明采用新的实验条件，提高了产品的收率，也解决了产品的纯化问题，同时也降低了成本。
对实施例1~3中的技术方案，发明人经过反复多次的实验，进行了进一步的优化和参数的调节，进行了以下的实验：
实施例4-6：一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其它条件都相同于实施例1或实施例2或实施例3时，步骤一的次氯酸钠和氢氧化钠溶剂的质量比都调整为8.75：100，实验结果表明，该配比和其它配比相比，制备得到的2-氨基-3,5-二溴吡嗪的纯度和收率有明显的提高，分别至少为99%和74%。
实施例7-9：一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其它条件都相同于实施例1或实施例2或实施例3时，步骤一中的2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比都调整为1：1~1.5时，实验结果表明，该配比范围和其它配比相比，制备得到的2-氨基-3,5-二溴吡嗪的纯度和收率有明显的提高，分别至少为99%和80%。
实施例10-12：一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其它条件都相同于实施例1或实施例2或实施例3时，步骤二中的2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比都调整为1:1.2~3时，实验结果表明，该配比范围和其它配比相比，制备得到的2-氨基-3,5-二溴吡嗪的纯度和收率有明显的提高，分别为99.6%和51.8%。
实施例13-15：一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其它条件都相同于实施例1或实施例2或实施例3时，步骤三中通过庚烷进行重结晶时，相比较于其它溶剂进行重结晶，制备得到的2-氨基-3,5-二溴吡嗪的纯度和收率有明显的提高，分别至少为91%和74.1%。
实施例16-18：一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其它条件都相同于实施例1或实施例2或实施例3时，步骤三中的粗品X与第一次纯化用乙醇的质量比都调整为1：1~5时，实验结果表明，该配比范围和其它配比相比，制备得到的2-氨基-3,5-二溴吡嗪的纯度和收率有明显的提高，分别至少为99%和56.3%。
通过实施例1-18制备的2-氨基-3,5-二溴吡嗪可作为医药中间体，在生物医药领域进行应用。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、2-氨基吡嗪的制备：将含10%次氯酸钠的水溶液，降温至0℃以下，分批加入氢氧化钠，搅拌溶解至澄清；-5℃~0℃缓慢滴加2-氰基吡嗪液体，滴加完毕后反应5.8~6.2小时；将反应液缓慢滴加到（85℃以上）的水中，加完后90~100℃反应至结束；
减压蒸除反应溶液内60%~90%的水分，15~20℃，搅拌0.8~1.5小时，过滤，将过滤得到的滤饼在55~65℃条件下干燥；干燥后的滤饼用甲苯重结晶，烘干得浅黄色结晶2-氨基吡嗪；
步骤二、中期反应：将N,N-二甲基乙酰胺冷却至0℃以下，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因，保持0℃以下滴加2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液，加完后缓慢升温至15~20℃反应15~20小时;
步骤三、反应后处理：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液进行后续处理，所述的后续处理包括过滤、萃取、结晶和纯化的步骤。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，步骤一所述的次氯酸钠和氢氧化钠溶剂的质量比为8.75：100。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，所述步骤一中的2-氰基吡嗪和次氯酸钠的摩尔用量比为1：1~1.5。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，步骤三所述的反应后处理包括：在步骤二中期反应结束后，将获得的溶液的温度降至5℃以下，缓慢加入水，加完搅拌14~16分钟；过滤，将滤饼用冰水漂洗；过滤的母液用乙酸乙酯萃取两次，再将滤饼用乙酸乙酯的萃取液溶解，加入水，冷却至10℃以下，用10%碳酸钠水溶液调PH=8，加入活性炭，搅拌25~35分钟，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤2次；乙酸乙酯母液加入水和活性炭搅拌25~35分钟，过滤；有机相加入元明粉、活性炭搅拌，过滤；滤液30~40℃减压浓缩回收乙酸乙酯，直至黏稠状然后用庚烷重结晶，过滤，烘干得到浅棕黄色针状固体粗品A；母液可重结晶回收庚烷，得到棕灰色固体粗品B，合并浅棕黄色针状固体粗品A和棕灰色固体粗品B作为粗品X。
5.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，步骤二所述的2-氨基吡嗪/ N,N-二甲基乙酰胺溶液是通过将步骤一得到的2-氨基吡嗪溶解于N,N-二甲基乙酰胺制备得到，所述的2-氨基吡嗪与1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔用量比为1:1.2~3。
6.根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，步骤三所述的结晶，是对步骤二获得的溶液进行过滤和萃取之后，通过庚烷完成重结晶的步骤。
7.根据权利要求4所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，步骤三所述的反应后处理还包括：对粗品X进行第一次纯化，向粗品X中加入乙醇和活性炭，升温65~70℃，搅拌25~35分钟，冷却过滤，烘干得浅棕黄色针状固体；滤液浓缩回收乙醇，滤液可再次重结晶得浅棕黄色固体，合并得到的浅棕黄色针状固体和浅棕黄色固体作为第一次纯化产物；
进行二次纯化，将乙醇和第一次纯化产物混合，然后升温至65~70℃，搅拌溶解，滴加水，冷却至0~5℃，过滤，烘干得浅黄色针状固体2-氨基-3,5-二溴吡嗪。
8.根据权利要求7所述的一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法，其特征在于，在步骤三所述的反应后处理中，所述的粗品X与第一次纯化用乙醇的质量比为1：1~5。
9.一种根据权利要求1至8任一权项所述的新方法制备的2-氨基-3,5-二溴吡嗪。
10.一种权利要求9所述的2-氨基-3,5-二溴吡嗪在生物医药领域中应用。
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| CN105622526A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-06-01 | 湖北工业大学 | 一种2-氨基吡嗪衍生物的制备方法 |
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