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CN101665483A - 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的环保合成方法 - Google Patents

一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的环保合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成制造雷尼酸锶中间体化合物II的方法。包括以下步骤：a.以5－氨基－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－氧代乙基)－2－噻吩甲酸乙酯为原料；b.在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；c.将反应混合物过滤；d.减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；本发明寻找到了一种低排放、低污染、低成本合成化合物II的方法。

Description

一种雷尼酸锶中间体化合物Ⅱ的环保合成方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体地说是一种药用化合物中间体的合成方法。
背景技术
雷尼酸锶(Strontium ranelate)化学名为5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐，其化学结构式为：
Figure A20081007929300031
化合物I
雷尼酸锶是一种主要用于绝经期妇女所致骨质疏松症。它具有刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收的功能，同时具有改善骨骼的机械抗性，不影响骨骼的矿化，不改变骨结构的特性。
雷尼酸锶通常是由化学名为5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物(以下简称化合物II)与氢氧化锶相互作用而生成的。
化合物II的化学结构式为：
化合物II
化合物II是合成雷尼酸锶的重要中间体化合物。由于雷尼酸锶不溶于大多数溶剂，故其原料提纯工艺复杂，成本高。为获得高纯度的雷尼酸锶，人们通常是通过提高化合物II的纯度及收率来解决这一问题。Bull.Soc.Chim.France1975，1786-1792页公开了一种合成化合物II的方法，该方法是以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物(以下简称化合物III)为原料，以0.1mol化合物III为原料，以0.25mol溴乙酸乙酯为烷基化试剂，250ml丙酮为溶剂，20～30g碳酸钾为酸吸收剂，然后用120ml乙醇做结晶溶剂进行分离，从而获得化合物II。该方法的不足之处是产率低(65％)，反应时间长(5天)，反应过程中可产生大量的盐水废料，不利于环境保护。在以后的开发研究中，Vaysse LL等人采用季胺盐作催化剂，反应时间有所缩短，但是催化剂用量较大；CN1858049公开了一种以冠醚为催化剂合成化合物II的方法。该方法虽然缩短了反应时间，提高了产率，但催化剂价格较昂贵；另外上述及传统的合成方法还存在催化剂难以回收、利用，排放时会产生污染等问题。
本发明方法的目的就是提供一种低排放、低污染、低成本的合成方法，以期合成制造雷尼酸锶中间体化合物II。
本发明的目的是这样实现的：
本发明方法包括以下步骤：
a、以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物为原料；该化合物的化学(化合物III)结构式为：
Figure A20081007929300041
化合物III
b、在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；
c、将反应混合物过滤；
d、减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；
其发明要点是所选用的催化剂是离子液体；d工序中所述的结晶后溶液中的离子液体可作为催化剂循环重复利用。
本发明以离子液体作相转移催化剂，为化合物II的合成寻找到了一种新型高效催化途径。该种催化剂为绿色试剂，并且可以重复利用，有效减少了合成过程中有害物质的排放，减低了合成成本，避免了环保污染。
本发明所述的离子液体选用四氟硼酸盐类、六氟磷酸盐类、磺酸盐类离子液体均可显示出其有益的积极效果。如1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-羧甲基-3-乙基咪唑四氟硼酸盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-3-甲基六氟磷酸盐、1-羧甲基-3-乙基六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸酸盐、1-辛基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基吡啶三氟甲磺酸酸盐等常规离子液体，均可用于本发明。
其中优选四氟硼酸盐类及磺酸盐类、磺酸酸盐类。
其中更为优选的离子液体是1-己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸酸盐中的任意一种。
本发明所选用的离子液体，价格便宜、无味、无恶臭、无污染、不易燃、易与产物分离、易回收、可反复多次循环使用。
本发明所选用的离子液体从市场上均可购得。
本发明中原料与离子液体的用量配比(以摩尔比计)以1∶0.15～0.35最为优选。
本发明中重复利用离子液体时，对结晶后溶液中的离子液体可按常规提纯方法进行提纯处理。
本发明提供一种简单易行的提纯方法，其步骤包括：
a、先回收结晶溶剂，然后向剩余物质中加水，震荡、超声离心，收集上清液；
b、重复2-3次，合并上清液；
c、蒸除水份，将剩余物质置于真空干燥器中干燥20-24小时。
本发明的有益效果通过以下是实施例及实验测试得到了证实。
具体实施方式：
实施例1：
取化合物III 28g，无水碳酸钾35g，溴乙酸乙酯30ml，丙酮200ml，离子液体(1-乙基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐)4ml，水浴下回流12h，反应结束后冷却，过滤，减压蒸馏蒸除丙酮，然后加入200ml无水乙醇，放置于冰箱内过夜，析出晶体后过滤，干燥滤饼，得粗品。粗品用乙醇、水重结晶后，得淡黄色结晶，即为化合物II，产率80.6％。
实施例2-18的制备方法及步骤与实施例1相同，只是离子液体的具体品种和用量有所不同，但均具有本发明所述效果。详见表1.
表1：
Figure A20081007929300061
实施例19：
取化合物III 28g，无水碳酸钾35g，溴乙酸乙酯30ml，丙酮200ml，离子液体(1-乙基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐)7ml，在58℃下，水浴下回流12小时，反应结束后，冷却，过滤，减压蒸馏蒸除丙酮，然后加入200ml无水乙醇，放置于冰箱内过夜，析出晶体后过滤；滤出物→干燥→粗品；粗品用乙醇、水重结晶后，得淡黄色结晶，即为化合物II；滤液→回收离子液体→重复使用。
具体方法如下：
(a)滤液→回收乙醇；
(b)剩余物质中加水，震荡后超声后离心5min，收集上清液，沉淀物另行收集待处理；重复3次，合并上清液；
(c)将b步中的上清液，蒸除水份，将剩余物质置于真空干燥器中干燥24h后得离子液体，作为催化剂重复利用；
(d)将b步中的沉淀物，用乙醇、水重结晶后，得淡黄色结晶，即化合物II；
实施例20-25
实施例20-25其制备化合物II的方法基本与实施例1相同，不同之处在于是所采用的离子液体是按照实施例19方法回收的离子液体。具体参数详见表2。
表2
实施例 离子液体   用量(离子液体与原料的摩尔比)   反应时间(小时) 产率(％)
20   1-乙基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐 0.20 12 77.3
21   1-丁基-3-甲基-咪唑六氟磷酸盐 0.25 10 54.2
22   1-己基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐 0.35 12 70.5
23   1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 0.15 13 78.2
24   1-丁基吡啶三氟甲磺酸酸盐 0.30 14 72.1
25   1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 0.20 11 73.2
从实施例20～25所得产率可以看出，本发明中的离子液体可以在本发明中重复利用。

Claims (5)

1、一种雷尼酸锶中间体化合物II的环保合成方法，它包括以下步骤：
a、以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物为原料；
b、在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；
c、将反应混合物过滤；
d、减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；
其特征在于所选用的催化剂是离子液体。
2、根据权利要求1所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于所述的d工序中所述的结晶后溶液中的离子液体可作为催化剂循环重复利用。
3、根据权利要求1或2所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于所述的原料与离子液体以摩尔比计其用量配比为1∶0.15～0.35。
4、根据权利要求1或2所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于所说的离子液体为1-乙基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基-咪唑六氟磷酸盐、1-己基-3-甲基-咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基-咪唑三甲磺酸盐中的任意一种。
5、根据权利要求2所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于在重复利用离子液体时，对结晶后溶液中的离子液体进行提纯处理，其步骤包括：
a、先回收结晶溶剂，然后向剩余物质中加水，震荡、超声离心，收集上清液；
b、重复2-3次，合并上清液；
c、蒸除水份，将剩余物质置于真空干燥器中干燥20-24小时。
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