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CN105884625B - 一种r-沙美特罗的合成方法 - Google Patents

一种r-沙美特罗的合成方法 Download PDF

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CN105884625B
CN105884625B CN201610308273.1A CN201610308273A CN105884625B CN 105884625 B CN105884625 B CN 105884625B CN 201610308273 A CN201610308273 A CN 201610308273A CN 105884625 B CN105884625 B CN 105884625B
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Abstract

本发明提供了一种R‑沙美特罗(V)的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)与N‑苄基‑6‑(4‑苯基丁氧基)‑1‑己胺反应得到化合物(II)；化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)；化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)；化合物(IV)脱保护得到R‑沙美特罗(V)；本发明路线简单，以2‑乙酰氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)苄基乙酸酯和N‑苄基‑6‑(4‑苯丁氧基)‑1‑己胺为原料，总共经4步反应得到目标产物R‑沙美特罗，本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。

Description

一种R-沙美特罗的合成方法
技术领域
本发明属于长效β2-受体激动剂合成技术领域，具体涉及一种药物R-沙美特罗的合成方法。
背景技术
本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物R-沙美特罗光学纯化合物的合成，R-沙美特罗的结构式如下：
支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。根据文献报道，全球有接近3亿的人患有支气管哮喘这种病，而且数量还在不断的增加。比如美国，从上世纪80年代到现在患有哮喘病的人数差不多翻了一番，而西欧的情况更严重，短短十来年就涨了一倍。全球每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。我国也有1％的人患有这种疾病，有些地区甚至高达5％，因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
沙美特罗，英文名salmeterol，属于一种长效的具有抗炎作用的新型β2-激动剂药物，具有剂量小，β2-受体选择性高，作用时间长的特点，其一次剂量即可使支气管扩张作用持续12h。沙美特罗用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞，其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司开发成功，α-羟基萘甲酸与沙美特罗成盐(Salmeterol Xinafoate)，形成气雾剂进入市场。沙美特罗在国内外已成为治疗支气管哮喘的主要药物之一。R-沙美特罗是沙美特罗的左旋体，化学名为R-4-羟基-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1,3-苯二甲醇，与沙美特罗相比，可在较少剂量下产生相同疗效，不良反应更少。有研究表明可用于治疗皮肤的结缔组织病变，并可减少皮肤过敏的不良反应。
目前文献报道的R-沙美特罗的合成方法主要有以下几种：
(1)文献(Org.Biomol.Chem.，2003，1(7)：1106-1111.)报道了溴化物2与亚胺二甲酸二叔丁酯反应得到双Boc保护氨基的3，3在三氟乙酸催化下脱去一分子Boc基团，得到单Boc保护的4，4在(R)-二苯基-吡咯烷-硼烷作用下，经不对称还原得到R-构型的化合物5，5在强碱作用下环合得6，6与[4-(6-溴己氧基)丁基]苯缩合得7，7经开环、脱保护基得1。
(2)专利WO 0196278和文献(J.Chem.Soc.,Perkins.Trans.2002，20：2237-2242.)通过化合物2与D-苯甘氨醇缩合得到9，9经硼氢化钠不对称还原羰基得到单一构型的10，10与6-(4-苯基丁氧基)己醛经缩合、脱保护基、树脂柱分离纯化得1。
(3)文献(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12(24)：3343-3348.)通过化合物12经生物酶法还原得到R-构型的13，13环合得到环氧化合物14，14由N,O-二(三甲硅基)乙酰胺保护，与6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺经缩合、脱保护生成15，15经催化氢化脱苄得l。
(4)欧洲专利(EP 0422889)D-苯甘氨醇为手性源，与甲磺酸6-(4-苯基丁氧基)己酯反应得到的手性化合物17，然后与16缩合得到18，18经还原、氢化脱苄得l。
(5)文献(Tetrahedron Lett，1994，35(50)：9375-9378)通过化合物16在(R)二苯基-吡咯烷-硼烷作用下，经羰基不对称还原得到手性仲醇20，20环合生成环氧化合物21，2l与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺缩合得到22，22经酯还原、氢化脱苄得1。
(6)文献(Synlett,2005，12：1948-1950)通过对羟基苯甲醛的氯甲基化反应得到25，25经羟基取代得到26，26与硝基甲烷加成、脱水、保护得到28，28与(S)-6-甲基-四氢-2-吡喃-2-醇发生Michael加成得到29，29经还原硝基得到30，30与6-(4-苯基丁氧基)己醛缩合得31，31再在碱性条件下脱保护基得到1。
文献报道的路线都存在原料或试剂不易得、反应操作繁琐、反应条件苛刻、收率不高，不利于工业化生产的问题。因此，开发一条原料易得、操作简便、反应收率高的R-沙美特罗合成路线具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的R-沙美特罗的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、步骤繁琐、立体选择性差、收率低、成品质量不稳定的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种R-沙美特罗(V)的合成方法，所述的合成方法为：
(a)化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物(II)；
(b)化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)；
(c)化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)；
(d)化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)。
具体的，本发明所述R-沙美特罗(V)的合成方法为：
(a)将化合物(I)、碱性物质、有机溶剂A混合，滴加N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺，滴完后于0～60℃(优选10～30℃)反应2～8h，得到反应液A，反应液A经后处理，得到化合物(II)；
步骤(a)中，
所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、碱性物质的投料物质的量之比为1：1～2：1～3，优选1：1.1～1.5：1.5～2.0；
所述的碱性物质为有机碱或无机碱，所述的有机碱为：二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的无机碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为5～10mL/g；
所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，反应液A经抽滤，滤液用乙酸乙酯稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物(II)。
(b)将步骤(a)所得化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入酸的水溶液，于10～50℃(优选25～40℃)反应2～10h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(III)；
步骤(b)中，
所述化合物(II)与酸的投料物质的量之比为1：1～2，优选1：1～1.5；
所述的酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸或氢溴酸；所述酸的水溶液中酸的浓度为3～5mol/L；
所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为2～6mL/g；
所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液B用氢氧化钠水溶液调节pH至8，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物(III)。
(c)氮气保护下，有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(III)在手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃(优选30～50℃)反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合物(IV)；
步骤(c)中，
所述化合物(III)与硼烷试剂、手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为1：1～4：0.01～0.1，优选1：1～2.5：0.03～0.06；
所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；
所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为2～6mL/g；
所述反应液C的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液C中加入甲醇(除去过量的硼烷试剂)，搅拌20～40min，然后经2mol/L盐酸洗涤，减压浓缩，柱层析分离，得到化合物(IV)。
(d)将步骤(c)所得化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，在20～100℃(优选30～80℃)、氢气压力1～10bar条件下反应5～24h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(V)；
步骤(d)中，
所述的加氢催化剂可以为雷尼镍、钯碳或铂碳等金属催化剂，优选钯碳；所述加氢催化剂的投料质量以其中金属的质量计为化合物(IV)质量的0.5％～1.0％；
所述的有机溶剂D优选为低级脂肪醇或酯类溶剂，具体优选为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，最优选乙醇；所述有机溶剂D的体积用量以化合物(IV)的质量计为5～10mL/g；
所述反应液D的后处理方法可以为：反应结束后，反应液D滤除加氢催化剂，减压蒸除溶剂，得到粗品，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得到R-沙美特罗(V)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、“反应液D”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”、“有机溶剂D”与之同理。
本发明的优点如下：
本发明路线简单，以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯和N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺为原料，总共经4步反应得到目标产物R-沙美特罗，本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物(II)的制备
称取溴化物10g(30.5mmol)，溶于80mL二氯甲烷，加入K2CO3 5.0g(36.6mmol)，在搅拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体系逐渐变浑浊。室温(25℃)反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到油状产物(II)17g，产率95％。
1H NMR(CDCl3):δ1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s,3H),2.34(s,3H),2.58-2.65(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m,6H),7.24-7.34(m,7H).
实施例2：化合物(II)的制备
称取溴化物10g(30.5mmol)，溶于80mL二氯甲烷，加入三乙胺3.7g(36.6mmol)，在搅拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体系逐渐变浑浊。室温(25℃)反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到黄色油状产物(II)16g，产率90％。
1H NMR(CDCl3):δ1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s,3H),2.34(s,3H),2.58-2.65(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m,6H),7.24-7.34(m,7H).
实施例3：化合物(II)的制备
称取溴化物10g(30.5mmol)，溶于60mL甲基异丁基酮，加入三乙胺3.7g(36.6mmol)，在搅拌下缓慢滴加N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体系逐渐变浑浊。室温(25℃)反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色油状产物(II)16.5g，产率92％。
1H NMR(CDCl3):δ1.25-1.28(m,3H),1.50-1.67(m,9H),2.07(s,3H),2.34(s,3H),2.58-2.65(m,4H),3.32-3.41(m,6H),3.72(s,1H),3.80(s,1H),5.07(s,2H),7.14-7.19(m,6H),7.24-7.34(m,7H).
实施例4：化合物(III)的制备
将16g化合物(II)溶于80mL乙醇中，加入4mol/L硫酸溶液10mL，在室温(25℃)反应，TLC检测至原料反应完全后，加入33％NaOH水溶液调节反应液pH至8。抽滤除去中和过程中产生的无机盐，滤液减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色粘稠油状产物(III)12g，产率为88％。
实施例5：化合物(III)的制备
将16g化合物(II)溶于80mL乙醇中，加入4mol/L盐酸溶液10mL，在室温(25℃)反应，TLC检测至原料反应完全后，加入33％NaOH水溶液调节反应液pH至8。抽滤除去中和过程中产生的无机盐，滤液减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色粘稠油状产物(III)12.3g，产率为90％。
实施例6：化合物(IV)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入45mL硼烷四氢呋喃(1.0mol/L)，保持内温在35～45℃，继续反应1h。再将15g(30mmol)化合物(III)溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温反应过夜。反应结束后，在反应液中缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后经2N盐酸洗涤，减压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v：v)纯化，得到浅黄色液体化合物(IV)12g，收率为80％。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.27-1.32(m,4H),1.49-1.55(m,4H),1.59-1.64(m,2H),1.66-1.69(m,2H),2.41(dd,1H),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,1H),4.53(dd,1H),4.71(s,2H),6.76(d,1H),6.91(d,1H),7.06(dd,1H),7.16(t,3H),7.25-7.29(m,5H),7.31-7.35(m,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)25.95,26.69,27.02,27.94,29.24,29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,70.64,70.77,116.09,125.16,125.37,125.59, 126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36,155.43；MS-EI(m/z):487.7(M+-H2O),352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3(10)。
实施例7：化合物(IV)的制备
向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护下搅拌1h。然后缓慢加入4.5mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，保持内温在35～45℃，继续反应1h。再将15g(30mmol)化合物(III)溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温反应过夜。反应结束后，在反应液中缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后经2N盐酸洗涤，减压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1，v：v)纯化，得到浅黄色液体化合物(IV)12.3g，收率为82％。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.27-1.32(m,4H),1.49-1.55(m,4H),1.59-1.64(m,2H),1.66-1.69(m,2H),2.41(dd,1H),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,1H),4.53(dd,1H),4.71(s,2H),6.76(d,1H),6.91(d,1H),7.06(dd,1H),7.16(t,3H),7.25-7.29(m,5H),7.31-7.35(m,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)25.95,26.69,27.02,27.94,29.24,29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,70.64,70.77,116.09,125.16,125.37,125.59,126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36,155.43；MS-EI(m/z):487.7(M+-H2O),352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3(10)。
实施例8：化合物(V)的制备
化合物(IV)7.10g(14mmol)用60.0mL EtOH溶解，加入600mg 10wt％Pd-C，在10MPa氢气压力下，于45℃反应16h，TLC检测原料反应完全后，抽滤除去钯碳，旋蒸除去乙醇，再用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体沙美特罗(V)4.6g，收率为80％。
m.p.75-76℃，[α]D 20＝-20(c 1.0in MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.25-1.30(m,4H),1.43(t,2H),1.51(dd,2H),1.58-1.64(m,2H),1.65-1.68(m,2H),3.36(t,2H),3.40(t,2H),4.50(t,1H),4.62(s,2H)4.78(s,4H),6.70(d,1H),6.89(s,1H),6.99(d,1H),7.15(t,3H),7.25(t,3H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)δ26.01,27.04,27.99,29.30,29.43,29.59,35.68,49.29,56.55,62.98,70.72,70.83,71.42,116.21,125.65,126.11,126.39,128.23,128.37,133.50,142.42,155.63；MS-EI(m/z):397.5(M+-H20),112.2(100),91.2(64),262.4(36),114.3(28),116.2(23)。

Claims (9)

1.一种R-沙美特罗(V)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：
(a)化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物(II)；
(b)化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)；
(c)化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)；
所述的步骤(c)为：
氮气保护下，有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物(III)在手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20～80℃反应8～20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合物(IV)；
所述化合物(III)与硼烷试剂、手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为1：1～4：0.01～0.1；
所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；
所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；
(d)化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(a)为：
(a)将化合物(I)、碱性物质、有机溶剂A混合，滴加N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺，滴完后于0～60℃反应2～8h，得到反应液A，反应液A经后处理，得到化合物(II)；
所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、碱性物质的投料物质的量之比为1：1～2：1～3；
所述的碱性物质为有机碱或无机碱，所述的有机碱为：二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的无机碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基酮。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、碱性物质的投料物质的量之比为1：1.1～1.5：1.5～2.0。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(b)为：
(b)将步骤(a)所得化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入酸的水溶液，于10～50℃反应2～10h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(III)；
所述化合物(II)与酸的投料物质的量之比为1：1～2；
所述的酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸或氢溴酸；
所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(II)与酸的投料物质的量之比为1：1～1.5。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酸的水溶液中酸的浓度为3～5mol/L。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(III)与硼烷试剂、手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为1：1～2.5：0.03～0.06。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(d)为：
(d)将步骤(c)所得化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，在20～100℃、氢气压力1～10bar条件下反应5～24h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(V)；
所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳；
所述的有机溶剂D为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述加氢催化剂的投料质量以其中金属的质量计为化合物(IV)质量的0.5％～1.0％。
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