CN102617547B

CN102617547B - 一种制备消旋尼古丁的方法

Info

Publication number: CN102617547B
Application number: CN201110029313.6A
Authority: CN
Inventors: 田广辉; 王贯; 孔晓光; 张容霞; 陈伟铭; 沈敬山
Original assignee: Shandong Topharman Medical Raw Material Co ltd; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Shandong Topharman Pharmaceutical Co Ltd; SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2011-01-27
Publication date: 2016-02-10
Anticipated expiration: 2031-01-27
Also published as: CN102617547A; US20140031554A1; US8884021B2; WO2012100722A1

Abstract

本发明涉及一种制备消旋尼古丁或其盐的方法，具体地说是一种从1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)或其盐一锅法制备消旋尼古丁的方法。具体包括：1)在反应容器中，1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮或其盐在合适的溶剂、强酸存在下加热反应，在反应结束后，冷却，用碱调节至pH？7～8；2)直接向上述反应容器中加入还原剂，反应毕，提纯产物以得到高纯度的消旋尼古丁或其盐。本发明提供的制备消旋尼古丁的方法成本低廉，操作简便，并且适用于工业化制备。

Description

一种制备消旋尼古丁的方法

技术领域

本发明涉及一种消旋尼古丁(I)的制备方法，具体地说是一种从1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)或者其盐一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法。

背景技术

世界卫生组织早在20世纪90年代就在全球大力推广“尼古丁替代疗法”进行戒烟，帮助人们在生理和心理上克服对香烟的依赖。已有临床研究证明，尼古丁有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、抑郁症的有效药物。消旋尼古丁与天然(左旋)尼古丁具有本质上相似的药理学作用，只是在潜力和作用时间上略弱于左旋尼古丁，但消旋尼古丁的毒性大大低于左旋尼古丁。

目前市场上所用的左旋尼古丁主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响，而消旋尼古丁只能通过合成得到。

文献JournalofOrganicChemistry,1990,55(6),1736-44；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋尼古丁，如反应式1所示：

反应式1：

该文献中涉及到的叔丁基锂以及反应中的-120℃低温增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。

文献JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactionsI,2002(2),143-154；报道了从烟酸出发，四步制备消旋尼古丁的方法，如反应式2所示：

反应式2：

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

而后，文献Synlett,2009(15),2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋尼古丁，如反应式3所示：

反应式3：

与上面类似，该方法仍不能从根本上克服消旋尼古丁难于工业化生产的问题。

文献JournalofHeterocyclicChemistry,2009,46(6),1252-1258；报道的制备消旋尼古丁的方法，如反应式4所示：

反应式4：

使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。

总之，现有制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

发明内容

针对现有技术制备消旋尼古丁的不足，本发明的目的在于提出一种一锅法制备消旋尼古丁的方法，可用下面路线表示：

或者：

其中，M为钾(K)、钠(Na)或锂(Li)；

该方法成本低廉，操作简便，并且适用于工业化制备。所述的“一锅法”指的是多个反应在一台反应容器中进行，无需对中间体进行分离和提纯，只需最终对反应液进行分离提纯的方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种制备消旋尼古丁的方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中，1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)或其盐在合适的溶剂和合适的强酸存在下加热反应，在反应结束后，冷却，用碱调节至pH7～8；

2)直接向上述反应容器中加入还原剂，反应毕，提纯产物得到消旋尼古丁。

在本发明的一个实施方案中，步骤1)中，所述的NGD-1的盐为钾盐、钠盐或锂盐。

在本发明的一个实施方案中，步骤1)中，所述的合适的溶剂指水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的一种或几种的混合物。

在本发明的另一个实施方案中，步骤1)中，所述的合适的强酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸和三氯乙酸中的一种或几种的任意比例混合物。

酸性加热的反应温度为50～300℃；强酸的用量是NGD-1或者NGD-1的盐0.1-100倍(摩尔比)。

在本发明的再一个实施方案中，步骤1)中，调节所用的碱为碱金属烷氧化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、碱土金属氧化物、胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺)、胺的金属盐(如NaHMDS、LDA)、氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁)、碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)和碳酸氢盐(如碳酸氢钠)中的一种或几种的任意比混合物。优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙和氢氧化镁中一种或几种的任意比例混合物。

在本发明的又一个实施方案中，步骤2)中，所用还原剂是有机化学中常用的还原剂，主要包括金属硼氢化物(如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠)；硼烷；氢气(非必须地，为镍、钯、铂、铑、钌等催化的还原(如活性镍和氢气，钯碳和甲酸)；含有镍、钯、铂、铑、钌金属元素的化合物催化的还原(如氯化钌和三苯基磷配合物催化的还原)；铁；锌；含有铁、锌、锡、铝元素的还原剂(如氯化亚锡)。作为优化，进一步优选硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、铁粉、锌粉或氯化亚锡。

在本发明的又一个实施方案中，步骤2)中所述提纯为水蒸汽蒸馏或用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿等常规溶剂提取。

本发明中，还原剂可直接向反应容器中加入，反应完成后，再直接对反应液进行蒸馏，得到98％以上纯度的尼古丁的水溶液，然后将水减压浓缩即得到高纯度的消旋尼古丁。另外，也可以利用有机溶剂提取尼古丁，减压浓缩溶剂得到高纯度的消旋尼古丁。所述有机溶剂可以是石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿等有机溶剂。

另外一种是成盐提纯法，成盐提纯的方法是将尼古丁溶解在溶剂中，加入一种有机或者无机酸，然后析出得到盐的一种提纯方法。

溶解尼古丁的溶剂可以为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、石油醚和正己烷中的一种或几种的任意比混合物。

有机酸优选甲酸、醋酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、苦味酸、苹果酸、甘氨酸、草酸或甲磺酸。

无机酸优选盐酸、硫酸或磷酸。

本发明还公开了化合物NGD-1的盐以及其制备方法：

其中，M为钾(K)、钠(Na)或锂(Li)；

NGD-1的盐是由N-甲基吡咯烷酮和烟酸酯溶于有机溶剂中(如甲苯)，在强碱作用下制备得到，NGD-1可由其盐调节pH值到酸性得到。

所述的烟酸酯优选烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。

本发明提供的制备消旋尼古丁的方法，将开环、脱羧、环合和还原四步反应操作合并在一台反应容器中进行，无需对中间体进行分离和提纯，只需最终对反应液进行分离提纯，减少了操作步骤中的产物损失，简化了工艺流程，降低了生产成本，并且本发明提供的制备尼古丁的方法，原料成本低廉，反应无需低温，操作简便，是一种简洁、经济的工业化的制备方法。

具体实施方式

以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，但不用于对本发明的技术方案进行限定。在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围。

实施例中所用溶剂或者试剂均由国药集团化学试剂有限公司生产；熔点用BUCHI-510型熔点仪测定，温度未经校正；质谱用FinniganMAT-95型质谱仪记录；核磁共振氢谱在VarianMercury300仪器上完成，所有波谱均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰：s,单峰；d,双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m,多重峰。室温是指20～25℃。

实施例1：消旋尼古丁的制备

1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(11.3g,0.055mol),溶于6N盐酸(125mL)中，油浴135℃加热40h，冷至室温，冰水浴下用4mol/L的氢氧化钠调节pH至8，冰水浴下加入硼氢化钠(2.4g)，撤冰浴后搅拌1.5h，二氯甲烷萃取，干燥浓缩的浅黄油状物粗品，加水100mL，直接蒸出，水用石油醚提取后，干燥浓缩得油状物7.8g，收率71％。HPLC纯度98.2％。¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ:8.52(d,1H),8.48(dd,1H),7.69(dt,1H),7.25(dd,1H),3.23(t,1H),3.07(t,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.90-2.04(m,2H),1.65-1.88(m,2H)；ESI-MS163.4(M+H)。

实施例2：消旋尼古丁的制备

1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(20.4g,0.1mol)溶于6N盐酸(150mL)中，加热至150℃反应8小时，恢复至室温，冰浴下用NaOH调节pH至7，加入硼氢化钾(5.3g,0.1mol)，恢复至室温2小时，加入蒸馏水200mL，水蒸气蒸馏，将水浓缩至干得消旋尼古丁12.2g。HPLC纯度98.4％；¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ:8.52(d,1H),8.48(dd,1H),7.69(dt,1H),7.25(dd,1H),3.23(t,1H),3.07(t,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.90-2.04(m,2H),1.65-1.88(m,2H)，ESI-MS163.4(M+H)

实施例3：消旋尼古丁的制备

1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(20.4g.0.1mol)溶于6N盐酸(150mL)中，加热至100℃反应24小时，恢复至室温，冰浴下用KOH调节pH至7，加入硼氢化钾(5.3g,0.1mol)，恢复至室温2小时，加入蒸馏水200mL，水蒸气蒸馏，将蒸馏出的水相用300mL石油醚提取，将石油醚浓缩至干得无色油状物11.0g。HPLC纯度99.2％；¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ:8.52(d,1H),8.48(dd,1H),7.69(dt,1H),7.25(dd,1H),3.23(t,1H),3.07(t,1H),2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.90-2.04(m,2H),1.65-1.88(m,2H)，ESI-MS163.4(M+H)

实施例4：消旋尼古丁的制备

1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮钾盐(50.0g,0.21mol)溶于浓盐酸(150mL)中，升温至120℃反应8小时，冰浴下，用6mol/L氢氧化钠调节pH值至8，冰浴下，加入硼氢化钠(4.7g,0.12mol)，室温搅拌1小时后，二氯甲烷提取产物，浓缩至干得粗品34g,ESI-MS163.4(M+H)。

将粗品溶于无水乙醇(100mL)中，加入一水草酸(23.1g,0.21mol)，加热50℃搅拌小时，析出白色固体，抽滤，干燥，得尼古丁二草酸盐47g，HPLC纯度98.6％。

实施例5

1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮钠盐(47.5g,0.21mol)溶于浓盐酸(150mL)中，升温至140℃反应6小时，冰浴下，用6mol/L氢氧化钠调节pH值至8，冰浴下，加入硼氢化钾(6.5g,0.12mol)，室温搅拌1小时后，二氯甲烷提取产物，浓缩至干得粗品30g,ESI-MS163.4(M+H)。

将粗品溶于无水乙醇(100mL)中，加入醋酸(23.1g,0.21mol)，加热50℃搅拌小时，浓缩溶剂至50mL,加入30mL乙酸乙酯析出白色固体，抽滤，干燥，得尼古丁醋酸盐34g，HPLC纯度98.5％。

实施例6：1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮(NGD-1)的制备

将烟酸(10g,81.2mmol)悬浮于无水乙醇(80mL)，逐渐加入浓硫酸(10mL)，85℃油浴加热4小时，减压蒸去部分乙醇，冰水浴下浓氢氧化钠水溶液调pH至7～8，400mL乙酸乙酯萃取产物，乙酸乙酯相用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物(烟酸乙酯)10.3g，不经提纯直接用于下一步反应。

将烟酸乙酯(10.3g,66mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(6.5mL,66mmol)溶于干燥甲苯(200mL)中，分批加入钠氢(4g)，回流搅拌30h，冷至室温，加甲醇5mL淬灭反应后，反应液倒入1mol/L的稀盐酸(70mL)中，二氯甲烷萃取产物，食盐水洗涤，浓缩至干得无色油状物(1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮)11.3g，收率81％。¹HNMR(CD₃OD,300MHz)δ:9.21(d,1H),8.75(dd,1H),8.48(dt,1H),7.60(dd,1H),4.70(d,1H),3.48–3.57(m,1H),3.41–3.46(m,1H),2.85(s,3H),2.52–2.60(m,1H),2.30–2.38(m,1H)；ESI-MS205.0(M+H),243.1(M+K)。

实施例7：1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮钾盐的制备

将烟酸乙酯(50.0g,0.33mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(32.5mL,0.34mmol)溶于甲苯(600mL)中，加入叔丁醇钾(44.5g,0.40mol)，回流反应3小时，抽滤析出固体，真空干燥得淡黄色固体76.1g。ESI-MS205.0(M+H),227.0(M+Na)，元素分析：C,54.32；H,4.38；N,11.66

实施例8：1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮钠盐的制备

将烟酸乙酯(50.0g,0.33mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(32.5mL,0.34mmol)溶于甲苯(600mL)中，加入叔丁醇钠(38.1g,0.40mol)，回流反应4小时，抽滤析出固体，真空干燥得淡黄色固体65.8g。ESI-MS205.0(M+H),227.0(M+Na)，元素分析：C,58.26；H,4.68；N,12.66

实施例9：1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮锂盐的制备

将烟酸乙酯(10.3g,66mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(6.5mL,66mmol)溶于氯苯(100mL)中，加入叔丁醇锂(6.54g,82mmol)，回流反应6小时，抽滤析出固体，真空干燥得淡黄色固体12.6g。ESI-MS205.0(M+H),227.0(M+Na)。

尽管已经对本发明的具体实施方式进行了描述，但对本领域普通技术人员来说，显然在不脱离由如下权利要求所限定的本发明实质和范围的情况下，可对本发明进行各种变通和修改。

Claims

1.一种一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中，1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮或其盐在溶剂和强酸存在下加热反应，在反应结束后，冷却，用碱调节至pH7～8；

2)直接向上述反应容器中加入还原剂，反应毕，提纯产物得到消旋尼古丁或其盐。

2.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮的盐是钾盐、钠盐或锂盐。

3.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的强酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸和三氯乙酸中的一种或几种的任意比混合物。

5.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述加热反应的温度为50～300℃；以摩尔比计，强酸的用量是1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮或者1-甲基-3-烟酰基-2-吡咯烷酮的盐的0.1-100倍。

6.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的碱为碱金属烷氧化物、碱土金属氧化物、胺、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中的一种和几种的任意比混合物。

7.根据权利要求6所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙和氢氧化镁中的一种或几种的任意比混合物。

8.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述的还原剂为金属硼氢化物；硼烷；氢气；含有铁、锌、锡、铝元素的还原剂。

9.根据权利要求8所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝或氯化亚锡。

10.根据权利要求1所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，步骤2)中，所述提纯为水蒸汽蒸馏或将尼古丁成盐析出得到。

11.根据权利要求10所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述将尼古丁成盐析出是将尼古丁溶解在溶剂中，加入有机酸或者无机酸，然后析出得到尼古丁的盐。

12.根据权利要求11所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、石油醚和正己烷中的一种或几种的任意比混合物。

13.根据权利要求11所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述有机酸为甲酸、醋酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、苦味酸、苹果酸、甘氨酸、草酸或甲磺酸。

14.根据权利要求11所述的一锅法制备消旋尼古丁或其盐的方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。

15.如下通式所示的一种化合物：

其中，M为K、Na或Li。

16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述化合物由N-甲基吡咯烷酮和烟酸酯在强碱作用下制备得到。

17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述的烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。

18.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。