CN115286615A - 一种消旋尼古丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种消旋尼古丁的制备方法，涉及尼古丁的合成技术领域；所述消旋尼古丁的合成路线以3‑吡啶乙腈和1，3‑二溴丙烷为原料依次进行亲核反应、水解反应、还原反应以及去甲基化反应，得到最终产物消旋尼古丁；所述消旋尼古丁的制备方法包括以下步骤：S1.以3‑吡啶乙腈和1，3‑二溴丙烷为原料，在碱的作用下发生亲核反应，萃取去除溶剂得到化合物P1；S2.向化合物P1中加入酸发生水解反应，得到化合物P2；S3.化合物P2经扩环反应得到化合物P3；S4.化合物P3经还原与甲基化，得到化合物P4。
Description
技术领域
本申请涉及消旋尼古丁的合成技术领域，尤其是涉及一种消旋尼古丁的制备方法。
背景技术
近年来，随着电子烟行业的迅猛发展，尼古丁作为电子烟的重要活性成分之一，需求日益增大。尼古丁主要来源于烟草提取物和人工化学合成方法。其中，从烟草等植物中提取纯化的尼古丁还含有其他致癌的烟草化合物类杂质，损害人体健康；且烟草提取物受原材料和气候等影响较多，很难进行大规模工业化生产。人工化学合成尼古丁几乎无其他致癌的烟草化合物类杂质，适合大规模工业化生产，受到广泛的关注。
文献Journal of Organic Chemistry,1990,55(6),1736-44.报道了一种以吡咯烷为起始原料，经四步反应合成消旋尼古丁的制备方法，如反应式1所示：
反应式1
反应式1的制备方法，条件过于苛刻，而且产率不高，且其产物是消旋体尼古丁。
文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1(2002),(2),143-154.报道了一种以烟酸为起始原料合成消旋尼古丁的制备方法，如反应式2所示：
反应式2
反应式2的制备方法，中间需要使用格氏试剂，得到的也是消旋化尼古丁。
文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258.报道了一种以3-溴吡啶为原料制备尼古丁的方法，如反应式3所示：
反应式3
反应式3的制备方法以3-溴吡啶为起始原料，3-溴吡啶的价格昂贵，且需要超低温(-78℃)的条件，实验条件苛刻，不适合工业化生产，且其产物也是消旋体尼古丁。
目前手性合成尼古丁的制备方法研究较少。手性合成尼古丁基本是通过手性拆分的方法获得的，但手性拆分试剂昂贵。因此，要么研究手性合成尼古丁的制备方法，要么控制消旋尼古丁制备成本。
发明内容
为了解决上述至少一种技术问题，开发一种工序简单、易操作、反应条件温、高产率和高纯度的合成路线，本申请提供一种消旋尼古丁的制备方法。
本申请提供的一种消旋尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)水解反应：化合物P1发生水解反应，得到化合物P2；
步骤2)扩环反应：化合物P2经扩环反应，得到化合物P3；
步骤3)合成P4：由化合物P3制备得到化合物P4；
由化合物P1制得化合物P3的合成路线如下：
可选的，所述步骤1)水解反应是化合物P1在二甲基亚砜，碳酸钾及过氧化氢的条件下反应得到化合物P2；
任选的，所述碳酸钾与化合物P1的物质的量比为(1-1.5):1；
任选的，所述过氧化氢的浓度为15％～30％，与P1的摩尔比为(1.1-1.5):1。
可选的，所述步骤1)水解反应包括：在冰浴下，向化合物P1中加入二甲基亚砜，碳酸钾及过氧化氢，在室温反应2-4小时后，获得化合物P2。
可选的，所述步骤2)扩环反应是化合物P2与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯在第一溶剂中反应，获得化合物P3；
任选的，所述[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与化合物P2的物质的量比为(2-5):1；
任选的，所述第一溶剂为乙腈与水的混合液，其中乙氰与水的体积比为(2-4):1。
可选的，所述步骤2)扩环反应包括：向化合物P2中加入第一溶剂，溶解后，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，室温搅拌12-16小时，调节pH至10后萃取得到化合物P3。
可选的，所述步骤2)水解反应中的化合物P1的合成路线如下：
以3-吡啶乙腈和1，3-二溴丙烷为原料，在碱的作用下发生亲核反应得到。
可选的，所述化合物P1的合成步骤包括：向3-吡啶乙腈与1，3-二溴丙烷中加入第二溶剂，在0℃下加入碱后搅拌30分钟，再升至45-55℃，搅拌4-6小时反应得化合物P1；
任选的，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
任选的，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
可选的，所述步骤3)合成P4的合成路线为：
化合物P3发生还原反应和甲基化反应得到化合物P4。
可选的，所述还原反应和甲基化反应步骤包括：向化合物P3中加入第三溶剂以及还原剂，在0℃下反应2-4小时；再加入甲基化试剂，升温至80-90℃搅拌反应得到化合物P4；任选的，所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环中的至少一种；
任选的，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的至少一种；
任选的，所述甲基化试剂为甲醛与甲酸的混合溶液。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.有化合物P1得到化合物P3的合成路线简单，反应条件温和，无需高温、低温、高压等要求，也无需叔丁基锂、格氏试剂等；
2.由化合物P1制备得到的化合物P2不需要纯化即可进行步骤2)扩环反应；
3.反应物的毒性低，且合成过程中无高毒性产物，生产安全性高；
4.消旋尼古丁的产率高，纯度高；
5.采用廉价易得的3-吡啶乙腈和1，3-二溴丙烷为原料，降低原料成本与获取难度。
附图说明
图1为实施例1中化合物P1的核磁共振氢谱谱图；
图2为实施例1中化合物P2的核磁共振氢谱谱图；
图3为实施例1中化合物P3的核磁共振氢谱谱图；
图4为实施例1中化合物P4的核磁共振氢谱谱图。
图5为实施例1中化合物P4的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合附图1-5和实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请的一种消旋尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)水解反应：化合物P1发生水解反应，得到化合物P2；
步骤2)扩环反应：化合物P2经扩环反应，得到化合物P3；
步骤3)合成P4：由化合物P3制备得到化合物P4；
由化合物P1制得化合物P3的合成路线如下：
在上述合成路线中，反应条件温和，总产率较高；且由化合物P1制备得到的化合物P2，在制备化合物P3前，不需要进行纯化分离；且在整个合成路线中，无需叔丁基锂(超强碱、高度易燃、在干燥氮气保护下储存)、格氏试剂(亲核试剂、随制随用、参与的反应需在无水且隔绝空气条件下进行)，为尼古丁绿色低能产业发展提供了新思路。
所述步骤1)水解反应中的化合物P1以3-吡啶乙腈和1，3-二溴丙烷为原料，在碱的作用下发生亲核反应得到；其合成路线如下：
采用廉价易得的原料进行化合物P1的制备，降低原料成本以及获取难度；且在制备化合物P1时的反应条件温和，不需要高温、高压等苛刻的反应条件，降低了反应难度与批量生产时对设备的要求。
所述步骤3)合成P4的合成路线为：
化合物P3发生还原反应和甲基化反应得到化合物P4。
在用化合物P3制备化合物P4的合成路线中，先对化合物P3进行还原反应，再对中间产物进行甲基化反应，得到化合物P4，过程简单、反应条件温和，降低了反应难度与批量生产时对设备的要求。
本申请使用的原料均可通过市售获得，若无特殊说明，本申请各实施例中未提及的原料均购买自国药集团化学试剂有限公司。
其中部分原料型号如下：3-吡啶乙腈：品牌：TCI；国药编码：TP123225G；规格：25g。
1，3-二溴丙烷：品牌：TCI；国药编码：TD0202500G；规格：500g。
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：品牌：沪试；国药编码：81007728；规格：500ml。
60％氢化钠：品牌：沪试；国药编码：80117180；规格：100g。
[双(三氟乙酰氧基)碘]苯：品牌：沃凯；国药编码：XW27127891；规格：5g。
硼氢化钠：品牌：AR(沪试)；国药编码：80115816；规格：100g。
乙腈：品牌：沪试；国药编码：80000628；规格：500ml。
化合物P1：1-(3-吡啶基)环丁腈，CAS:485828-50-0；可以通过以下实施例中公开的制备方法制备，也可以购自德拜科技有限公司。
具体实施例
实施例1
S1、取一100mL洁净烧瓶，加入2.5g化合物3-吡啶乙腈(SM 1,0.021mol,1.0eq.)，4.3g化合物1，3-二溴丙烷(SM 2,0.021mol,1.0eq.)及25mL N,N-二甲基甲酰胺，在冰水浴(0℃)下缓慢分批加入1.85g 60％氢化钠(0.0462mol,2.2eq.)，体系迅速从浅黄色透明变为棕黄色；在冰水浴下搅拌30min，升至50℃，搅拌反应5h，然后降至0℃，以50mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤两次，有机相合并，旋蒸除溶剂，得3.5g混合产物；纯化后得2.92g化合物P1，化合物P1的产率为88％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)：δ8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.72(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.91–2.81(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.47(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),2.14–2.07(m,1H)。
S2、取S1中制备的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.34g碳酸钾(9.7mmol，1.0eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加1.21g 30％的过氧化氢(10.67mmol，1.1eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.59g化合物P2，化合物P2的产率为93％，无需纯化；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.63–8.61(m,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),2.90–2.83(m,2H),2.54–2.47(m,2H),2.21–2.12(m,1H),1.93(dddd,J＝11.2,9.2,5.6,3.4Hz,1H)。
S3、取S2中制备的1.41g化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入8.6g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(20mmol,2.5eq.)，以10mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌16h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.52g，纯化后得化合物1.05g P3；化合物P3的产率为90％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.19(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.11–4.07(m,2H),2.96(dd,J＝9.2,7.3Hz,2H),2.07(dd,J＝8.5,7.1Hz,2H)。
S4、向S3中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL四氢呋喃，在0℃下分批加入94.6mg硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得641mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物P4的产率为79％，纯度为：99.54％。消旋尼古丁总产率为58％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.66(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.21(ddd,J＝9.7,8.1,2.2Hz,1H),3.05(t,J＝8.4Hz,1H),2.28(q,J＝9.1Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.13(s,3H),1.97–1.88(m,1H),1.80(dddd,J＝12.2,6.5,4.8,2.0Hz,1H),1.73–1.65(m,1H).
本实施例所述的“萃取剂”具有本领域常规的定义，可根据物质的溶解性及被萃取溶剂选择，一般的，可以选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸正丁酯、甲苯中的至少一种；另外，萃取剂还可采用二氯甲烷与甲醇体积比为10:1的混合液，在本实施例中，使用了其中一种萃取剂，但并不代表仅能使用这一种萃取剂，以下实施例同理。
实施例2
S1、取购自德拜科技有限公司的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入2.01g碳酸钾(14.55mmol，1.5eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加3.3g 15％的过氧化氢(14.55mmol，1.5eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.54g化合物P2，化合物的P2产率为90％，无需纯化。
S2、取S1中制备的1.41mg化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入6.88g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(16mmol,2.0eq.)，以8mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌20h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，以二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.57g，纯化后得1.02g化合物P3；化合物P3的产率为88％。
S3、向S2中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL1,4-二氧六环，在0℃下分批加入530mg三乙酰氧基硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1.2mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得633mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物P4的产率为78％，纯度为：99.50％。
消旋尼古丁总产率为52.5％。
实施例3
S1、取一100mL洁净烧瓶，加入2.5g化合物3-吡啶乙腈(SM 1,0.021mol,1.0eq.)，4.3g化合物1，3-二溴丙烷(SM 2,0.021mol,1.0eq.),以25mL四氢呋喃，在冰水浴(0℃)下缓慢加入1.894g氢化钙(0.0462mol,2.2eq.)，体系迅速从浅黄色透明变为棕黄色；在冰水浴下搅拌30min；升至55℃，搅拌5h，以50mL水淬灭反应，以乙酸正丁酯萃取3次，饱和食盐水洗涤两次，有机相合并，旋蒸除溶剂，得3.5g混合产物；纯化后得2.80g化合物P1，化合物P1的产率为84％。
S2、取S1中制备的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.61g碳酸钾(11.64mmol，1.2eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加2.14g 20％的过氧化氢(11.61mmol，1.3eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以乙酸正丁酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.57g化合物P2，化合物P2的产率为92％，无需纯化。
S3、向S2中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL乙醇，在0℃下分批加入157mg氰基硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1.2mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得657mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物的产率为81％，纯度为：99.50％
消旋尼古丁总产率为53.8％。
实施例4
S1、取购自德拜科技有限公司的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.34g碳酸钾(9.7mmol，1.0eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加1.45g 25％的过氧化氢(10.67mmol，1.1eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以甲苯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.54g化合物P2，化合物P2的产率为90％，无需纯化。
S2、取S1中制备的1.41mg化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入12.04g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(28mmol,3.5eq.)，以13mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌20h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，以甲苯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.63g，纯化后得1.04g化合物P3；化合物P3的产率为89％。
S3、向S2中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL甲醇，在0℃下分批加入94.6mg硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得625mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物P4的产率为77％，纯度为：99.52％。
消旋尼古丁总产率为53.6％。
实施例5
S1、取一100mL洁净烧瓶，加入2.5g化合物3-吡啶乙腈(SM 1,0.021mol,1.0eq.)，4.3g化合物1，3-二溴丙烷(SM 2,0.021mol,1.0eq.)及25mL N,N-二甲基甲酰胺，在冰水浴(0℃)下缓慢分批加入4.435g叔丁醇钠(0.0462mol,2.2eq.)，体系迅速从浅黄色透明变为棕黄色；在冰水浴下搅拌30min，升至50℃，搅拌反应5h，然后降至0℃，以50mL水淬灭反应，以乙酸正丁酯萃取3次，饱和食盐水洗涤两次，有机相合并，旋蒸除溶剂，得3.7g混合产物；纯化后得2.95g化合物P1，化合物P1的产率为89％。
S2、取S1中制备的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.47g碳酸钾(10.67mmol，1.1eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加1.32g 30％的过氧化氢(11.64mmol，1.2eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以乙酸正丁酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.57g化合物P2，化合物P2的产率为92％，无需纯化。
S3、取S2中制备的1.41mg化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入13.76g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(32mmol,4.0eq.)，以14mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌20h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，以乙酸正丁酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.70g，纯化后得1.05g化合物P3；化合物P3的产率为90％。
S4、向S3中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL四氢呋喃，在0℃下分批加入94.6mg硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1.2mL 37％甲醛溶液和1.8mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得633mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物P4的产率为78％，纯度为：99.51％。
消旋尼古丁总产率为57.5％。
实施例6
S1、取一100mL洁净烧瓶，加入2.5g化合物3-吡啶乙腈(SM 1,0.021mol,1.0eq.)，4.3g化合物1，3-二溴丙烷(SM 2,0.021mol,1.0eq.)及25mL 1,4-二氧六环，在冰水浴(0℃)下缓慢分批加入2.402g甲醇钠(0.0462mol,2.2eq.)，体系迅速从浅黄色透明变为棕黄色；在冰水浴下搅拌30min，升至50℃，搅拌反应5h，然后降至0℃，以50mL水淬灭反应，以二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤两次，有机相合并，旋蒸除溶剂，得3.61g混合产物；纯化后得2.97g化合物P1，化合物P1的产率为89.5％。
S2、取S1中制备的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.87g碳酸钾(9.7mmol，1.4eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加1.54g 30％的过氧化氢(13.58mmol，1.4eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.55g化合物P2，化合物P2的产率为91％，无需纯化。
S3、取S2中制备的1.41mg化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入15.48g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(36mmol,4.5eq.)，以15mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌16h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.52g，纯化后得1.06g化合物P3；P3产率为91％。
S4、向S3中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL1,4-二氧六环，在0℃下分批加入94.6mg硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得617mg化合物P4，为消旋尼古丁，化合物P4的产率为76％，纯度为：99.52％。
消旋尼古丁总产率为56.3％。
实施例7
S1、取一100mL洁净烧瓶，加入2.5g化合物3-吡啶乙腈(SM 1,0.021mol,1.0eq.)，4.3g化合物1，3-二溴丙烷(SM 2,0.021mol,1.0eq.)及25mL四氢呋喃，在冰水浴(0℃)下缓慢分批加入3.142g乙醇钠(0.0462mol,2.2eq.)，体系迅速从浅黄色透明变为棕黄色；在冰水浴下搅拌30min，升至50℃，搅拌反应5h，然后降至0℃，以50mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤两次，有机相合并，旋蒸除溶剂，得3.5g混合产物；纯化后得2.92g化合物P1，化合物P1的产率为88％。
S2、取S1中制备的1.5g化合物P1(9.7mmol，1.0eq)，加入1.74g碳酸钾(12.61mmol，1.3eq)及15mL二甲亚砜，溶解后，降至0℃，缓慢滴加2.31g 20％的过氧化氢(13.58mmol，1.4eq)，滴加完，室温下搅拌反应3h，将反应液倾倒于冰水中，以乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并有机相，旋蒸除溶剂得1.59g化合物P2，化合物P2的产率为93％，无需纯化。
S3、取S2中制备的1.41mg化合物P2(8mmol，1.0eq.)加入17.12g[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(40mmol,5.0eq.)，以16mL乙腈、4mL水为溶剂，室温下搅拌16h，缓慢加入10％氢氧化钠溶液，将pH调至10，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物1.52g，纯化后得1.05g化合物P3；化合物P3的产率为90％。
S4、向S3中制备的731mg化合物P3(5mmol，1.0eq)中加入10mL四氢呋喃，在0℃下分批加入157mg氰基硼氢化钠(2.5mmol，0.5eq.)，反应3h，将化合物P3还原为去甲基尼古丁；然后加入1mL 37％甲醛溶液和1.5mL 88％甲酸溶液，升温至85℃搅拌反应，点板跟踪至反应结束；加入碳酸氢钠溶液将反应体系中和至pH＝8；用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取水相，有机相合并，旋蒸除溶剂，得混合产物，纯化后得649mg化合物P4，为消旋尼古丁，产率为80％，纯度为：99.52％。
消旋尼古丁总产率为59％。
实施例1-7中，消旋尼古丁的总产率均达到50％以上，纯度在99.5％以上。
通过实施例2、实施例4与其他实施例作对比发现，通过本申请公开的制备化合物P1的方法制备、纯化后的化合物P1，来制备化合物P2时，化合物P2的产率略高于实施例2和4；且制备成本低于购买成本。
本申请实施例中，由化合物P1制备得到的化合物P2，不需要进行纯化即可直接进行下一步扩环反应，大大降低了纯化的成本，缩短了反应工序。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)水解反应：化合物P1发生水解反应，得到化合物P2；
步骤2)扩环反应：化合物P2经扩环反应，得到化合物P3；
步骤3)合成P4：由化合物P3制备得到化合物P4；
由化合物P1制得化合物P3的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤1)水解反应是化合物P1在二甲基亚砜，碳酸钾及过氧化氢的条件下反应得到化合物P2；
任选的，所述碳酸钾与化合物P1的物质的量比为(1-1.5):1；
任选的，所述过氧化氢的浓度为15％～30％，与P1的摩尔比为(1.1-1.5):1。
3.根据权利要求1所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤1)水解反应包括：在冰浴下，向化合物P1中加入二甲基亚砜，碳酸钾及过氧化氢，在室温反应2-4小时后，获得化合物P2。
4.根据权利要求1所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤2)扩环反应是化合物P2与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯在第一溶剂中反应，获得化合物P3；
任选的，所述[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与化合物P2的物质的量比为(2-5):1；
任选的，所述第一溶剂为乙腈与水的混合液，其中乙氰与水的体积比为(2-4):1。
5.根据权利要求4所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤2)扩环反应包括：向化合物P2中加入第一溶剂，溶解后，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，室温搅拌12-16小时，调节pH至10后萃取得到化合物P3。
6.根据权利要求1所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤1)水解反应中的化合物P1的合成路线如下：
以3-吡啶乙腈和1，3-二溴丙烷为原料，在碱的作用下发生亲核反应得到。
7.根据权利要求6所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述化合物P1的合成步骤包括：向3-吡啶乙腈与1，3-二溴丙烷中加入第二溶剂，在0℃下加入碱后搅拌30分钟，再升至45-55℃，搅拌4-6小时反应得化合物P1；
任选的，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；
任选的，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述步骤3)合成P4的合成路线为：
化合物P3发生还原反应和甲基化反应得到化合物P4。
9.根据权利要求8所述的一种消旋尼古丁的制备方法，其特征在于，所述还原反应和甲基化反应步骤包括：向化合物P3中加入第三溶剂以及还原剂，在0℃下反应2-4小时；再加入甲基化试剂，升温至80-90℃搅拌反应得到化合物P4；
任选的，所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环中的至少一种；
任选的，所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的至少一种；
任选的，所述甲基化试剂为甲醛与甲酸的混合溶液。
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2022
- 2022-09-01 CN CN202211065369.1A patent/CN115286615A/zh active Pending
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