CN102507381A - 胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及胶体果胶铋及其药物组合物的质量检测方法，具体而言，是提供胶体果胶铋化合物及其药物组合物新增质量控制指标及其检测方法。现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法存在对与疗效有关的指标控制不够严谨，以致产生对疗效较差的产品质量可控性差的问题。本发明令人意外地发现，通过在现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法中，增加特性粘数、胶凝性、均匀性、半乳糖醛酸含量测定项目及指标，能有效地保证产品临床疗效，使产品质量标准更加科学、合理、可控，对于胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制具有显著进步意义。

Description

胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法

技术领域

本发明涉及胶体果胶铋及其药物组合物的质量检测方法，具体而言，是提供胶体果胶铋化合物及其药物组合物新增质量控制指标及其检测方法。属于药物领域。

背景技术

目前临床上应用的胶体果胶铋胶囊及其原料药胶体果胶铋原质量标准均由该产品研发人大同市药物研究所及大同市维敏制药有限责任公司(原大同药物研究所制药厂)于学敏研究员主持起草。质量标准先为卫生部暂行标准，后转为正式部颁标准，后收载入2000年、2005年、2010年版《中国药典》。该标准从1993年开始使用至今已长达18年之久，该标准在控制该产品质量标准中发挥了一定作用。随着胶体果胶铋及其制剂的生产厂家的不断增加、产量和销售量不断扩大和药品标准及检验方法的技术进步，该标准对控制产品内在质量(与临床疗效有关的指标)方面存在不准确、不科学、水平低、缺项多、可控性差等缺陷。

胶体果胶铋化合物是用生物大分子果胶酸根取代无机酸根(次硝酸根、偏铝酸根)、小分子有机酸根(次枸橼酸根)而形成的新的铋盐类化合物，其显著特点和技术进步在于胶体特性及与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽门螺旋杆菌(Hp)的高选择性粘附作用。此选择性粘附作用的强弱与该类化合物对受损伤胃肠粘膜的保护作用和杀灭Hp的作用呈正相关，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对Hp杀灭作用越强，越有利于根除Hp，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。该化合物的高选择性粘附作用不仅仅取决于铋离子，而在很大程度上也决定于与其结合的酸根，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶体特性和与受损损胃肠粘膜、Hp的高选择性粘附作用。现有的胶体果胶铋及其的质量检测方法中，原质量标准的[含量测定]项下只进行果胶铋分子中阳离子铋的含量测定，未对酸根果胶酸根进行含量测定(参见《中国药典》2010年版二部P852-P853)。

发明内容

为克服现有的胶体果胶铋及其制剂(即药物组合物)质量控制指标及检测方法的不足，提高质量控制方法水平，为产品临床用药的安全、有效提供保证，本发明提供一种更为有效的胶体果胶铋及其制剂的质量控制指标及检测方法。

本发明技术方案如下：

本发明提供了一种胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于包括测定如下任一或两者以上：特性粘数、胶凝性、均匀性或半乳糖醛酸含量。

其中，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的特性粘数的测定方法为：将胶体果胶铋或其药物组合物研细，称取适量置于容器中，加水至定容刻度，摇匀，按照《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法进行测定。

其中，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶凝性的测定方法为：将胶体果胶铋或其药物组合物研细，称取适量置于容器中，加水适量混匀，振摇使成胶浆后，加入盐酸，形成凝胶。

其中，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的均匀性的测定方法为：称取胶体果胶铋过200目标准筛的筛余物和筛下物，分别按照《中国药典》2010年版二部胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量。

其中，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的半乳糖醛酸含量的测定方法为：按照《中国药典》2010年版二部果胶[含量测定]项下方法测定，测出V₁(初始滴定值)和V₂(皂化滴定值)的和(总滴定度)，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。

优选地，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其中所述的药物组合物选自胶囊、片剂、颗粒剂等。

优选地，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶体果胶铋化合物的质量检测方法包括特性粘数、胶凝性、均匀性和半乳糖醛酸含量测定，并且：

特性粘数[η]为不低于125；

胶凝性为在胶浆中加入盐酸形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶；

均匀性为过200目标准筛的筛余物和筛下物的铋含量均应为14-16％，且其的差值不得大于1.0％；

半乳糖醛酸含量不得少于异丙醇洗涤后的干燥样品的60％。

优选地，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶体果胶铋胶囊剂的质量检测方法包括特性粘数、胶凝性和半乳糖醛酸含量测定，并且：

特性粘数[η]为不低于125；

胶凝性为在胶浆中加入盐酸形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶；

半乳糖醛酸含量为每粒胶囊的半乳糖醛酸含量应为标示量的90.0-110.0％。

作为本发明具体实施方案之一，所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于：

所述特性粘数的测定方法为按照《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法进行测定，具体为：精密称取通过200目筛的胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物50mg置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液10ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温水浴(水浴温度为75±0.05℃)中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，先开放管口3，再开放管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面自测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯化水，同样操作，重复测定2次，两次测定值应相同，为纯化水的流出时间(T₀)；计算特性粘数([η])：

$\left[\mathrm{\η}\right]=\frac{\ln T/T_0}{c}$

其中c为供试溶液的浓度，g/ml；

所述胶凝性的测定方法为：将胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物研细，称取0.75g置于50ml比色管中，加水适量混匀，加水至定容刻度，振摇使成胶浆后，加入盐酸(1→2)4滴，强力振摇后静置，形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶；

所述均匀性的测定方法为：取胶体果胶铋适量，过200目标准筛，称取相同量的筛余物和筛下物，分别按照《中国药典》2010年版二部胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量；

所述半乳糖醛酸含量的测定方法为：取胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100ml60％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的已知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(已知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加脱二氧化碳蒸馏水100m，振摇至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至微红色，消耗滴定液体积为V₁(初始滴定值)；再加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇5分钟后，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至红色消失，再加酚酞指示液3滴，继续剧烈振摇，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至粉红色终点，记录体积为V₂(皂化滴定值)；总滴定度每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(即总滴定度＝初始滴定值V₁+皂化滴定值V₂)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。

1.特性粘数

使用《中国药典》2010年版规定的粘度测定法中的第三法测定粘度，进而计算出特性粘数。

1.1测定方法

精密称取通过200目筛的胶体果胶铋50mg置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液10ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计(见《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法装置)的球B内，将粘度计垂直固定于恒温水浴(水浴温度为75±0.05℃)中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，先开放管口3，再开放管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面自测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)。取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯化水，同样操作，重复测定2次，两次测定值应相同，为纯化水的流出时间(T₀)。计算特性黏数：

$\left[\mathrm{\η}\right]=\frac{\ln T/T_0}{c}$

c为供试溶液的浓度，g/ml。

1.2测定结果

通过对不同铋含量及半乳糖醛酸含量的胶体果胶铋样品进行测定，测定结果如下表。

样品编号	铋含量(％)	半乳糖醛酸含量(％)	C(8ml)	[η]
					1	15	60	0.1	147
2	15	60	0.1	151
					3	15	60	0.1	154
4	＜14	＞65	0.1	121
					5	＜14	＞65	0.1	118
6	＜14	＞65	0.1	120
					7	＞16	＜55	0.1	109
8	＞16	＜55	0.1	104
					9	＞16	＜55	0.1	97

由上表可以看出：当铋含量15％、半乳糖醛酸含量60％时，特性粘数最高，为147-154；当铋含量小于14％，半乳糖醛酸含量大于65％时，特性粘数为118-121；当铋含量大于16％，半乳糖醛酸含量小于55％时，特性粘数为97-109，最差。

2.胶凝性

[鉴别]项下胶凝性，向胶体果胶铋中加入适量盐酸，形成不流动且不脱水的凝胶，经多次试验确定该项胶凝性试验具有专属性。

2.1测定方法

将胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物研细，称取0.75g置于50ml比色管中，加水适量混匀，加水至定容刻度，振摇使成胶浆后，加入盐酸(1→2)4滴，强力振摇后静置，形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶。

2.2测定结果

分别对3个不同批次的胶体果胶铋及胶体果胶铋胶囊样品进行测定，测定结果如下表。

样品编号	取样量(g)	加酸量(滴)	静置后形成凝胶
				原料1	0.7529	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡
原料2	0.7508	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡
				原料3	0.7537	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡
胶囊1	0.7598	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡
				胶囊2	0.7577	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡
胶囊3	0.7587	4	不流动、不脱水、无断裂、无气泡

3.均匀性

照《中国药典》2010年版二部P853胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定。

3.1测定方法

取胶体果胶铋适量，过200目标准筛，称取相同量的筛余物和筛下物，分别照《中国药典》2010年版二部P853胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量。

3.2测定结果如下表。

样品编号	筛余物铋含量(％)	筛下物铋含量(％)	铋含量差值(％)
				1	15.34	15.29	＜1.0
2	14.87	14.96	＜1.0
				3	14.98	14.73	＜1.0
4	15.61	15.73	＜1.0
				5	15.29	15.32	＜1.0
6	14.69	14.57	＜1.0

6个不同批次样品，筛余物和筛下物的铋含量均在14.0-16.0％的范围内，且两者的差值小于1.0％。

4.半乳糖醛酸含量测定

半乳糖醛酸为果胶酸根降解后的单体，酸和碱均能将连接半乳糖醛酸的糖苷键断裂，使其由半乳糖醛酸聚合体变为半乳糖醛酸单体。照《中国药典》2010年版二部P1203-P1204果胶[含量测定]项下方法测定。

4.1测定方法

取胶体果胶铋5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100ml60％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的已知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(已知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用不同厂家的异丙醇，洗涤的次数不同；用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重。

精密称取干燥残渣的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加脱二氧化碳蒸馏水100m，振摇至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至微红色，消耗滴定液体积为V₁(初始滴定值)。再加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇5分钟后，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至红色消失，再加酚酞指示液3滴，继续剧烈振摇，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至粉红色终点，记录体积为V₂(皂化滴定值)。总滴定度每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(即总滴定度＝初始滴定值V₁+皂化滴定值V₂)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。

4.1.1专属性试验

胶体果胶铋是由果胶(多聚半乳糖醛酸)和三价铋离子形成的盐类化合物，为了考察含量测定方法的专属性，依据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则(一)》专属性款3含量测定的原理，即对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。胶体果胶铋的半乳糖醛酸含量测定方法，借鉴了果胶的半乳糖醛酸含量测定方法，胶体果胶铋与果胶的区别在于胶体果胶铋中存在三价金属铋离子，为考察三价铋离子的存在是否对测定半乳糖醛酸有影响，采用在胶体果胶铋中加入三价金属铋(Bi₂O₃)的方法进行试验，如果有影响，则测出的加入不同量三价金属铋的样品含量有误差；如果无影响，误差则应在方法学的精密度范围内，可确定三价金属铋的存在对测定胶体果胶铋中半乳糖醛酸的含量无干扰，该方法对测定胶体果胶铋中的半乳糖醛酸含量具有较好的专属性。

4.1.1.1精密称取胶体果胶铋(批号：20080101)5.0g，共五份，照“4.1”项下方法测得半乳糖醛酸的含量为2.2032g。

4.1.1.2精密称取胶体果胶铋(批号：20080105)5.0g，共五份，分别加入Bi₂O₃ 0.25g、0.5g、0.75g、1.00g、1.25g，照“4.1”项下方法测得半乳糖醛酸的含量为2.2012g。分别加入Bi₂O₃ 0.25g、0.5g、0.75g、1.00g、1.25g后的测定结果与未加入Bi₂O₃的测定结果无明显差别，在精密度允许误差的范围内。

4.1.1.3精密称取相当于5.0g胶体果胶铋中铋含量的Bi₂O₃ 0.85g，共五份，照“4.1”项下方法测得半乳糖醛酸的含量为0，所以Bi₂O₃不影响半乳糖醛酸的含量测定结果。因此，4.1.1.1-4.1.1.3试验结果表明，三价金属铋对测定胶体果胶铋中半乳糖醛酸的含量无干扰，该方法具有较好的专属性。

4.1.2线性关系试验

精密称取半乳糖醛酸(含量≥97.0％)0.25g，0.20g，0.15g，0.1g，0.05g，照“4.1”项下方法测定，测定结果如下表。

半乳糖醛酸(g)	0.2501	0.2003	0.1509	0.1003	0.0509
						消耗氢氧化钠(0.1mol/L)总量(ml)	12.59	10.1	7.5	5.0	2.6

以半乳糖醛酸的量(g)为横坐标(X)，氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)体积(ml)为纵坐标(Y)，得线性方程y＝50.32X-0.0152，(R＝0.9998)线性关系良好。

4.1.3范围试验

根据“4.1.2“项下测试的线性关系可知，样品量在1～6g范围内呈良好线性关系。

4.1.4准确度(回收率)试验

精密称取已知含量的胶体果胶铋(批号：20080101)约2g九份，照“4.1”项下方法测定，操作到“精密称取干燥残渣的1/10重量置250ml锥形瓶中”时，分别精密加入高，中，低重量级的半乳糖醛酸，然后按“4.1”项下方法继续测定，计算平均回收率为99.02％，RSD＝0.71％，n＝9。胶体果胶铋回收率试验测定结果如下表。

4.1.5精密度试验

4.1.5.1重复性试验

精密称取胶体果胶铋(批号：20080102)5g，共六份，照“4.1”项下方法测定，测得半乳糖醛酸的平均值为2.117467g，RSD＝0.40％。

4.1.5.2重现性试验

4.1.5.2.1化验室1(大同市维敏制药有限责任公司)

仪器与试剂

干燥箱：型号101-1ES(北京市光明医疗仪器厂)

天平：型号FA1604(上海方瑞仪器有限公司)

异丙醇，乙醇，氢氧化钠，盐酸，硝酸银均为分析纯

精密称取胶体果胶铋(批号：20080103)5g，共三份，分别照“4.1”项下方法测定，测定结果如下表。

4.1.5.2.2化验室2(大同市药物研究所分析室)

仪器与试剂

干燥箱：型号KWY-101-1(武汉武昌)

天平：型号120WD(日本岛津)

精密称定胶体果胶铋(批号：20080103)5g，共三份，照“4.1”项下方法测定，测定结果如下表。

测定结果表明：该方法准确可靠。

4.1.6样品的测定

精密称取3批样品(批号分别为：20080104、20080105、20080106)各三份，每份约5g。按“4.1”项下方法测定，测定结果如下表。

在测定时，如果用不同厂家的异丙醇，洗涤的次数不同，但测定结果不受影响；用合适的不同规格的布氏漏斗，在不同的环境下，不同的时间，测得结果不受影响。

本发明令人意外地发现，本发明的胶体果胶铋及其药物组合物新增质量控制检查项目、指标和检测方法是在现行质量标准的基础上，通过增加了特性粘数、胶凝性、均匀性和半乳糖醛酸含量测定的指标和方法，能保证产品临床疗效，使产品质量标准更加科学、合理、可控。经大量试验研究表明，铋含量为15±2％和半乳糖醛酸(果胶的单体)含量为60±2％时，产品的胶体特性及对受损伤胃肠粘膜、Hp的选择性粘附作用最强，临床疗效也最好。与受损伤胃肠粘膜及Hp高选择性粘附作用相关的物理化学性质，如特性粘数、胶凝性、含量均匀性等均与产品的内在质量有关，在质量标准中增加上述质量控制指标，对提高该产品质量、保证临床疗效，避免毒副反应的发生、对产品质量可控性，对提高该产品及制药行业的技术进步将会产生重大影响，将会在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

具体实施方式

以下实施例是为了试验和理解本发明技术方案，但不构成对本发明专利范围进行限制。

实施例1

[鉴别]项下胶凝性的检查：将胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物研细，称取0.75g置于50ml比色管中，加水适量混匀，加水至定容刻度，振摇使成胶浆后，加入盐酸(1→2)4滴，强力振摇后静置，形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶。

实施例2

[检查]项下特性粘数的检查：将胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物研细过200目筛，精密称取50mg置于100ml容量瓶中，加水至定容刻度，摇匀，照《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法检查，结果[η]为149。

实施例3

[检查]项下均匀性的检查：称取胶体果胶铋10g，过200目标准筛，分别取等量的筛余物和筛下物照《中国药典》2010年版二部P853胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量。结果：筛余物铋含量为15.71％，筛下物铋含量为15.53％，两者差值为0.18％，符合质量要求。

实施例4

[含量测定]项下半乳糖醛酸含量的测定：取胶体果胶铋5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100ml60％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的已知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(已知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重。

精密称取干燥残渣的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加脱二氧化碳蒸馏水100m，振摇至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至微红色，消耗滴定液体积为V₁(初始滴定值)。再加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇5分钟后，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至红色消失，再加酚酞指示液3滴，继续剧烈振摇，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至粉红色终点，记录体积为V₂(皂化滴定值)。总滴定度每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(即总滴定度＝初始滴定值V₁+皂化滴定值V₂)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。半乳糖醛酸含量为60.57％。

Claims (9)

1.一种胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于包括测定如下任一或两者以上：特性粘数、胶凝性、均匀性或半乳糖醛酸含量。

2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的特性粘数的测定方法为：将胶体果胶铋或其药物组合物研细，称取适量置于容器中，加水至定容刻度，摇匀，按照《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法进行测定。

3.根据权利要求1所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶凝性的测定方法为：将胶体果胶铋或其药物组合物研细，称取适量置于容器中，加水适量混匀，振摇使成胶浆后，加入盐酸，形成凝胶。

4.根据权利要求1所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的均匀性的测定方法为：称取胶体果胶铋过200目标准筛的筛余物和筛下物，分别按照《中国药典》2010年版二部胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量。

5.根据权利要求1所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的半乳糖醛酸含量的测定方法为：按照《中国药典》2010年版二部果胶[含量测定]项下方法测定，测出V₁(初始滴定值)和V₂(皂化滴定值)的和(总滴定度)，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。

6.根据权利要求1-5所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其中所述的药物组合物选自胶囊、片剂、颗粒剂等。

7.根据权利要求1-6所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶体果胶铋化合物的质量检测方法包括特性粘数、胶凝性、均匀性和半乳糖醛酸含量测定，并且：

特性粘数([η])为不低于125；

胶凝性为在胶浆中加入盐酸形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶：

均匀性为过200目标准筛的筛余物和筛下物的铋含量均应为14～16％，且其的差值不得大于1.0％；

半乳糖醛酸含量不得少于异丙醇洗涤后的干燥样品的60％。

8.根据权利要求1-6所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于所述的胶体果胶铋胶囊剂的质量检测方法包括特性粘数、胶凝性和半乳糖醛酸含量测定，并且：

特性粘数[η]为不低于125；

胶凝性为在胶浆中加入盐酸形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶；

半乳糖醛酸含量为每粒胶囊的半乳糖醛酸含量应为标示量的90.0～110.0％。

9.根据权利要求1-8所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量检测方法，其特征在于：

所述特性粘数的测定方法为按照《中国药典》2010年版二部附录VI G粘度测定法中的第三法进行测定，具体为：精密称取通过200目筛的胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物50mg置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液10ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温水浴(水浴温度为75±0.05℃)中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，先开放管口3，再开放管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面自测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯化水，同样操作，重复测定2次，两次测定值应相同，为纯化水的流出时间(T₀)；计算特性粘数([η])：

$\left[\mathrm{\η}\right]=\frac{\ln T/T_0}{c}$

其中c为供试溶液的浓度，g/ml；

所述胶凝性的测定方法为：将胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物研细，称取0.75g置于50ml比色管中，加水适量混匀，加水至定容刻度，振摇使成胶浆后，加入盐酸(1→2)4滴，强力振摇后静置，形成不流动、不脱水、无断裂、无气泡的凝胶；

所述均匀性的测定方法为：取胶体果胶铋适量，过200目标准筛，称取相同量的筛余物和筛下物，分别按照《中国药典》2010年版二部胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量；

所述半乳糖醛酸含量的测定方法为：取胶体果胶铋或胶体果胶铋胶囊内容物5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100ml60％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的已知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(已知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加脱二氧化碳蒸馏水100m，振摇至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至微红色，消耗滴定液体积为V₁(初始滴定值)；再加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇5分钟后，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至红色消失，再加酚酞指示液3滴，继续剧烈振摇，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至粉红色终点，记录体积为V₂(皂化滴定值)；总滴定度每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(即总滴定度＝初始滴定值V₁+皂化滴定值V₂)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。