CN105461823A - 一种胶体果胶铋的制备方法及其药物组合物黏附性的控制方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种胶体果胶铋的制备方法及其药物组合物黏附性的控制方法，其中胶体果胶铋的制备步骤包括（1）铋盐溶液的配制；（2）胶体果胶铋的制备和（3）精制，其药物组合物干混悬剂黏附性控制方法是对特性黏数，铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸的含量中的一种或几种指标进行测定并控制，在本申请制备的胶体果胶铋其半乳糖醛酸、铋离子的含量以及铋离子含量均匀度等指标含量合理，特性黏数也较高，临床效果普遍较高，提高了本申请产品在治疗中的治疗效果，使其对胃炎的治愈率以及胃粘膜的保护作用和Hp的根除率大大提升。

Description

一种胶体果胶铋的制备方法及其药物组合物黏附性的控制方法

技术领域：

本申请涉及一种胶体果胶铋的制备及其药物组合物黏附性的控制方法。

背景技术：

胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。

关于胶体果胶铋的制备方法：申请号为CN92114663.9的专利文件提供了一种胶体果胶铋药物的制备方法，包括铋盐溶液的配制，果胶软材的制备，胶体果胶铋的制备和精制等过程。

申请号为CN201310330840.X专利文件提供了一种简单，生产流程短的胶体果胶铋生产工艺。

胶体果胶铋化合物，有高选择的黏附性，此黏附性粘附作用的强弱，与受损伤胃肠黏膜保护作用和杀灭HP的作用呈正比关系，而该化合物的高选择黏附性作用不仅取决于铋离子，而更大程度也决定于与其结合的酸根，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶体特性和受损肠胃的粘膜，幽门螺杆菌的高选择性粘附作用，而现有的胶体果胶铋质量检测方法中，仅对阳离子铋的含量进行控制，未对酸根果胶酸根进行测定，半乳糖醛酸为果胶酸根降解后的单体，酸和碱能将连接半乳糖醛酸的糖苷键断裂，使其由半乳糖醛酸聚合体变为半乳糖醛酸单体，故半乳糖醛酸的含量测定，对于控制胶体果胶铋化合物果胶酸根具有重要的意义。

另外，胶体果胶铋或其药物组合物在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强的胶体特性，与溃疡表面具有很强的亲和力，促进溃疡的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜上皮细胞分泌粘液和杀灭幽门螺杆菌，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用。其显著特点在于胶体特性、与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽门螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此选择性粘附作用的强弱与该类化合物对受损伤胃肠粘膜的保护作用和杀灭幽门螺旋杆菌的作用呈正相关，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽门螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽门螺旋杆菌，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋或其药物组合物的胶体特性好，为胶体碱式枸橼酸铋钾的7.4倍。由此说明，胶体果胶铋或其药物组合物比其它胶态铋制剂临床疗效好与其特性黏数有关。

目前胶体果胶铋原料药的标准主要参照标准为《中国药典》2010年版第二部关于胶体果胶铋规定，但其中未包括测定特性黏数或半乳糖醛酸的含量等。

标准号为WS1-(X-104)-96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的药品标准，但也未对上述指标进行检测。

中国药典2010版二部胶体果胶铋胶囊部分，公开了其中果胶铋的含量(以铋计)应为标示量的90-110％，但未对其他指标进行测定。而且对于胶体果胶铋药物组合物不同的剂型，标准也不同，疗效也不同。

中国专利102507381提出了胶体果胶铋化合物或其药物组合物(胶囊)的质量检测方法，通过大量实验表明，胶体果胶铋化合物铋含量为15±2％和半乳糖含量为60±2％时，特性黏数最高为147-154；胶体果胶铋化合物的均匀性为过200目标准筛的筛余物和筛下物的铋离子含量均应为14-16％，且差值小于1％。但该专利中未给出有关于胶体果胶铋制剂，尤其是除专利中所提到的剂型之外的胶体果胶铋药物组合物中特性黏数，半乳糖醛酸含量以及铋离子含量均匀度的控制方法，以提高胶体果胶铋化合物或其药物组合物的黏附性的方法。

目前胶体果胶铋传统的生产工艺为:将果胶溶解后与铋盐反应制得。胶体果胶铋传统的生产工艺存在的缺点是，制备过程繁杂，需要先制备出果胶产品，然后再与铋盐反应，需要有果胶的干燥和溶胶步骤，过程复杂，所需设备、人力多，生产成本高。且现行的胶体果胶铋药物制剂(胶囊)的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产生对疗效较差的产品可控性差的问题，特提出本申请。

发明内容：

本申请的目的在于提供一种胶体果胶铋的制备方法；

本申请的另一个目的在于提供一种包括本申请所述制备方法制备的胶体果胶铋的药物组合物黏附性的控制方法。

为了实现上述第一个目的，本申请采用以下技术方案：

原料药胶体果胶铋的制备步骤包括(1)铋盐溶液的配制；(2)胶体果胶铋的制备和(3)精制。

优选的，胶体果胶铋的制备方法为：(1)中铋盐溶液的配制方法，将纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋；加入氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水、山梨醇投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入氢氧化钾溶液，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；(2)胶体果胶铋的制备，将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至搅拌，保温，再加入纯化水，控温搅拌；反应结束，将反应体系倒入至乙醇中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；(3)胶体果胶铋的精制，将胶体果胶铋粗品湿品加入乙醇中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，滤饼真空干燥后将产品粉碎，然后再进行真空干燥，包装，即得胶体果胶铋产品。

更优选的，本申请中胶体果胶铋的制备方法为：(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g左右的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

(2)将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；

(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

为了实现本申请的第二个目的，本申请的技术方案为：

(1)对本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物的特性黏数，铋离子含量均匀度以或半乳糖醛酸的含量中的一种或几种指标进行测定并控制。

具体的，对本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物特性黏数和半乳糖醛酸含量进行测定和控制，并对包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物的特性粘数，铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸的含量进行测定并控制。

(2)本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物各指标的控制方法为

特性黏数的测定方法照中国药典2010年版二部附录ⅥG粘度测定法中的第三法测定；

铋离子含量均匀度照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法控制含量均匀度；

半乳糖醛酸含量的测定方法照中国药典2010二部果胶含量测定项下方法和中国药典2010年版第二部附录VIIA电位滴定法测定。

具体的，

所述胶体果胶铋化合物或其药物组合物中

特性黏数的测定方法为精密称取本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温温度为25℃±0.1℃的水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管、自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{In(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml；

铋离子含量均匀度测定方法照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法，其方法含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(1→2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。

对10袋已知铋离子含量的胶体果胶铋药物组合物求其平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。

半乳糖醛酸的测定方法为取重量差异项下的内容物，混合均匀，取本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得胶体果胶铋的药物组合物5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用60％乙醇-盐酸(20:1)溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C₆H₁₀O₇)。

(3)包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物剂型为干混悬剂，其成分和含量如下：

胶体果胶铋(以铋计)150重量份；填充剂455重量份；絮凝剂15重量份。

所述胶体果胶铋干混悬剂的规格为150mg；

照本申请中所述的测定和控制方法，对包含本申请所述制备方法所得胶体果胶铋的药物组合物进行质量控制，其结果为

特性黏数为不低于1000，且

铋离子含量为标示量的90-110％，含量均匀度为A+1.80S≤5；且

半乳糖醛酸的含量为每1.46g药物组合物不低于0.4g；

优选的，所述胶体果胶铋干混悬剂中填充剂为甘露醇，絮凝剂为磷酸氢二钠，还可加入适量的甜菊素，橙油香精中的一种或两种作为矫味剂。

优选的，本申请所述胶体果胶铋药物组合物还具有其他指标，分别为：

所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

所述药物组合物碱度pH值应为8.5～10.5；

所述药物组合物减失重量不得过2.0％；

所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9；；

所述指标均按照中国药典二部相应指标项和胶体果胶铋项下检查方法进行检测。

另外，为保证本申请所述胶体果胶铋药物组合物更易于成型，本申请所述胶体果胶铋药物组合物的减失重量也可为不得超过3.0％，所述药物组合物的铋离子含量也A+1.8S也可为不超过5.02。

本申请的有益效果为：

1.对本申请所述制备方法所得的胶体果胶铋或包含本申请所述制备方法得到的胶体果胶铋的药物组合物，特别是药物组合物的黏附性的控制指标增加了铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸的测定，通过控制果胶酸根的量，根据铋离子和果胶酸根的比例控制胶体果胶铋化合物或其药物组合物，尤其是药物组合物的黏附性能。

2.在对半乳糖醛酸的测定中采用电位滴定的方法，通过测定结果证明，该方法测定的胶体果胶铋化合物或其药物组合物半乳糖醛酸，有明显的电位突跃点，重复性好，可以准确判断滴定终点，减小测量误差，增强了脱水效果，减少了干燥时间，能够用于测定胶体果胶铋化合物或其药物组合物，特别是药物组合物中半乳糖醛酸的含量。

3.在对包含本申请制备方法得到的胶体果胶铋的药物组合物铋离子的含量均匀度进行测定并控制方法中，采用中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法，而非测定过筛物中铋离子或果胶铋含量的差值，使得其中铋离子或果胶铋的含量及其均匀性更加合理可控，更好的，更加直观的根据铋离子和半乳糖醛酸的比例判断本申请所述胶体果胶铋或其药物组合物，特别是其药物组合物的粘附性黏附性能。

4.令人惊喜的是，利用本申请控制方法所得的胶体果胶铋化合物或其药物组合物，特别是其药物组合物，其黏附性能得到了很大的提高，特性黏数均大于1000，且从动物实验可以看出其对受损伤胃肠粘膜保护作用和杀灭HP的作用显著，有利于根除幽门螺旋杆菌、促进胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，以降低胃肠疾病治愈后的复发率，临床效果普遍较高，治疗效果显著。

具体实施例：

实施例1

胶体果胶铋的制备：(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g左右的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

(2)将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；

(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

实施例2

胶体果胶铋的制备：(1)铋盐溶液的配制：将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入20g的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液48g，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

(2)胶体果胶铋的制备：将上述配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至45℃搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品。

(3)精制：将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先78℃真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

实施例3

胶体果胶铋的制备：(1)铋盐溶液的配制：将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入25g的40％氢氧化钾溶液，调节pH至8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液53g，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

(2)胶体果胶铋的制备：将上述配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至45℃搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时，反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品。

(3)精制：将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先78℃真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

实施例4胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：实施例1-3中的胶体果胶铋1000(以150g铋计)

甘露醇455g

磷酸氢二钠15g

规格：150mg(以铋计)

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例5胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：实施例1-3中的胶体果胶铋1000(以150g铋计)

规格：150mg(以铋计)

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例6胶体果胶铋原料药中半乳糖醛酸含量的测定

取实施例1-3任意一批中重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C₆H₁₀O₇)。

实施例7.胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定

取实施例4或5中重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次。每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C₆H₁₀O₇)。

实施例8.胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量的测定

取实施例4或5所述药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(1→2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。

实施例9.胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量均匀度的控制

求实施例8中已知铋离子含量药物组合物中10袋，每袋1.46g药物组合物的铋离子的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。

实施例10.胶体果胶铋原料药特性黏数的测定

精密称取本申请实施例1-3中任意一批药物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计(中国药典2010年版二部附录ⅥG粘度测定法中的第三法)的球B内，将粘度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管、自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{In(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml；

实施例11、胶体果胶铋药物组合物中特性黏数的测定

精密称取本申请实施例4或5所述药物组合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计(中国药典2010年版二部附录ⅥG粘度测定法中的第三法)的球B内，将粘度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管、自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{In(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml；

实施例12、胶体果胶铋药物组合物中其他指标的测定

碱度取实施例4或5中的细粉适量(约相当于铋15mg)，加水100ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，pH值应为8.5～10.5；

干燥失重取实施例4或5中的药物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％(中国药典2010年版二部附录ⅧL)；另外，为使药物便于成形，也可控制其减失重量不超过3.0％。

沉降体积比取实施例4或5中的药物，按使用时的比例，加水用力振摇1分钟，静置1小时，应符合规定(中国药典2010年版二部附录IO)。

比较例1

胶体果胶铋的制备：照中国专利CN92114663.9中的方法制备胶体果胶铋产品。

比较例2

胶体果胶铋的制备：照中国专利CN201310330840.X中的方法制备胶体果胶铋产品。

比较例3

将符合中国药典2010年版第二部胶体果胶铋项下标准的胶体果胶铋原料药照本申请实施例4或5中方法制备胶体果胶铋干混悬剂。

比较例4

将符合CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋原料药照本申请实施例4或5中方法制备胶体果胶铋干混悬剂。

比较例5

制备符合CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋胶囊，颗粒剂或片剂。

实验例

1.胶体果胶铋化合物的质量研究

1.1胶体果胶铋半乳糖醛酸的含量测定

测定方法：照电位滴定法(中国药典2010年版第二部附录VIIA)测定

以实施例1中制备的胶体果胶铋原料药为例，取照实施例1方法制备的胶体果胶铋120805批，取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C₆H₁₀O₇)。

表1胶体果胶铋原料电位滴定曲线(120805批)

表2半乳糖醛酸测定结果

1.2特性黏数的研究

测定方法：以实施例1所得的胶体果胶铋为例，精密称取照实施例1制备方法所得的胶体果胶铋50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管、自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]。

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{In(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml

表3特性黏数的测定

2、本申请所得胶体果胶铋与现有技术的质量对比

2.1半乳糖醛酸的含量对比

以实施例1为例，将实施例1、比较例1和比较例2的胶体果胶铋按照实验例1.1方法测定半乳糖醛酸的含量，结果见下表：

表4半乳糖醛酸的含量

2.2特性黏数的对比

将实验例1、比较例1和比较例2中制得的胶体果胶铋按照实验例1.2的方法测定其特性黏数，结果见下表：

表5特性黏数的对比

2.3胶体果胶铋其他指标的对比

观察实施例1、比较例1和比较例2中的胶体果胶铋产品的性状、碱度、干燥失重等，并进行比较，其中各指标的测定方法照《中国药典》二部胶体果胶铋部分所述方法进行测定。结果如下：

表6实施例1所制得的胶体果胶铋

表7比较例1所制得的胶体果胶铋指标

表8比较例2所制得的胶体果胶铋

实验例3胶体果胶铋干混悬剂黏附性相关数据研究

将利用本申请实施例6-12为所述方法对实施例1-5中的化合物或药物组合物的相应指标进行测定。

将比较例3-5中所测的指标与本申请控制方法进行比较。

取照本申请实施例1-5方法制得的胶体果胶铋原料药和干混悬剂三批，结果如下：

表9本申请所得三批胶体果胶铋和干混悬剂与比较例黏附性数据测定结果

结论：通过表9可知，通过本申请所述控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂产品，当半乳糖醛酸含量为不低于0.4g/1.46g，铋离子均匀度A+1.8S不超过5时，产品的特性黏数均大于1000，证明其胶体特性相对稳定，对受损伤胃肠粘膜Hp的选择粘附作用最强。相反的，利用现有技术控制的胶体果胶铋干混悬剂均无法直观可靠的判断产品的黏附性和疗效(比较例3)，或所得产品的特性黏数较低，黏附性能和疗效也较低(比较例4和比较例5)。因此，本申请所述对胶体果胶铋及其药物组合物，特别是胶体果胶铋干混悬剂黏附性能的控制方法与现有技术相比，具有显著的优势。

实验例4黏附性能的比较

对比较例3中的胶体果胶铋化合物和产品特性黏数进行检测，其检测方法分别为本申请所述方法和专利CN102507381A中所述方法，并与比较例4，比较例5和本申请所得产品的特性黏数进行比较，其结果表10所示。

表10特性黏数测定结果

结论：本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂的特性黏数高，黏附性好。

实验例5动物实验

本申请所述的胶体果胶铋干混悬剂作为胃肠粘膜保护剂和杀灭幽门螺旋杆菌的用途，可用于治疗胃或十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃病或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。

利用本申请控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物(干混悬剂)与符合现有技术或标准的胶体果胶铋药物组合物的治疗效果的比较。

5.1对大鼠胃溃疡的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的Wistar大鼠50只，分为5组，禁食，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂、比较例3、比较例4和比较例5控制方法或标准所得胶体果胶铋干混悬剂或药物组合物，1h后每只大鼠灌服1ml无水乙醇，60min后颈椎脱臼处死，摘全胃并注入1％甲醛溶液10ml，置同样浓度的甲醛中固定10min以上然后沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜损伤情况，见表11

表11小鼠胃溃疡疗效的对比

注：**P＜0.01，实验组与对照组比较

结论：本申请所得胶体果胶铋药物组合物对于胃溃疡的治疗效果高于比较例中的产品。。

5.2对大鼠抗炎的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例3、比较例4和比较例5控制方法或标准所得产品，1h后每只动物左耳内外用2％的巴豆油涂抹，4h后将大鼠处死，剪下两耳，用直径9mm打孔器打下圆耳片，扭力天平称重，并计算肿胀抑制率。见表11

表11大鼠抗炎的治疗情况

注：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。

结论：本申请所得胶体果胶铋药物组合物的抗炎作用高于比较例组。

5.3慢性胃炎实验

取周龄一致、品种和性别相同的实验用兔50只，分为5组，人工造模致慢性胃炎后，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例3、比较例4和比较例5控制方法或标准所得产品治疗，12周后观察治疗效果，见表12.

表12慢性胃炎治疗实验

注：**P＜0.01，实验组与对照组比较

结论：本申请所述控制方法得到的胶体果胶铋干混悬剂对慢性胃炎的治疗效果优于其他标准或质量要求下的相应药物，且实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。

5.4Hp的根除率

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，人工造模。分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例3-5控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物进行治疗，观察治疗效果。

表13Hp的根除率实验

注：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。

Claims (16)

1.一种胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：其制备步骤包括1)铋盐溶液的配制；2)胶体果胶铋的制备和3)精制。

2.根据权利要求1所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：其制备方法为1)中铋盐溶液的配制方法，将纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋；用氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水、山梨醇投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入氢氧化钾溶液，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

2)胶体果胶铋的制备，将步骤1)中配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至搅拌，保温，再加入纯化水，控温搅拌；反应结束，将反应体系倒入至乙醇中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；

3)胶体果胶铋的精制，将胶体果胶铋粗品湿品加入乙醇中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，滤饼真空干燥后将产品粉碎，然后再进行真空干燥，包装，即得胶体果胶铋产品。

3.根据权利要求2所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：步骤1)中将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入质量浓度为0.05％活性炭，升温搅拌；此温度下加入硝酸铋29.22g；加入20-25g氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋和活性炭混合物；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入氢氧化钾溶液48-53g，升温搅拌使其充分溶解，此温度下热过滤，得铋盐溶液备用。

4.根据权利要求3所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：步骤1)中所用氢氧化钾溶液的浓度为40％。

5.根据权利要求2所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：步骤2)中将步骤1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40-45℃搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品。

6.根据权利要求2所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于：步骤3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量乙醇淋洗，滤饼于75-78℃下真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

7.根据权利要求5或6所述胶体果胶铋的制备方法，其特征在于步骤2)、3)、中所用乙醇的浓度为95％。

8.一种包括权利要求1-6中所述方法制备的胶体果胶铋的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：对所述胶体果胶铋化合物或其药物组合物的特性黏数，铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸的含量中的一种或几种指标进行测定，并且控制所述胶体果胶铋药物组合物中

特性黏数不低于1000，或铋离子含量为标示量的90-110％，含量均匀度A+1.80S≤5；或

半乳糖醛酸的含量每1.46g药物组合物不低于0.4g。

9.根据权利要求8所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：对所述胶体果胶铋化合物或其药物组合物中的特性黏数、铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸含量进行测定，并且控制所述胶体果胶铋药物组合物中

特性黏数不低于1000，且

铋离子含量为标示量的90-110％，含量均匀度A+1.80S≤5；且

半乳糖醛酸的含量每1.46g药物组合物不低于0.4g。

10.根据权利要求9所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋化合物或其药物组合物中的特性黏数的测定方法照中国药典2010年版二部附录ⅥG粘度测定法中的第三法测定，其方法为精密称取本申请所述化合物或药物组合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温温度为25℃±0.1℃的水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml；

铋离子含量均匀度测定方法照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法，其中铋离子含量的测定为取所述药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(1→2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色；每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)；

求10袋胶体果胶铋药物组合物铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值；

半乳糖醛酸含量的测定方法照中国药典2010二部果胶含量测定项下方法和中国药典2010年版第二部附录VIIA电位滴定法测定，其方法为取重量差异项下的内容物，混合均匀，取胶体果胶铋化合物或其药物组合物5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用60％乙醇-盐酸(20:1)溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml至粉红色消失，照中国药典2010年二部附录VIIA电位滴定法用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积；每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C₆H₁₀O₇)。

11.根据权利要求9-10所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物剂型为干混悬剂，组成为胶体果胶铋(以铋计)150重量份，填充剂455重量份，絮凝剂15重量份。

12.根据权利要求11所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物中填充剂为甘露醇，絮凝剂为磷酸氢二钠。

13.根据权利要求12所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述的胶体果胶铋药物组合物中还可加入甜菊素，橙油香精中的一种或两种作为矫味剂。

14.根据权利要求13所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物还具有以下指标

所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

所述药物组合物碱度pH值应为8.5～10.5，

所述药物组合物减失重量不得过2.0％；

所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9；；

所述药物组合物的规格为150mg。

15.根据权利要求14所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物的减失重量也可为不超过3.0％。

16.根据权利要求15所述的药物组合物黏附性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物铋离子含量均匀度A+1.8S也可为不超过5.02。