CN105496968A - 一种胶体果胶铋药物组合物的质量和安全性的控制方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种胶体果胶铋药物组合物的质量和安全性的控制方法，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130-160份原料药胶体果胶铋（以铋计），重量份为420-460份的填充剂甘露醇，重量份为10-20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，其特征在于，对该药物组合物的特性黏数进行控制，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，对提高该产品及制药行业的技术进步将会产生重大影响，将会在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

Description

一种胶体果胶铋药物组合物的质量和安全性的控制方法

技术领域

本申请涉及一种胶体果胶铋干混悬剂的制备及其质量控制方法，具体的，本申请还涉及一种胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法。

背景技术

胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。

胶体果胶铋能在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强的胶体特性，与溃疡表面具有很强的亲和力，促进溃疡的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜上皮细胞分泌粘液和杀灭幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，HP)，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用，其显著特点在于胶体特性及与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽门螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此粘附性粘附作用的强弱，与受损伤胃肠粘膜保护作用和杀灭HP的作用呈正比关系，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽门螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽门螺旋杆菌，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋的胶体特性好，为胶体碱式枸橼酸铋钾的7.4倍。但是，铋属微毒类，铋吸收后分布于身体各处，以肾最多，肝次之，而胶黏性好的胶态铋制剂，血铋于治疗中上升缓慢,，吸收少，可减少铋蓄积而影响肝肾。

其次，铋属微毒类物质。铋吸收后分布于身体各处，以肾最多，肝次之。大部分贮存在体内的铋，在数周以至数月内方可由尿排出。

基于上述原因，因严格控制铋每次的服用量，尽量减少铋蓄积而中毒。

目前在胶体果胶铋原料药主要参照标准为《中国药典》2010年版第二部关于胶体果胶铋规定，但未规定其特性黏数的控制范围。

另外，标准号为WS1-(X-104)-96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的药品标准，但对胶体果胶铋原料药中特性黏数的标准未做规定，并且对于不同的胶体果胶铋药物组合物，其剂型不同，其特性黏数的标准不同，疗效也不同。

申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶铋药物组合物的质量检测方法，针对现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法，存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产生对疗效较差的产品可控性差的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳糖醛酸含量测定项目及指标，有效的保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为细致的研究，以至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶铋的疗效。

发明内容

本申请的目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物，其剂型为干混悬剂。

本申请的另一个目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，弥补现有技术中胶体果胶铋制剂对于质量控制的空白，提高胶体果胶铋制剂的质量，为产品临床用药的安全、有效提供保证。

本申请的第三个目的在于提供一种控制胶体果胶铋药物组合物安全性的方法。

为实现本申请的目的，可以通过以下方式实现：

本申请胶体果胶铋干混悬剂的成分及含量配比如下：

胶体果胶铋(以铋计)：130-160份；填充剂420-460份；絮凝剂10-20份。

其中填充剂可选甘露醇。

絮凝剂可选磷酸氢二钠。

本申请中还可加入甜菊素，橙油香精中的一种或两种，作为矫味剂。

优选的，本申请各组分的重量比为：

胶体果胶铋(以铋计)150份；甘露醇455份；磷酸氢二钠15份。

本申请的技术方案为：

对胶体果胶铋药物组合物的特性黏数进行质量控制。

其中，该药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定。

其测定方法为，精密称取胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计(中国药典2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]。

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{\ln (T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。

所述药物组合物特性黏数的控制指标为不低于1000。

优选的，本申请质量控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物所具有的技术指标为

1)所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

2)所述药物组合物碱度pH值应为8.5～10.5，

3)所述药物组合物减失重量不得过2.0％；

4)所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9

5)每1.46g药物组合物中半乳糖醛酸含量为不低于0.4g；

6)所述药物组合物的规格150mg，以铋计；

7)所述药物组合物的有效期36个月。

所述技术指标均按照《中国药典》2010年版第二部及其附录中相关内容进行测定。

本申请还对上述质量控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物的安全性进行控制，其方法为：对所述药物组合物的特性黏数和铋离子含量均匀度进行控制。

其中，所述胶体果胶铋药物组合物中特性黏数的控制方法照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定；

所述药物组合物中铋离子含量均匀度的控制方法照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度控制方法，其具体方法为：

(1)铋离子含量的测定取本申请所述胶体果胶铋药物组合物10袋，每袋1.46g，置500ml锥形瓶中，加入硝酸溶液10ml，硝酸溶液中浓硝酸和水的体积比为1:2，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至黄色；每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)，

(2)铋离子含量均匀度的计算求10袋胶体果胶铋药物组合物铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。

经过测定，所述胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量应为标示量的90-110％，含量均匀度的范围应为A+1.8S不大于5。

另外，为保证本申请所述胶体果胶铋药物组合物更易于成型，本申请所述胶体果胶铋药物组合物的减失重量也可为不得超过3.0％；而经动物实验表明，当所述胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量均匀度A+1.8S为5左右时，无任何不良影响，因此，所述胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量均匀度也可控制在A+1.8S不大于5.02。

本申请的有益效果是：

1、本申请通过控制胶体果胶铋药物组合物的特性黏数，保证本申请胶体果胶铋制剂的临床疗效，使本申请产品质量标准更加科学合理可控。

2、经大量试验研究表明，本申请胶体果胶铋药物组合物特性黏数不低于1000时，所述药物的粘附性作用相对较强，对受损伤的胃肠粘膜保护作用和灭杀幽门杆菌的作用也越强，有利于根除幽门螺旋杆菌、愈合胃肠溃疡和消除炎症，以及降低胃肠疾病治愈后的复发率。

3、对胶体果胶铋药物组合物中的铋离子的含量均匀度进行测定，增加了提高胶体果胶铋药物组合安全性的指标，弥补了现有技术中只通过测定铋离子含量来判断胶体果胶铋以及药物组合物的安全性而导致的可能因铋离子含量均匀性不达标所带来的潜在副作用。

4、通过控制所述胶体果胶铋药物组合物中特性黏数不低于1000，胶体果胶铋(以铋计)的铋离子含量均匀度A+1.8S不大于5或不大于5.02，避免毒副反应的发生，实现对产品的质量可控，进一步提高了胶体果胶铋药物组合物的安全性，对提高该产品及制药行业的技术进步将会产生重大影响，将会在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

综上所述，本申请通过对胶体果胶铋药物组合物的质量指标进行有效的控制，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，会对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，将会在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

具体实施方式

实施例

1.胶体果胶铋的制备

(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g左右的40％氢氧化钾溶液，调节PH至6-8，使其水解完全(即复测PH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

(2)将步骤(1)配制铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；

(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

实施例2.胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：胶体果胶铋1000(以150g铋计)

甘露醇455g

磷酸氢二钠15g

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例3.胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方:胶体果胶铋900kg

甘露醇409.5kg

磷酸氢二钠13.5kg

规格：150mg(以铋计)

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成90万袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例4

处方：胶体果胶铋(以铋计)130g

甘露醇420g

磷酸氢二钠10g

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例5

处方：胶体果胶铋(以铋计)160g

甘露醇460g

磷酸氢二钠20g

生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

实施例6、铋离子含量均匀度测定和控制方法

铋离子含量的测定取本申请实施例2-5所得药物组合物10袋，每袋1.46g，置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(1→2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。

铋离子含量均匀度的控制求10袋胶体果胶铋干混悬剂铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。

实施例7.特性黏数的测定

精密称取按照本申请实施例2-5制备胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{\ln (T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。

实施例8.其他指标的测定

【性状】本申请实施例2-5中所述药物组合物为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜。

【鉴别】(1)本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋0.75mg)，加水10ml，搅拌，用稀硫酸酸化，加10％硫脲溶液数滴，即生成深黄色。

(2)本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋1.5mg)，加水25ml，搅拌，用稀硫酸3～5滴酸化后，生成絮状沉淀，加碘化钾试液，即生黄色至棕黄色沉淀。

(3)本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加热水10ml，搅拌均匀，放冷，加乙醇10ml，即发生胶凝。

【检查】碱度取本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加水100ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，pH值应为8.5～10.5。

干燥失重取本申请实施例2-5所述药物组合物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％(中国药典2010年版二部附录ⅧL)

沉降体积比取本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，用力振摇1分钟，静置1小时，应符合规定(中国药典2010年版二部附录IO)，小于0.9。

实验例9.其他指标的测定

【性状】本申请实施例2-5中所述药物组合物为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜。

【鉴别】(1)本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋0.75mg)，加水10ml，搅拌，用稀硫酸酸化，加10％硫脲溶液数滴，即生成深黄色。

(2)取申请实施例2-5所述的药物组合物的细粉适量(约相当于铋1.5mg)，加水25ml，搅拌，用稀硫酸3～5滴酸化后，生成絮状沉淀，加碘化钾试液，即生成黄色至棕黄色沉淀。

(3)本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加热水10ml，搅拌均匀，放冷，加乙醇10ml，即发生胶凝。

【检查】碱度取本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加水100ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，pH值应为8.5～10.5。

干燥失重取本申请实施例2-5所述药物组合物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％(中国药典2010年版二部附录ⅧL)

沉降体积比取本申请实施例2-5所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，用力振摇1分钟，静置1小时，应符合规定(中国药典2010年版二部附录IO)，小于0.9。

比较例

1、

将符合中国药典2010年版第二部胶体果胶铋项下标准的胶体果胶铋原料药照本申请实施例2或3中方法制备胶体果胶铋干混悬剂。

2、

将符合专利CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋原料药，并照本申请实施例2或3中方法制备胶体果胶铋干混悬剂。

3、

制备符合专利CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋胶囊，颗粒剂或片剂。

实验例

1.胶体果胶铋干混悬剂的特性黏数的研究

方法：参照中国药典2010年版二部附录VIG黏度测定法中的第三法进行研究测定：

1.1乌氏黏度计毛细管大小对实验结果的影响

乌氏黏度计毛细管(1)0.57mm、(2)0.47mm(3)0.5-0.6mm

精密称按照本申请实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂120902批50mg，置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\[\mathrm{\η}\]=\frac{ln(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml

取上述溶液分别于0.47mm、0.57mm、0.5-0.6mm大小毛细管的乌氏黏度计进行测定，结果如下：

表1乌氏黏度计毛细管大小选择结果

结论：所选用的毛细管大小不同，结果无明显差异，故选用样品测定时间接近药典规定值120秒～180秒的0.57mm乌氏黏度计进行后期的研究工作。

1.2溶液稳定性对实验结果的影响

取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂130902批125mg，置于250ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液，分别于0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟，照上述方法自“取续滤液20ml装入洁净……”依法操作。

表2溶液稳定性考察结果

结论：样品溶液于60分钟内测定，不会影响测定结果。

1.3溶液的保温时间对实验结果的影响：

精密称取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂120902批50mg，置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，分别放置10、15、20、30分钟后，依法测定。

表3保温时间考察结果

结论：如环境温度控制较好，保温10分钟后被测溶液已基本稳定。

通过实验证实，本申请特性黏数测定中，乌氏黏度计毛细管的大小，保温时间，溶液的放置时间对本申请特性黏数的测定结果的影响不大

1.4溶液的保温温度对实验结果的影响

精密称取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计(中国药典2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒温水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]。

其中，保温温度分别为(1)15±0.1℃(2)25±0.1℃(3)50±0.1℃(4)75±0.1℃

所得的测定结果见表4。

表4不同温度下，特性黏数的测定结果

温度	15±0.1℃	25±0.1℃	50±0.1℃	75±0.1℃
					特性黏数	960	1067	970	880

结论：25℃±0.1℃下测定的特性黏数大于1000。

1.5精密度试验：

取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂130902批，精密称取125mg，置于250ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液，照实施例7所述方法测定并计算其特性黏数。

表5精密度试验结果

结论:结果表明本方法精密度较好。

1.6重复性试验

取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂130902批，精密称取50mg，共6份，置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液，照实施例7所述方法测定并计算特性黏数。

表6重复性试验结果

结论：从上述数据得知，本方法重复性较好。

1.7方法确定：

精密称取按照本申请实施例2制备胶体果胶铋干混悬剂各50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]。

照上述确定后方法测定胶体果胶铋干混悬剂(120902、121101、121102批)及对应原料的特性黏数，结果如下：

表7样品测定结果

结论：三批样品的特性黏数结果均能大于1000，且检测结果与原料检测结果无显著差异。

实验例2铋离子含量的研究

对实施例6中测得的结果进行记录，记录测得的果胶铋(以铋计)含量和均匀度的数值。

表8铋离子含量测定结果

结论：本申请胶体果胶铋干混悬剂中，果胶铋(以铋计)的含量均为标示量的90-110％之间，且经计算得出其中铋离子的含量均匀度A+1.80S的值为不大于5或5左右。

根据测试结果，将本申请胶体果胶铋干混悬剂中的果胶铋(以铋计)含量定位标示量的90—110％，含量均匀度定为：A+1.80S的值不大于5或不大于5.02。

实验例3.不同质量控制方法的比较

结合现有的质量控制方法，对本申请中的质量控制方法进行研究，其方法如下：

将经过本申请所述控制方法得到的胶体果胶铋干混悬剂与比较例中相应数值进行测定和比较，其结果见表9.

表9不同质量控制方法的比较

结论：与现有技术相比，使用本申请所述控制方法制备的胶体果胶铋干混悬剂，能够更加准确控制其中铋离子的含量，且特性黏数也相对提高，能够实现本申请提高药物组合物疗效和安全性的目的。

为证实本申请胶体果胶铋药物组合物的疗效和安全性，还进行了以下动物实验。

实验例4动物实验

本申请所述的胶体果胶铋干混悬剂作为胃肠粘膜保护剂和杀灭幽门螺旋杆菌的用途，可用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃病或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。

利用本申请所得的胶体果胶铋药物组合物的质量控制指标，对本申请中的药物组合物进行筛选，并对筛选出的药物进行药效学的检验。

4.1对大鼠胃溃疡的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的Wistar大鼠50只，分为5组，禁食，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂、比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得胶体果胶铋干混悬剂或药物组合物，1h后每只大鼠灌服1ml无水乙醇，60min后颈椎脱臼处死，摘全胃并注入1％甲醛溶液10ml，置同样浓度的甲醛中固定10min以上然后沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜损伤情况。

表10小鼠胃溃疡疗效的对比

注：**P＜0.01，实验组与对照组比较

结论：本申请胶体果胶铋干混悬剂对胃溃疡的作用明显，且抑制率高于比较例组。

4.2对大鼠抗炎的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得产品，1h后每只动物左耳内外用2％的巴豆油涂抹，4h后将大鼠处死，剪下两耳，用直径9mm打孔器打下圆耳片，扭力天平称重，并计算肿胀抑制率。

表11大鼠抗炎的治疗情况

结论：本申请所得胶体果胶铋药物组合物的抗炎作用高于比较例组。

4.3慢性胃炎实验

取周龄一致、品种和性别相同的实验用兔50只，分为5组，人工造模致慢性胃炎后，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得产品治疗，12周后观察治疗效果.

表12慢性胃炎治疗实验

注：**P＜0.01，实验组与对照组比较

结论：本申请所述控制方法得到的胶体果胶铋干混悬剂对慢性胃炎的治疗效果优于其他标准或质量要求下的相应药物，且实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。

4.4Hp的根除率

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，人工造模。分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例1-3控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物进行治疗，观察治疗效果。

表13Hp的根除率实验

注：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。

4.5血铋浓度测定

家兔连续灌胃治疗剂量的药物3周，测定血铋浓度。其中所给药物分为生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例1-3控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物，其结果见表14。

表14血铋浓度实验

结论：经实验例4.5中结果可知，与现有技术产品相比，经本申请控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂给药后血铋浓度低，提高了安全性。

Claims (9)

1.一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130-160份原料药胶体果胶铋(以铋计)，重量份为420-460份的填充剂甘露醇，重量份为10-20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，其特征在于，控制该药物组合物的特性黏数，使其不低于1000。

2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，其特征在于原料药胶体果胶铋的重量份(以铋计)为150，甘露醇的重量份为455，磷酸氢二钠的重量份为15。

3.根据权利要求1或2所述的胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，其特征在于所述药物组合物的特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定，其测定方法为精密称取胶体果胶铋干混悬剂各50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复测定2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]；

$\&lsqb;\mathrm{\&eta;}\&rsqb;=\frac{ln(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。

4.一种如权利要求1-3任意一项所述控制方法得到的胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，所述胶体果胶铋药物组合物剂型为干混悬剂，其组成包括以铋含量计算为150重量份的胶体果胶铋原料药，455重量份填充剂，15重量份絮凝剂和/或矫味剂；所述胶体果胶铋药物组合物具有指标为

1)所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

2)所述药物组合物碱度pH值应为8.5～10.5，

3)所述药物组合物减失重量不得过2.0％；

4)所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9

5)每1.46g药物组合物中半乳糖醛酸含量为不低于0.4g；

6)所述药物组合物的规格150mg，以铋计；

7)所述药物组合物的有效期36个月

其特征在于：对所述胶体果胶铋药物组合物中的特性黏数和铋离子的含量均匀度进行控制。

5.根据权利要求4所述的胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，其特征在于：所述药物组合物中铋离子的含量均匀度照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法，其中铋离子含量的测定方法为取所述胶体果胶铋药物组合物10袋，每袋1.46g，置500ml锥形瓶中，加入硝酸溶液10ml，硝酸溶液中浓硝酸和水的体积比为1:2，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色；每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)，求所述10袋的胶体果胶铋药物组合物铋离子含量平均值和标准差S，以及标示量与平均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值，并控制其数值不大于5；

所述药物组合物中特性黏数照中国药典2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定，其方法为精密称取胶体果胶铋药物组合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T₀)；计算特性黏数[η]

$\&lsqb;\mathrm{\&eta;}\&rsqb;=\frac{ln(T/T_0)}{C}$

式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml，其数值不低于1000。

6.根据权利要求4-5中所述任意一项胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物中的填充剂为甘露醇，絮凝剂为磷酸氢二钠和/或矫味剂。

7.根据权利要求4-5中所述任意一项胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，其特征在于，所述胶体果胶铋药物组合物中矫味剂为甜菊素和橙油香精中的一种或两种。

8.根据权利要求4所述的胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，其特征在于：所述药物组合物减失重量也可为不得超过3.0％。

9.根据权利要求5-8所述的胶体果胶铋药物组合物安全性的控制方法，其特征在于：所述药物组合物中，铋离子的含量均匀度A+1.8S也可为不大于5.02。