CH639947A5

CH639947A5 - Verfahren zur herstellung unsymmetrisch 1,3-disubstituierter nitrosoharnstoffe.

Info

Publication number: CH639947A5
Application number: CH623377A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Eisenbrand
Original assignee: Deutsches Krebsforsch
Priority date: 1976-05-25
Filing date: 1977-05-24
Publication date: 1983-12-15
Also published as: IL52142A0; FR2372800A1; JPS535118A; BE855043A; ZA773144B; AU525278B2; SE434152B; FR2372800B1; NO801626L; NO151410B; ZA786785B; JPS6317823B2; IL52142A; JPS6226263A; IE45286B1; DE2623420C2; DK165786C; DD130035A5; SE8201694L; GB1585821A

Description

Die Erfindung wird im folgenden anhand der N-(2--Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoyl-Verbindung beispielsweise beschrieben, wobei auch die Anwendung für die Synthese verschiedener N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosoharnstoffe gezeigt wird. Die in den Beispielen verwendeten Chemikalien und Lösungsmittel waren von Synthesequalität oder chemisch rein. Stickstofftetroxid wurde in einer im Handel erhältlichen Form (von BASF, Ludwigshafen) eingesetzt. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Der Ausdruck Alkyl bzw. Alkyleni bedeutet vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes C2-Ce und wird hier auch mit Niedrigalkyl bezeichnet.

Beispiel 1

a) Herstellung von 2-Chloräthylcarbamoylazid (I):

Eine Lösung von 2-Chloräthylisocyanat (0,2 Mol) in 100 ml Benzol wurde langsam zu einer gerührten Lösung von aktiviertem Natriumazid (0,2 Mol) in 100 ml Salzsäure (13%) zugesetzt, die bei 0°C gehalten wurde. Das zwei-phasige Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 4 Stunden gerührt und danach die wässrige Phase entfernt. 2-Chloräthylcarb-amoylazid wurde aus Benzol/Petroläther in Form weisser Nadeln kristallisiert. Ausbeute: 88%, Fp.: 49,6 bis 50,2°C, NMR (CDCIj-TMS): 8 = 3,4 - 3,9 ppm (nicht aufgel. 4H,CH2-CH2-C1); 6,12 ppm (br, s, 1H, NH), MS (14 ev): m/e 148 (M+), m/e 106 (M-N3)+, m/e 105 (M-HN3)+ = Basispeak. Das Intensitätsverhältnis von m/e 148/m/e 150 ist typisch für eine monochlorierte Verbindung.

b) Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoyl-

azid (II):

Stickstofftetroxid1 (0,3 Mol) wurde langsam zu einer Suspension von wasserfreiem Natriumacetat (0,6 Mol) in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei — 10°C zugefügt. Nach Erwärmen auf 0°C wurde 2-Chloräthylcarbamoylazid (0,2 Mol) langsam mit einer Spatel zu der Lösung unter Rühren zugesetzt. Es bildete sich ein weisser Niederschlag (AcOH). Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde zweimal mit 50 ml einer kalten Lösung von NaHC03 extrahiert (1 molar) und dann mit 2 X 50 ml eiskaltem NaCl-gesättig-tem Wasser neutral gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde kein Versuch gemacht, um N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zu isolieren, da es potentiell explosiv ist. Die NMR-spektro-skopische Untersuchung der CCI4-Lösung (interner Standard TMS) zeigte das vollständige Fehlen eines NH-Signals und zeigte ein Muster, wie es typisch für das A2B2-System der nitrosierten 2-Chloräthylamingruppe ist: 5 = 3,50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO); 4,15 ppm (t, 2H, C1-CH2-).

Die Lösung soll möglichst kalt, beispielsweise tiefgekühlt, aufbewahrt werden, da sich beim Stehen bei Zim3 639947

mertemperatur gezeigt hat, dass das Upfield-Pseudotriplett allmählich verschwindet und gleichzeitig ein neues Pseudo-triplett, dessen Mitte bei 5 = 4,87 ppm liegt, auftritt. Diese Spektraländerung, die nach 48 Stunden in einem Fall been-j det war, kann möglicherweise einer thermisch induzierten Umlagerung der Verbindung zugeschrieben werden, die wahrscheinlich über 1,3-AcyIwanderung zum Diazoester von Azidocarbonsäure führt. Wird die Lösung bei —30°C gehalten, tritt diese Erscheinung nicht auf.

10 Die in Abschnitt a und' b beschriebene Reaktion kann mit der entsprechenden 2-Fluor-, 2-Brom- oder 2-Jodver-bindüng durchgeführt werden. Im folgenden wird die Verwendung von N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zur Herstellung verschiedener disubstituierter 2-Nitrosoharnstof-15 fe gezeigt.

c) Herstellung von l,l'-(Polymethylen)-bis-3-(2-chloräthyl)--3-nitrosoharnstoffen (Verbindungen 1-5 in Tabelle I):

20 Etwa 0,2 Mol N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid in cci4 wurden mit einem gleichen Volumen (150 ml) kaltem (0°C) n-Pentan verdünnt (die Ausbeute an N-Nitroso-carbamoylazid aus der Nitrosierung des Carbamoylazids wurde als quantitativ engenommen). Ein Diamin (0,2 Mol), 25 gelöst in kaltem CCl4/n-Pentan, wurde tropfenweise unter Rühren zu der Lösung in einem Eisbad zugegeben. Nach 3 Stunden wurde der gebildete gelbe Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Benzol/Pentan (1 + 1) gewaschen. Er wurde wieder in Azeton gelöst und die Azetonlösung 30 in das zehnfache Volumen eiskalter 0,ln H2S04 gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und wieder in Azeton gelöst. Die Azetonlösung wurde in das zehnfache Volumen Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde wieder abfiltriert. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, bis die 35 Waschwässer neutral waren. Nach Trocknen in einem Va-kuumexsikkator über CaCl2 wurden die Nitrosoharnstoffe aus Methylformiat/Isopropanol (1 + 1) kristallisiert.

Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in der beigefügten Tabelle I unter Nr. 1 bis 5 angegeben.

40

Beispiel 2

Herstellung von l-(a)-Hydroxyalkyl)-3-2-chloräthyl)-3-nitro-soharnstoffeni (Verbindungen 6-8 in Tabelle I):

45

Eine Lösung von etwa 0,2 Mol N-(2-Chloräthyl)-N-ni-trosocarbamoylazid in CC14 wurde mit 100 ml kaltem Iso-propanol verdünnt und das CC14 im Vakuum bei 0°C entfernt. Danach wurde ein geeigneter Aminoalkohol (0,3 Mol), sc gelöst in 50 ml Isopropanol, tropfenweise zu der Isopro-panollösung unter Rühren bei —5°C zugegeben. Die Reaktion wurde ablaufen gelassen, bis kein unumgesetztes N-(2--Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid mehr nachweisbar war (durch TLC). Dies erforderte 4 Stunden für l-(2-Hydroxy-55 äthyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff (6) bis etwa 12 Stunden für l-(3-Hydroxypropyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitro-soharnstoff- (7). Nach beendeter Umsetzung wurde ein gleiches Volumen kalter In H2S04 zugesetzt und die saure Lösung mit Äthylformiat extrahiert. Die Äthylformiatphase 60 wurde mit Wasser neutral gewaschen und die Waschwässer wurden reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Die reine Verbindung 6 wurde in Form hellgelber Nadeln aus Äthyl-formiat/n-Pentan in einem Tiefkühlschrank kristallisiert 65 und dann im Vakuum getrocknet. Die anderen zwei Hy-droxyalkylnitrosoharnstoffe (7, 8) konnten nicht kristallisiert werden. Sie wurden durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Lösungsmittel: Azeton/n-Pentan/Ben-

639947

4

zol 1:1:1). Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bei 0°C wurden diese flüssigen Nitrosoharnstoffe bei — 10°C gefriergetrocknet (24 Stunden).

Beispiel 3

Herstellung von Methansulfonsäureestern aus l-(a)-Hy-droxyalkyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoffen am Beispiel von l-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-3-(2-chloräthyl)-3--nitrosoharnstoff (Verbindung 9 der Tabelle I):

0,06 Mol l-(2-Hydroxyäthyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-harnstoff wurden in 50 ml frisch über KOH destilliertem Pyridin gelöst. Bei —5°C wurden 0,13 Mol Methansulfonyl-chlorid in 40 ml Pyridin innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Der Ansatz wurde über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Anschliessend wurde unter Kühlung mit 60 ml Eiswasser versetzt, auf — 10°C abgekühlt und die Mischung langsam mit konz. HCl angesäuert. Darauf wurde mit Äthyl-formiat ausgeschüttelt; die Äthylformiatphase wurde über Na2S04 getrocknet, eingeengt und mit etwa dem gleichen Volumen n-Pentan versetzt. Der Methansulfonsäureester kristallisierte im Tiefkühlfach (—18°C) aus und wurde aus Äthylformiat/n-Pentan umkristallisiert. Die Substanz war dünnschichtchromatographisch einheitlich, die Ergebnisse der Elementaranalyse lagen innerhalb ± 0,4% der Theorie. Molare Absorption im UV, typische Infrarotabsorptionen und NMR-Spektrum bestätigen Einheitlichkeit und Struktur.

Ausbeute: 73%; Fp: 59-61°C.

Diese Verbindung ist deshalb von besonderem Interesse, weil sie aus je einer Molekülhälfte zweier klinisch eingesetzter Zytostatika aufgebaut ist, nämlich BCNU und 1,4--Bis-[methansulfonyloxy]-butan der Formel [CH3-S02-0--CH,-CH2]2 («Myleran»).

Tierversuchsergebnisse zeigen eine ausgezeichnete Wirkung beim autochthonen DMBA-induzierten Mamma-Car-cinom der Ratte, die diejenige des klinisch viel benutzten Chemotherapeuticums «Adriamycin» (geschützter Handelsname) deutlich übertrifft.

Beispiel 4

Herstellung von N-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylami-nosäureamiden am Beispiel des -3-(2-ChIoräthyl)-3-nitroso-harnstoff-Derivates (CNU-Derivates) 2-[3-(2-Chloräthyl)]- . -3-nitrosoureidoacetamid (Verbindung 10 der Tabelle I):

Eine Lösung von 0,3 Mol Glycinamid-Hydrochlorid wurde mit KOH auf Ph 9 eingestellt und in eine eisgekühlte, gerührte Lösung von 0.2 Mol N-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid in 150 ml Isopropanol eintropfen lassen. Die Umsetzung erfolgte rasch (etwa 1 Stunde). Sobald kein un-umgesetztes N-(2-chIoräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid mehr nachweisbar war (Dünnschichtchromatographie), wurde mit 1 N-H2S04 sauer gestellt und mit Äthylformiat extrahiert. Die organische Phase wurde neutral gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Der Nitrosoharnstoff wurde durch mehrfache fraktionierte Umkristallisation aus Äthylformiat von Beiprodukten abgetrennt und zuletzt aus Äthanol kristallisiert. Die Substanz war dünnschichtchromatographisch einheitlich. Aus Kernresonanzspektrum und Elementaranalyse kann auf die Anwesenheit von ^ Mol Kristallwasser geschlossen werden. UV- und IR-spektroskopische Daten bestätigten Einheitlichkeit und Struktur.

Ausbeute: 40%; Fp (°C): 114,2-114,5°C.

Tierversuchsergebnisse zeigten ähnliche Wirksamkeit wie die von BCNU gegen s.c. Walker Carcinosarkom, jedoch ist die Substanz wegen ihrer besseren Wasserlöslichkeit im Gegensatz zu BCNU in Wasser applizierbar.

Am autochthonen DMBA-induzierten Mamma-Carci-nom der Ratte zeigt die Substanz eine bessere Wirksamkeit als Adriamycin und BCNU.

Darüber hinaus scheint sie, anders als BCNU, keine spättoxischen Wirkungen zu haben.

Die Abfolge der chemischen Reaktionsschritte kann wie folgt schematisch dargestellt werden:

(I) C1-CH2-CH2-NC0 + HN3 -» Cl-CH2-CH2-NHCON3

(II) Cl-CH2-CH2-NHCON3 + N2O4 H> CI-CH2-CH2--N(NO)CON3

(III) Cl-CH2-CH2-N(NO)CON3 + R-NH2 R-NH-CO--N(N0)CH2CH2C1 + HN3

R bedeutet im Fall der Bis-Verbindungen 1-5 die Poly-methylengruppe mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in den Verbindungen 6 bis 8 einen co-Hydroxyalkyl-rest mit 2-4 C-Atomen, in Verbindung 9 einen 2-Methan-sulfonyloxyäthylrest und in Verbindung 10 einen Acetamid-rest. -

Die physikalischen Daten sind in der beigefügten Tabelle I unter Nr. 6 bis 10 angegeben.

Alle synthetisierten Verbindungen waren homogen bei der Dünnschichtchromatographie (TLC)-Analyse (Silikagel-Blätter, Lösungsmittel Azeton/n-Pentan/Benzol 1:1:1).

Die Ergebnisse der Elementaranalyse lagen innerhalb ± 0,4% der theoretischen Werte, mit Ausnahme der flüssigen Verbindungen 7 und 8, die möglicherweise für die Elementaranalyse zu instabil waren. Auch hier sind jedoch die molaren Absorptionen im UV und die typischen Infrarotabsorptionen der N-Nitrosoureidogruppe in Übereinstimmung mit denjenigen, wie sie für andere N-Nitrosoharn-stoffe bekannt sind. Auch das NMR-Spektrum bestätigte die Struktur und Reinheit der Verbindungen.

Zur Prüfung der Brauchbarkeit wurde noch die Verbindung 6 mit BCNU hinsichtlich der chemotherapeutischen Aktivität gegen Rattenleukämie L 5222 und s.c. Walker carcinosarcoma verglichen. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Tabelle II zusammengefasst. Dabei zeigte es sich, dass die Verbindung 6 eine wesentlich bessere Aktivität zeigt als BCNU.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

639947

tabelle i tabelle ii

Physikalische Eigenschaften von 2-Chloräthyl-N-nitroso-harnstoffen

Verbindung [CNU = -3-(2- Fp. (°C) bzw. nD20 Aus-

Chloräthyl)-3-nitrosoharn- beute

Stoff der Formel (%) -NHCON(NO)CH2CH2Cl]

1) l,l'-Äthylenbis-CNU-(CH2)2-CNU

2) l,l'-Propylenbis-CNU-(CH2)3-CNU

129,9-130,9 (Zers.) 35 69,2-72,1 (Zers.) 35

3) l.l'-Tetramethylen- 104,5-106,1 (Zers.) 37 bis-CNU-tCH^CNU

4) 1,l'-Pentamethylen- 96,0-98,0 (Zers.) 39 bis-CNU-(CH2)5-CNU

5) 1,l'-Hexamethylenbis- 84,0-86,0 (Zers.) 46 CNU-(CH2)6-CNU

6) l-(2-Hydroxyäthyl)- 56,0-58,0 (Zers.) - 49 CNU-CH2-CH2OH

7) l-(3-Hydroxypropyl)- nD20 = 1,4655 47 CNU-(CH2)2-CH2OH

8) l-(4-HydroxybutyI)- nD20 = 1,4855 47 CNU-(CH2)3-CH2OH

9) l-(2-Methansulfonyl-oxyäthyl)-3-(2-chlor-

äthyl)-3-nitrosoharn- 59-61 73

stoff

(CNU-CH2-CH2-

-oso2-ch3)

10) 2-[3-(2-chloräthyl)]-

-3-nitrosoureido-acet- 114,2-114,5 40

amid

(CNU-CH2-CONH2)

Chemotherapeutische Aktivität von l-(2-Hydroxyäthyl)-3--(2-chloräthyl)-3~nitrosoharnstoff im Vergleich zu BCNU gegen Rattenleukämie L 5222 und s.c. Walker Carcino-sarkom

10

15

Substanz1*

L 5222 2>

s.c. Walker4*

Heilungen3* %

T.W.I. 5> %

BCNU

70

83

3

75

77

6

90

85

50% der akuten LD50 wurden i.p. gegeben.

2> Behandlung am Tag 6 nach Transplantation von 5 X 106-Zel-

len. Jede Gruppe bestand aus 20 BD IX-Ratten.

3> Ratten, die 60 Tage nach der Behandlung überlebten, wurden 20 als geheilt betrachtet.

4) Behandlung am Tag 4 nach der Transplantation. Jede Gruppe bestand aus 10 Sprague Dawley-Ratten. 5> T.W.I. entspricht der Tumorgewichtsinhibierung in % am hehandelt

Tag 8, berechnet nach der Formel X 100.

25

30

35

40

Kontrolle v

Claims

639947

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten Nitrosoharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylisocyanat, in dem die Alkylgruppe substituiert sein kann, mit einem Azid umsetzt, das gebildete Alkylcarb-amoylazid mit Stickstofftetroxid in der Kälte umsetzt und das dabei erhaltene N-Alkyl-N-nitrosocarbamoylazid mit einem Diamin, einem Aminoalkohol, einer Aminosäure oder einem funktionellen Aminosäurederivat umsetzt, wobei die Umsetzung jeweils in einem Lösungsmittel erfolgt, das unter den gewählten Reaktionsbedingungen inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkylisocyanat mit einem Alkaliazid in der Kälte umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumazid unter Salzsäurezusatz zum Alkylcarbamoylazid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zum N-Alkyl-N-nitrosocarbamoylazid mit Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des N-Alkyl-N-nitrosocarb-amoylazids mit dem Diamin, dem Aminoalkohol, der Aminosäure oder dem funktionellen Aminosäurederivat in einem inerten Lösungsmittel bei 0°C oder darunter durchführt.
6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Aminosäurederivat ein Amid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Nitrosierung von Alkylcarbamoylazid gebildete Lösung von N-Alkyl-N-nitrosocarbamoylazid für die Umsetzung mit dem Diamin, dem Aminoalkohol, der Aminosäure oder dem funktionellen Aminosäurederivat verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung eines Halogenalkylcarbamoyl-azids mit Stickstofftetroxid zum N-Halogenalkyl-N-nitro-socarbamoylazid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von 2-Chloräthylcarbamoyl-azid mit Stickstofftetroxid zum N-(2-Chloräthyl)-N-nitroso-carbamoylazid in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0°C durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Nitrosierung von Halo-genalkylcarbamoylazid gebildete Lösung von N-Halogen-alkyl-N-nitrosocarbamoylazid für die Umsetzung mit dem Diamin, dem Aminoalkohol, der Aminosäure oder dem funktionellen Aminosäurederivat verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

NO

I

R—NH—CO—N—CH2— CH2C1

worin R eine H2NCOCH2-Gruppe oder eine C2-C6-Alkyl-gruppe bedeutet, die mit einer oder mehreren Hydroxyl-, -COOH, -COOR', -CONH2 oder -COOMe substituiert ist, worin Me eine Metallwertigkeit und R' eine organische Gruppe zur Vervollständigung eines Esters bedeuten und wobei R in jedem Fall auch durch eine weitere Gruppe

NO

I

—NH—-CO—N—CH2—CH2C1

substituiert sein kann, und die zusätzlich noch R'COO-oder R'S020-Gruppeni tragen kann.
12. Verwendung der nach Anspruch 1 erhaltenen l-(w--Hydroxyalkyl)-3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoharnstoffe zur Herstellung der Methansulfonsäureester, dadurch gekennzeichnet, dass man, erhaltene besagte Nitrosoharnstoffe mit Me-thansulfonylchlorid in Pyridin umsetzt.

Zur Behandlung einer Anzahl von experimentellen und' klinischen Tumoren werden mit Erfolg einige l-(2-Chlor-äthyl)-l-nitrosoharnstoffe, insbesondere l,3-bis-(2-Chlor-äthyl)-l-nitrosoharnstoff (BCNU) als chemotherapeutische Mittel angewandt (Adv. in Cancer Res. 16, 237 bis 332 [1972]). Es gibt zahlreiche Untersuchungen über den Wirkungsmechanismus und die chemotherapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen, wobei man zur Ansicht kam,

dass die Toxizität wahrscheinlich mehr durch die carbamoy-lierende Aktivität der Spaltprodukte beeinflusst wird (Whee-ler et al, Cancer Res. 34, 194 bis 200 [1974]). Jedoch ist über die biologischen Effekte der Alkylierungs- und Carb-amoylierungsmittel, welche durch die Zersetzung des Stammmoleküls in vivo und in vitro erzeugt werden, noch sehr wenig bekannt.

Demgemäss besteht grösstes Bedürfnis für die Herstellung von Analogen der bekannten Nitrosoharnstoffe, um deren1 chemotherapeutische Wirksamkeit zu beeinflussen, beispielsweise die Toxizität oder die Antitumorwirkung selbst, aber auch deren Löslichkeit in Wasser oder Gewebsflüssigkeiten zu verändern.

Bei der Herstellung unsymmetrischer 1,3-disubstituier-ter N-Nitrosoharnstoffe ist jedoch die selektive Nitrosierung eines bestimmten Stickstoffatoms des Harnstoffes von entscheidender Bedeutung, beispielsweise des Stickstoffatoms, das die 2-Chloräthylgruppe trägt im Falle von asymmetrisch substituierten Homologen des BNCU. Es hat sich gezeigt, dass bei Nitrosierung in unverdünnter Ameisensäure (Johnston et al, J. Med. Chem. 9, 892 bis 911 [1966]) die Bildung von l-(2-ChIoräthyl)-l-nitrosoverbindungen nur in den Fällen begünstigt ist, wo die Geometrie des Substituenten an der Stellung 3 eine sterische Hinderung bedingt und die Nitrosogruppe in die erforderliche Stellung steuert. Die selektive Nitrosierung versagt jedoch, wenn keine solche sterische Hinderung vorliegt.

Es wurde nun gefunden, dass die selektive Nitrosierung in einfacher Weise und zuverlässig erzielt werden kann,

wenn als Ausgangsmaterial für die Herstellung der disübsti-tuierten Nitrosoharnstoffe ein N-Substituiertalkyl-N-nitro-socarbamoylazid vom Typ des N-Halogenalkyl-N-nitroso-carbamoylazids verwendet wird. Hier sind insbesondere N-(2-Halogenäthyl)-N-nitrosocarbamoylazide, vorzugsweise die N-(2-Chloräthyl)-verbindung und die N-(2-F!uor-äthyl)-Verbindung in: Betracht zu ziehen. Eine solche Verbindung kann ihrerseits leicht einstufig und ohne Verwendung von Pyridin aus dem entsprechenden Carbamoylazid erhalten werden, das seinerseits durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats mit aktiviertem Natriumazid hergestellt wird, wohingegen bei der aus Helv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), Nr. 255 sowie Vol. 57, Fase. 8 (1974), Nr. 289 bekannten Synthese von N-Alkyl-N-nitro-socarbamoylaziden zunächst das Chlorid und daraus das Azid hergestellt und Pyridin verwendet werden muss.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in Anspruch 1 definiert. Die N-Nitrosierung der leicht zugänglichen Al-kylcarbamoylazide, beispielsweise 2-Chloräthylcarbamoyl-azid, gewährleistet, dass die Nitrosogruppe an der erforderlichen Stelle gebunden wird. Die anschliessende Aminolyse des nitrosierten Carbamoylierungsmittels ergibt Alkyl-N--nitrosoharnstoffe, zum Beispiel 1-substituierte 3-(2-Chlor-äthyl-3-nitrosoharnstoffe, die frei von Isomeren sind. Somit gestattet diese Methode die Herstellung einer Vielzahl von Alkyl-N-nitrosoureido-Verbindungen, die nicht oder nur unter erheblichen Ausbeuteverlusten bei der herkömmlichen Arbeitsweise zugänglich sind, wo zuerst die Harnstoffstruktur erzeugt und dann nitrosiert wird.