DK165786B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK165786B DK165786B DK227277A DK227277A DK165786B DK 165786 B DK165786 B DK 165786B DK 227277 A DK227277 A DK 227277A DK 227277 A DK227277 A DK 227277A DK 165786 B DK165786 B DK 165786B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloroethyl
- process according
- preparation
- azide
- nitrosourea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 2-CHLORETHYL Chemical class 0.000 title description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- VQVHVJMFEBRIPO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-diazo-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N=[N+]=[N-] VQVHVJMFEBRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GWFHTEWTXYUKGE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-diazourea Chemical compound ClCCNC(=O)N=[N+]=[N-] GWFHTEWTXYUKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXQWOICMDIEAOK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC(=O)N(N=O)CCCl DXQWOICMDIEAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical class [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SZRUDGOANPYZEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCCNC(=O)N(N=O)CCCl SZRUDGOANPYZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- BLNJZMQZYXWQGM-UHFFFAOYSA-N carbamoyl azide Chemical compound NC(=O)N=[N+]=[N-] BLNJZMQZYXWQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IFPSYKRLXGQFMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]propan-2-yl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC(C)CNC(=O)N(CCCl)N=O IFPSYKRLXGQFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHYLWQDBIGDNN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCCNC(=O)N(N=O)CCCl OIHYLWQDBIGDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBJFPLKQJTDSV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[6-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]hexyl]-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NCCCCCCNC(=O)N(N=O)CCCl PQBJFPLKQJTDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPVZHSICVXGGP-UHFFFAOYSA-N 1-diazo-3-nitrosourea Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)NN=O TWPVZHSICVXGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNKREVQBXDBSZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-7,9-dihydro-3H-purine-2,6,8-trione Chemical compound N(=O)N1C(=O)NC=2NC(=O)NC=2C1=O TYNKREVQBXDBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQPCFVYMKEDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(nitrosocarbamoylamino)acetamide Chemical compound N(=O)NC(NCC(=O)N)=O MYQPCFVYMKEDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical group NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
, DK 165786 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2“chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer med den almene formel (I): R-NH-CO-N(NO)C'H2CH2Cl (I) hvori R betegner en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxy-, OCOR'- eller 0S02R'-grupper, hvor R' er en organisk gruppe, der angiver forestring? eller R betegner en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med -COOH, -COOR', -CONH2 eller -COOMe, hvor Me betegner et metalækvivalent, og R' er som ovenfor defineret, idet R eventuelt yderligere er substitueret
DK 165786 B
2 med én eller flere hydroxy-, OCOR'- eller OSC^R'-grupper, og idet R i alle tilfælde eventuelt er substitueret med en yderligere gruppe -NH-CO-N(NO)CH2CH2Cl/ eller R betegner en gruppe ~CH9CONH-.
U fa
Til behandling af et antal experimentelle og kliniske tumorer anvendes med godt resultat visse 1-( 2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer, især l,3-bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstof (BCNU), som kemoterapeutiske midler (Adv. in Cancer Res. 16, 237 til 332 (1972)). Der er foretaget talrige undersøgelser over sådanne forbindelsers virkningsmekanisme og kemoterapeutiske virkning, og man er herved kommet til den anskuelse, at toxiciteten sandsynligvis påvirkes mere af spaltningsprodukternes carbamoylerende virkning (Wheeler et al, Cancer Res. 34, 194 til 200 (1974)). Man ved imidlertid stadig meget lidt om de biologiske virkninger af de alkylerings-og carbamoyleringsmidler, der frembringes under sønderdelingen af stammolekylet in vivo og in vitro.
Der består følgelig et stort behov for fremstilling af : analoge af de kendte nitrosourinstoffer med det formål at påvirke : disses kemoterapeutiske virkning, f.eks. toxiciteten eller selve antitumorvirkningen, men også med det formål at forandre deres opløselighed i vand eller vævsvæsker.
Ved fremstillingen af usymmetrisk 1,3-disubstituerede N-nitrosourinstoffer er imidlertid den selektive nitrosering af et bestemt nitrogenatom i urinstoffet af afgørende betydning, f.eks. det nitrogenatom, der bærer 2-chlorethylgruppen, når der er tale om asymmetrisk substituerede homologe af BNCU. Det har vist sig, at nitroseringen i ufortyndet myresyre (Johnston et al, J. Med.
Chem. 9y 892 til 911 (1966)) giver til resultat, at dannelsen af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosoforbindelser kun begunstiges i tilfælde, hvor den i 3-stilling siddende substituents geometri tillader en sterisk kontrol og styrer nitrosogruppen ind i den nødvendige stilling. Den selektive nitrosering svigter imidlertid, når der ikke foreligger en sådan sterisk kontrol.
Det har nu vist sig, at den selektive nitrosering kan opnås på simpel og pålidelig måde ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat med alkaliazid og omsætter det dannede 2-chlorethylcarbamoylazid med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C, omsætter det herved dannede N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoylazid 3
DK 165786B
med en forbindelse R-Nf^, hvor R er som ovenfor defineret, hvorved omsætningen i alle tilfælde finder sted i et opløsningsmiddel, der er indifferent overfor reaktionsbetingelserne.
Foretrukne udførelsesformer af den omhandlede fremgangsmåde ses i underkravene.
Som mellemprodukter ved den omhandlede fremgangsmåde optræder N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazider. Disse forbindelser har af de ovenfor angivne grunde i sig selv opfinderisk betydning.
En sådan forbindelse kan på sin side let opnås i eet trin og uden anvendelse af pyridin ud fra det tilsvarende carbamoylazid ved omsætning med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C. 2-Chlorethylcarbamoylazidet opnås ved en foretrukken udførelsesform ved omsætning af det tilsvarende isocyanat med aktiveret natriumazid. I modsætning hertil må man ved den fra Helv. Chim. Acta, Vol. 52, Fase. 8 (1969), nr. 255 samt Vol. 57, Fase. 8 (1974), nr. 289 kendte syntese af N-alkyl-N-ni-trosocarbamoylazider først fremstillet chloridet og deraf azidet, og der må anvendes pyridin.
N-Nitroseringen af de let tilgængelige 2-chlorethylcarbamoyl-azider sikrer,at nitrosogruppen bindes på det nødvendige sted. Den efterfølgende aminolyse af det nitroserede carbamoyleringsmiddel giver 2-chlorethyl-N-nitrosourinstoffer, der er fri for isomere. Denne metode tillader således fremstilling af et stort antal 2-chlorethyl-N-nitrosoureido-forbindelser, der ikke er tilgængelige eller kun er tilgængelige under betydelige udbyttetab ved den sædvanlige arbejdsmåde, hvor man først fremstiller urinstofstrukturen, der derpå nitroseres.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvori syntesen af forskellige N-{2-chlorethyl)-N-nitrosourinstoffer vises. De i eksemplerne anvendte kemikalier og opløsningsmidler var af syntesekvalitet eller kemisk rene. Nitrogentetroxidet anvendtes i en i handelen tilgængelig form (fra BASF, Ludwigshafen).
Udtrykkene alkyl og alkylen betegner fortrinsvis ligekædet eller forgrenet C2~Cg, og betegnes her også med "lavere alkyl", eller cycloalkyl, der eventuelt kan være substitueret med lavere alkyl (C-^-C^). Inden for sidstnævnte betydning foretrækkes især cyclohexyl og 4-methylcyclohexyl.
DK 165786 B
4
Eksempel 1
Fremstilling af 2-chlorethylcarbamoylazid (I):
En opløsning af 2-chlorethylisocyanat (0,2 mol) i 100 ml benzen blev langsomt sat til en omrørt opløsning af aktiveret natriumazid (0,2 mol) i 100 ml saltsyre (13%), der blev holdt ved 0°C. Den 2-fasede reaktionsblanding blev omrørt i 4 timer ved 0°C, hvorefter den vandige fase blev fjernet. 2-Chlorethylcarbamoylazid blev krystalliseret fra benzen/petroleumsether i form af hvide nåle. Udbytte: 88%, smp.: 49,6 til 50,2°C, NMR (CDC13-TMS): δ = 3,4-3,9 ppm (ikke opl. 4H,CH2-CH2-C1); 6,1 ppm (br, s, IH, NH). MS (14 ev): m/e 148 (M+) , m/e 106 (M-N^)"4", m/e 105 (M-HN^)* = basispeak. Intensitetsforholdet mellem m/e 148 og m/e 150 er typisk for en mono-chloreret forbindelse.
Eksempel 2
Fremstilling af N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid (II):
Nitrogentetroxid (0,3 mol) blev langsomt sat til en suspension af vandfrit natriumacetat (0,6 mol) i 300 ml tetrachlorkulstof ved -10 C. Efter opvarmning til 0°C. blev 2-chlorethylcarbamoylazid (0,2 mol) sat langsomt til opløsningen med en spatel under omrøring. Der dannedes et hvidt bundfald (AcOH). Efter 15 minutters forløb hældtes reaktionsblandingen ud i isvand. Den fraskilte organiske fase blev ekstraheret to gange med 50 ml af en kold opløsning af NaHCOg (1 molær) og blev derpå vasket neutral med 2 x 50 ml iskoldt vand mættet med NaCl. Den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Der blev ikke gjort noget forsøg på at isolere N-(2-chlorethy])-N-nitrosocarbamoylazid, da det er potentielt explosivt. Den NMR-spek-troskopiske undersøgelse af CCl^-opløsningen (intern standard TMS) viste fuldstændig mangel på et NH-signal og viste et mønster, der er typisk for den hitroserede 2-chlorethylamingruppes A2B2-system: δ =3,50 ppm (t, 2H, -CH2-H-N0); 4,15 ppm (t, 2H, Cl-CH2-) .
Opløsningen skal opbevares så koldt som muligt, f.eks. dybkølet, da det har vist sig, at Upfield-pseudotriplettsiforsvinder lidt efter lidt ved henstand ved stuetemperatur, og der samtidig optræder en ny pseudotriplet , hvis midte ligger ved δ = 4,87 ppm. Denne spektralændring, der i eet tilfælde var til ende efter 48 timers forløb, kan muligvis tilskrives en termisk induceret omlejring af forbindelsen, der sandsynligvis fører over 1,3-acylvandring 5
DK 165786B
til azidokulsyrens diazoester. Såfremt opløsningen holdes ved -30°C optræder dette fænomen ikke.
Den i eksemplerne 1 og 2 beskrevne reaktion kan også udføres med den tilsvarende 2-fluor-, 2-brom- eller 2-iodforbindelse.
De følgende eksempler viser anvendelsen af N-(2-chlorethy])~N-nitrosocarbamoylazid til fremstilling af forskellige disubstituerede 2-nitrosourinstoffer.
Eksempel 3
Fremstilling af 1,1' -(polymethylen)-bis-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstoffer (forbindelserne 1-5 i tabel I):
Ca. 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CCl^ blev fortyndet med et ligeså stort rumfang (150 ml) kold (0°C) n-pentan (udbyttet af N-nitrosocarbamoylazid fra nitroseringen af carbamoylazidet antoges at være kvantitativ). En diamin (0,2 mol), opløst i kold CCl^/n-pentan, blev sat dråbevis til opløsningen under omrøring i et isbad. Efter 3 timers forløb blev det dannede gule bundfald frasuget og vasket flere gange med benzen/pentan (1+1) . Det blev opløst igen, i acetone, og acetoneopløsningen blev hældt ud i et 10 gange så stort rumfang iskold 0,1 N I^SO^. Bundfaldet blev frafiltreret og atter opløst i acetone. Acetoneopløsningen blev hældt ud i et 10 gange så stort rumfang vand og det opnåede burdfald blev atter frafiltreret. Denne arbejdsmåde blev gentaget, indtil vaskevandet var neutralt. Efter tørring i en vakuumexsikkator over CaCl2 krystalliseredes nitrosourinstofferne af methylformiat/iso-propanol (1+1).
De fremstillede forbindelsers fysiske data fremgår af nedenstående tabel I under nr. 1 til 5.
Eksempel 4
Fremstillinh af 1-(ω-hydroxyalkyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof fer (forbindelser 6-8 i tabel I):
En opløsning af ca. 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid i CCl^ blev fortyndet med 100 ml kold isopropanol og car-bontetrachloridet blev fjernet i vakuum ved 0 C. Derpå blev der til isopropanolopløsningen under omrøring ved -5°C dråbevis sat en egnet aminoalkohol (0,3 mol) opløst i 50 ml isopropanol. Man lod reaktionen forløbe indtil der ikke mere kunne påvises (ved hjælp af TLC)
DK 165786 B
6 uomsat N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylazid . Dette krævede 4 timer for 1-( 2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof (6) til ca. 12 timer for 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitroso-urinstof (7). Efter at omsætningen var afsluttet tilsattes et ligeså stort rumfang kold 1 N HjSO^og den sure opløsning blev ekstraheret med ethylformiat. Ethylformiatfasen blev vasket neutral med vand, og vaskevandet blev reekstraheret. De forenede organiske faser blev tørret over Na2SO^ og inddampet. Den rene forbindelse 6 krystalliseredes i form af lysegule nåle af ethylformiat/n-pentan i dybkøleskab og tørredes derpå i vakuum. De to andre hydroxyalkylnitrosourinstoffer (7,8) kunne ikke krystalliseres. De blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: acetone/n-pentan/ benzen 1:1:1). Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum ved 0°C blev disse flydende nitrosourinstoffer dybfrosset ved -10°C (24 timer) .
Eksempel 5
Fremstilling af methansulfonsyreestere ud fra 1-(ω-hydroxyalkyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstoffer eksemplificeret ved l-(2-methan-sulfonyloxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof (forbindelse 9 i tabel I): 0,06 mol 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof blev opløst i 50 ml pyridin destilleret frisk over KOH. I løbet af 3 timer blev der ved -5°C tildryppet 0,13 mol methansulfonylchlorid i 40 ml pyridin. Man lod blandingen henstå natten over ved 0°C. Derpå blev der under afkøling tilsat 60 ml isvand, afkølet til -10°C og syrnet langsomt med koncentreret HC1. Derpå blev der udrystet med ethylformiat. Ethylformiatfasen blev tørret over Na^O^ og inddampet, og der blev tilsat omtrent et ligeså stort rumfang n-pentan. Methansulfonsyreesteren udkrystalliserede i dybfryser (-18°C) og blev omkrystalliseret af ethylformiat/n-pentan. Stoffet viste sig ved tyndtlagschromatografi at være en enkelt forbindelse; resultaterne af elementæranalysen lå indenfor ί 0,4% af teorien. Molær absorption i UV, typiske infrarødt absorptioner og NMR-spektrum bekræftede forbindelsens renhed og struktur.
Udbytte: 73%; smp.: 59-61°C.
Denne forbindelse er af særlig interesse, fordi den består af molekylhalvdele fra klinisk anvendte cytostatika, nemlig BCNU
DK 165786 B
7 og 1, 4-bis-[methansulfonyloxy]-butan med formlen [CH2*-S02-0-CH2~CH2] 2 (Myleran ^.
Resultater af dyreforsøg viser en udmærket virkning ved autochthon DMBA-induceret brystkræft hos rotte, hvilken virkning tydeligt overgår virkningen af det klinisk meget benyttede kemoterapeutikum Adriamycin ®
Eksempel 6
Fremstilling af N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocarbamoylaminosyreamider eksemplificeret ved 3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstofderivatet (CNU-derivatet) 2- [3-( 2-chlorethyl)]-3-nitrosoureidoacetamid (forbindelse 10 i tabel I):
En opløsning af 0,3 mol glycinamid-hydrochlorid blev indstillet på ph 9 med KOH, og man lod opløsningen inddryppe i en isafkølet omrørt opløsning af 0,2 mol N-(2-chlorethyl)-N-nitrosocar-bamoylazid i 150 ml isopropanol. Omsætningen skete hurtigt (ca.
1 time). Såsnart man ikke længere kunne påvise uomsat N-(2-chlorethyl ) -N-nitrosocarbamoylazid (tyndtlagschromatografi) , blev opløsningen indstillet på sur reaktion med 1 N i^SO^og der blev ekstraheret med ethylformiat. Den organiske fase blev vasket neutral og tørret over Na2S0^ . Nitrosourinstoffet blev skilt fra biprodukter ved gentagen fraktioneret omkrystallisation af ethylformiat og blev til slut krystalliseret af ethanol. Stoffet viste sig som en enkelt forbindelse ved tyndtlagschromatografi. Ud fra kerneresonansspektrum og elementærana lyse kan man slutte sig til tilstedeværelse af 1/2 mol krystalvand. UV- og IR-spektroskopiske data bekræfter forbindelsens renhed og struktur.
Udbytte: 40%; smp.: 114,2-114,5°C.
Resultater af dyreforsøg viste en lignende virkning som virkningen af BCNU over for s.c. Walker carcinosarkom; imidlertid kan forbindelsen på grund af sin bedre vandopløselighed i modsætning til BCNU indgives i vand.
Over for autochthon DMBA-induceret brystkræft hos rotte viser forbindelsen en bedre virkning end Adriamycin®og BCNU.
Derudover synes den,i modsætning til BCNU, ikke at have nogen senere optrædende toxiske virkninger.
Følgen af kemiske reaktionstrin kan anskueliggøres skematisk som følger: 8
DK 165786B
(I) Cl-CH2-CH2-NCO + HN3 -> Cl-CH2-CH2-NHCON3 (II) Cl-CH2-CH2-NHCON3 + N204 -^ Cl-CH2-CH2-N(NO)CON3 (III) C1-CH2-CH2-N(NO)CON3 + R-NH2 -^ R-NH-CO-N(NO)CH2CH2Cl + HN3 R betyder i tilfælde af bis-forbindelserne 1-5 polymethylengruppen med 2-6 carbonatomer, i forbindelserne 6 til 8 en ω-hydroxyalkylgruppe med 2-4 C-atomer, i forbindelsen 9 en 2-methansulfonyloxyethylgruppe og i forbindelsen 10 en acetamid-gruppe.
De fysiske data er angivet i tabel I under numrene 6-10.
Alle de syntetiserede forbindelser var homogene ved tyndt-lagschromatografi (TLC)-analyse (silicagel-blade, opløsningsmiddel acetone/n-pentan/benzen 1:1:1).
Resultaterne af elementæranalyse lå inden for ί 0,4% af de teoretiske værdier med undtagelse af resultaterne for de flydende forbindelser 7 og 8, der muligvis var for instabile for elementæranalysen. Også i disse tilfælde er de molære absorptioner i UV og de typiske infrarøde absorptioner af N-nitrosoureidogruppen i overensstemmelse med absorptionerne som de kendes for andre N-nitrosourinstof fer. Også NMR-spektret bekræftede forbindelsernes struktur og renhed.
Til prøvning af anvendeligheden sammenlignede man yderligere forbindelsen 6 med BCNU med hensyn til den kemoterapeutiske virkning over for rotteleukæmi L 5222 og s.c. Walker carcinosarcoma. Resultaterne er angivet i nedenstående tabel II. Det viste sig herved, at forbindelsen 6 har en væsentlig bedre aktivitet end BCNU.
9
DK 165786B
Tabel I
Fysiske egenskaber af 2-chlorethyl-N-nitrosourinstoffer.
Forbindelse [CNU = -3-(2- Smp. (°C) henh. Udbytte (%) chlorethyl)-3-nitrosourin- 20 stof med formlen ^ -NHCON(NO)CH2CH2C1]
1) 1,1'-Ethylenbis-CNU
CNU-(CH2)2-CNU 129,9-130,9 (sønd.) 35
2) l,l'-propylenbis-CNU
CNU-(CH2) 3-CNU 69,2-72,1 (sønd.) 35
3) 1,1'-Tetramethylenbis-CNU
CNU-(CH2)4-CNU 104,5-106,1 (sønd.) 37
4) 1,1'-Pentamethylenbis-CNU
CNU-(CH_) -CNU 96,0-98,0 (sønd.) 39
C D
5) 1,1'-Hexamethylenbis-CNU
CNU-(CHL),-CNU 84,0-86,0 (sønd.) 46 λ 6
6) 1-(2-Hydroxyethyl)-CNU
CNU-CH2-CH20H 56,0-58,0 (sønd.) 49
7) 1-(3-Hydroxypropyl) - CNU
CNU-(CH2)2-CH2OH nD = 1'4655 47
8) 1-(4-Hydroxybutyl)-CNU
CNU-(CH2)3-CH2OH n^ = 1,4855 47 9) 1-(2-Methansulfonyloxy-ethyl)-3-(2-chlorethyl)- 3-nitrosourinstof 59-61 73 (cnu-ch2-ch 2-oso2-ch3) 10) 2-[3-(2-Chlorethyl)]- 3-nitrosoureido-acetamid 114,2-114,5 40 (cnu-ch2-conh2)
Claims (9)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer med den almene formel (I): r-nh-co-n(no)ch2ch2ci . (I) hvori R betegner en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxy-, 0C0R'- eller 0S02R'-grupper, hvor R' er en organisk gruppe, der angiver forestring; eller R betegner en alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med -C00H, -COOR1, -C0NH2 eller -COOMe, hvor Me betegner et metalækvivalent, og R' er som ovenfor defineret, idet R eventuelt yderligere er substitueret med én eller flere hydroxy-, OCOR1- eller 0S02R'-grupper; og idet DK 165786 B 1 1 R i alle tilfælde eventuelt er substitueret med en yderligere gruppe -NH-CO-N(NO)CH2CH2C1, eller R betegner en gruppe -Cf^CONE^, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat med alkaliazid og omsætter det dannede 2-chlorethylcarbamoylazid med nitrogentetroxid i et indifferent opløsningsmiddel ved ca. 0°C, omsætter det herved dannede N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoyl-azid med en forbindelse R-Ni^, hvor R er som ovenfor defineret, hvorved omsætningen i alle tilfælde finder sted i et opløsningsmiddel, der er indifferent overfor reaktionsbetingelserne..
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanatet med et alkaliazid ved ca. 0°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man omsætter 2-chlorethylisocyanat i et indifferent opløsningsmiddel med aktiveret natriumazid under saltsyretilsætning til dannelse af alkylcarbamoylazidet.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen af N-2-chlorethyl-N-nitrosocarbamoyl-azidet med forbindelsen R-Ni^ i et indifferent opløsningsmiddel ved 0°C eller derunder.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen R-NH^ er et aminosyreamid.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1 — (2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1- (2-methansulfonyloxyethyl)-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 1,1-tetramethylen-bis-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourinstof.
9. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 2- [3-(2-chlorethyl)]-3-nitrosoureido-acetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2623420 | 1976-05-25 | ||
| DE2623420A DE2623420C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227277A DK227277A (da) | 1977-11-26 |
| DK165786B true DK165786B (da) | 1993-01-18 |
| DK165786C DK165786C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=5978961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227277A DK165786C (da) | 1976-05-25 | 1977-05-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4150146A (da) |
| JP (2) | JPS535118A (da) |
| AT (1) | AT360551B (da) |
| AU (1) | AU525278B2 (da) |
| BE (1) | BE855043A (da) |
| CA (1) | CA1092143A (da) |
| CH (1) | CH639947A5 (da) |
| DD (1) | DD130035A5 (da) |
| DE (1) | DE2623420C2 (da) |
| DK (1) | DK165786C (da) |
| ES (1) | ES459137A1 (da) |
| FI (1) | FI771665A7 (da) |
| FR (2) | FR2361357A1 (da) |
| GB (2) | GB1585821A (da) |
| HK (2) | HK28882A (da) |
| HU (2) | HU176768B (da) |
| IE (1) | IE45286B1 (da) |
| IL (1) | IL52142A (da) |
| IT (1) | IT1085808B (da) |
| LU (1) | LU77389A1 (da) |
| MC (1) | MC1142A1 (da) |
| NL (1) | NL187066C (da) |
| NO (2) | NO151410C (da) |
| SE (2) | SE434152B (da) |
| SU (2) | SU963464A3 (da) |
| YU (2) | YU40901B (da) |
| ZA (2) | ZA773144B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
| DE2845574A1 (de) | 1978-10-19 | 1980-04-24 | Deutsches Krebsforsch | Durch heterocyclische ringe oder alkylreste substituierte analoga von ccnu und verfahren zu deren herstellung |
| JPS57116043A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Tetsuo Suami | New nitrosourea derivative and its preparation |
| JPH0323616U (da) * | 1989-07-19 | 1991-03-12 | ||
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| AU1374601A (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| KR100441764B1 (ko) * | 2000-12-30 | 2004-07-27 | 한국과학기술연구원 | 비닐카바모일아지드 유도체 |
| ATE420837T1 (de) † | 2001-02-21 | 2009-01-15 | Cohen Ben Z | Präzisionsdosierpumpe und zubehör dafür |
| US20030216758A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
| ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| RU2695787C1 (ru) * | 2018-11-07 | 2019-07-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения her2-положительных опухолей в эксперименте |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623420C2 (de) * | 1976-05-25 | 1978-07-06 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
| DE2659862C3 (de) * | 1976-05-25 | 1979-09-20 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | N-(2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid und Verfahren zu dessen Herstellung |
-
1976
- 1976-05-25 DE DE2623420A patent/DE2623420C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 YU YU1243/77A patent/YU40901B/xx unknown
- 1977-05-20 FR FR7715503A patent/FR2361357A1/fr active Granted
- 1977-05-22 IL IL52142A patent/IL52142A/xx unknown
- 1977-05-23 LU LU77389A patent/LU77389A1/xx unknown
- 1977-05-23 GB GB21715/77A patent/GB1585821A/en not_active Expired
- 1977-05-23 HU HU77DE987A patent/HU176768B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 GB GB1398/80A patent/GB1585822A/en not_active Expired
- 1977-05-23 DD DD7700199064A patent/DD130035A5/xx unknown
- 1977-05-24 SE SE7706074A patent/SE434152B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 CA CA279,049A patent/CA1092143A/en not_active Expired
- 1977-05-24 CH CH623377A patent/CH639947A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 DK DK227277A patent/DK165786C/da active
- 1977-05-24 NO NO771804A patent/NO151410C/no unknown
- 1977-05-24 JP JP6093277A patent/JPS535118A/ja active Granted
- 1977-05-25 BE BE177911A patent/BE855043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 US US05/800,452 patent/US4150146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-25 ZA ZA00773144A patent/ZA773144B/xx unknown
- 1977-05-25 SU SU772484357A patent/SU963464A3/ru active
- 1977-05-25 MC MC771246A patent/MC1142A1/fr unknown
- 1977-05-25 IE IE1082/77A patent/IE45286B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 HU HU77DE935A patent/HU173579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 ES ES459137A patent/ES459137A1/es not_active Expired
- 1977-05-25 AU AU25495/77A patent/AU525278B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 NL NLAANVRAGE7705769,A patent/NL187066C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 AT AT373177A patent/AT360551B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 IT IT24002/77A patent/IT1085808B/it active
- 1977-05-25 ZA ZA00786785A patent/ZA786785B/xx unknown
- 1977-05-25 FI FI771665A patent/FI771665A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-02-27 FR FR7805483A patent/FR2372800A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-21 US US06/022,714 patent/US4228086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-27 SU SU792806959A patent/SU973019A3/ru active
-
1980
- 1980-05-30 NO NO801626A patent/NO151744C/no unknown
-
1981
- 1981-11-04 YU YU2619/81A patent/YU41264B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-17 SE SE8201694A patent/SE453081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 HK HK288/82A patent/HK28882A/xx unknown
- 1982-06-30 HK HK287/82A patent/HK28782A/xx unknown
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61171484A patent/JPS6226263A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 16. 4'-(Acridin-9-ylamino) methanesulfonanilides | |
| AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| PT98011B (pt) | Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos | |
| RU2436790C2 (ru) | Способы конвергентного синтеза производных калихимицина | |
| DK165786B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2-chlorethyl)-1-nitrosourinstoffer | |
| CN107652239B (zh) | N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途 | |
| PL184570B1 (pl) | Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku | |
| AU2021328979B2 (en) | Pyrazole boronic acid compound, pharmaceutical composition containing same, and uses thereof | |
| NL8903132A (nl) | Capsaicinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica. | |
| FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS62265278A (ja) | Ｎ−（フエニル）若しくはｎ−（フエニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−〔（置換フエニル）アミノ〕−３−フランカルボキシアミド誘導体 | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| PT640587E (pt) | Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| FI73206B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| Vince et al. | Acyclic puromycin analog. 6-Dimethylamino-9-[2-hydroxy-3-(p-methoxyphenyl-L-alanylamino) propyl] purine | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| KR20000016565A (ko) | 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제 | |
| US5318975A (en) | 5-pyrimdineamine derivatives | |
| FI73974C (fi) | N-(2-halogenetyl) -n-nitrosokarbamoylfoerening. | |
| FI88502C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/3-(2-aminoetoxi)-2-tienyl/-3-fenyl-1-propanoner | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| US4313956A (en) | Novel sypathomimetic amine prodrugs |