DE1288589B

DE1288589B - N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-methylharnstoff und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1288589B
Application number: DEG43176A
Authority: DE
Inventors: Frick; Dr Wilhelm
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-03-26
Filing date: 1965-03-25
Publication date: 1969-02-06
Also published as: ES310983A1; AT254208B; BR6568162D0; BE661638A; FI42535B; ES310980A1; ES310981A1; ES310979A1; NL6503821A; US3344181A; ES310982A1; GB1064357A; IL23216A; FR4583M; NO118217B; SE304266B; CH430687A; NL129423C; DK114127B

Description

Die Erfindung betrifft einen neuen substituierten Harnstoff mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung.

Es wurde gefunden, daß das bisher nicht bekannte substituierte Harnstoffderivat der Formel I

NH — CO — NH — CH₃ (I)

vorzügliche analgetische sowie auch antiphlogistische, antipyretische, sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit besitzt.

Man erhält die Verbindung der Formel I, indem man 2-Chlor-5-trifluormethyI-phenylisocyanat [Isocyansäure-(a,«,a-trifluor-6-chlor-m-tolyl)-ester] oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der 2 - Chlor - 5 - trifluormethyl - phenylcarbaminsäure (2-Chlor-5-trifluormethyI-caFbanilsäure), insbesondere einen niederen Alkylester, den Phenylester, das Amid, N-Nitroamid, N-Acetylamid, N,N-Diphenylamid oder, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das Chlorid, mit Methylamin umsetzt. Die Durchführung der Umsetzung richtet sich nach den eingesetzten Ausgangsstoffen. Umsetzungen mit dem 2-Chlor-5-trifluormethyl - phenylisocyanat werden beispielsweise bei Temperaturen zwischen O und 100"C durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer können in stöchiometrischen Mengenverhältnissen eingesetzt oder es kann einer der Ausgangsstoffe, insbesondere das Amin, im Überschuß eingesetzt werden. Die Reihenfolge der Zugabe ist beliebig, vorzugsweise wird jedoch das Isocyanat zum vorgelegten Amin gegeben. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können für beide Reaktionsteilnehmer Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Diöxan, für das Methylamin auch Alkohole oder Wasser dienen.

Umsetzungen mit niederen Alkylestern, dem Phenylester oder dem N,N-Diphenylamid der 2-Chlör-5-trifluörmethyl-phenylcarbarninsäure, können bei Temperaturen zwischen O und 250"C in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem der obengenannten Lösungsmittel, mit Ausnahme von Wasser, durchgeführt werden. Umsetzungen mit dem N-Nitroamid, d. h. dem N-(2-Chlor-5-trifluormethyI-phenyl)-N'-nitroharnstoff, erfolgen z. B. in Wasser oder einem wäßrig-organischen Medium, wie Dioxan—Wasser, bei dessen Siedetemperatur, und Umsetzungen mit dem Amid bei Temperaturen bis etwa 200" C, wobei gewünschtenfalls als Lösungsmittel z. B. Eisessig oder Phenol verwendet werden kann. Für die Umsetzungen von 2-Chlor-5-trifluormethyl - phenylcarbamoylchlorid mit Methylamin kommt der Temperaturbereich zwischen 0 und 150"C in Betracht, wobei als Lösungsmittel z. B. eines der obengenannten, mit Ausnahme von Wasser, und als säurebindendes Mittel ein Überschuß an Methylamin oder eine tertiäre organische Base, wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, oder schließlich eine anorganische Base, wie Natriumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, dienen kann.

Nach einem zweiten, verwandten Verfahren stellt man die Verbindung der Formel I her, indem man Methylisocyanat oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Methylcarbaminsäure, insbesondere einen niederen Alkylester, den Phenylester, das Amid, N-Nitroamid, ein N-Alkylamid oder N-Nitroso-N-alkylamid (d. h. einen N,N'-Dialkylharnstoff oder einen Ν,Ν'-Dialkyl-N-nitrosoharnstoff mit zwei gleichen niederen Alkylresten),

to ein N-Acylamid, das Ν,Ν-Diphenylamid oder, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das Chlorid derselben, mit 2-Chlor-5-trifluorrnethyläniIin («,«,rx-Trifluor-ö-chlor-m-toluidin) umsetzt. Die Umsetzungen können ebenfalls unter den Bedingungen

r₅ durchgeführt werden, die beim ersten Verfahren angegeben sind.

Die in den beiden vorstehend beschriebenen Verfahren benötigten isocyanate und N-substituierten, reaktionsfähigen Carbaminsäurederivate lassen sich völlig analog den bekannten aromatischen bzw. aliphatischen Isocyanaten bzw. Carbaminsäurederivaten herstellen. Besonders die leicht zersetzlichen Carbaminsäurechloride, aber auch Isocyanate und Carbaminsäureester können auch unmittelbar vor der erfindungsgemäßen Umsetzung aus dem 2-Chlor-5-trifluormethylanilin bzw. dem Methylamin und Phosgen bzw. einem Chlorameisensäurealkylester oder dem -phenylester in an sich bekannter Weise hergestellt werden und die anfallenden Rohprodukte, gegebenenfalls im gleichen Reaktionsmedium, direkt mit dem Methylamin bzw. mit dem 2-Chlor-5-trifluormethylanilin umgesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

In einem Rührkolben werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 2000 ml trockenes Benzol vorgelegt. In dieses werden bei einer Temperatur von 5 bis 10" etwa 50 g gasförmiges, über Kaliumhydroxyd getrocknetes Methylamin eingeleitet. In diese benzolische Lösung von Methylamin wird nun ebenfalls unter Kühlung eine Lösung von 221 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylisocyanat in 1000 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und 4 bis 5 Stunden stehengelassen. Dann wird der Überschuß an Methylamin und etwa drei Viertel des Benzols abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwa 500 ml Petroläther versetzt, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird abfiltriert und gewünschtenfalls aus Methanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert. Der so erhaltene N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyI)-N'-methylharnstoff [(N-«,«,«-Trifluor-6-chlor-m-toIyl)-N'-methylharnstoff] schmilzt bei 143 bis 144".

Beispiel 2

a) Herstellung des Ausgangsmaterials

^-Chlor-S-trifluormethyl-phenylcarbaminsäure-

äthylester)

189 g 2-Chlor-5-trifluormethylanilin werden in 500 ml Benzol gelöst. Unter kräftigem Rühren und guter Kühlung werden dann ^lzu dieser Lösung gleichzeitig 115 g Chlorameisensäureäthylester und so viel 2 η-Natronlauge zugetropft, daß das Gemisch

stets alkalisch reagiert. Schließlich wird noch bei phenolphthaleinalkalischer Reaktion eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Benzollösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

b) Erfindungsgemäßes Verfahren

Die nach a) erhaltene benzolische Lösung des Carbaminsäureester wird mit 40 g Methylamin (gelöst in Benzol) versetzt und 5 Stunden auf 60" erwärmt. Dann wird die benzolische Lösung auf etwa die Hälfte eingeengt, worauf beim Abkühlen der N-(2-ChIor-5-trifluormethyIphenyl)-N'-methylharnstoff auskristallisiert. Er wird, wie bereits beschrieben, aufs Chlorbenzol umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 143 bis 144°.

Beispiel 3

In einem Rührkolben werden' 189 g 2-Chlor-5-trifluormethylaniIin in 2000 ml Chlorbenzol gelöst. Unter schwacher Kühlung wird dazu eine Lösung von 60 g Methylisocyanat in 200 ml Chlorbenzol, zugetropft. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch noch 2 Stunden auf 50 bis 60 erwärmt.

Hierauf wird unter Vakuum der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert, worauf beim Abkühlen der Rückstand kristallin erstarrt. Er wird wie im Beispiel 1 durch Umkristallisieren aus Methanol

Cl

gereinigt. Man erhält N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-methylharnstoff vom Schmp. 143 bis 144 .

B e i s ρ i e 1 4

189 g 2-Chlor-5-trifluormethylanilin werden in einem Rührkolben vorgelegt und 50 g Trichlorbenzol und 150 g Ν,Ν'-Dimethylharnstoff hinzugefügt. Die Mischung wird daraufhin in einem ölbad auf 150 bis 180° erhitzt, und zwar so lange, wie noch eine deutliche Entwicklung von Methylamin festzustellen ist. Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 70 abgekühlt und mit 500 ml heißem Wasser verrührt, wobei das Reaktionsprodukt kristallin erstarrt. Es wird abgenutscht und feucht aus Methanol umkristallisiert. · Das Produkt erweist sich als in jeder. Hinsicht identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

Die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen die gegenüber der bekannten Verbindung II bessere analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I.

Vergleichsversuche
1. Geprüfte Verbindungen

Es wurde die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I im Vergleich zu der nahestehenden, aus der deutschen Auslegeschrift 1 102 722 bekannten Verbindung II geprüft.

/ V- NH- CO — NH

CF₃

(Erfindung)

Cl

CH₃

NH-CH₃

<^^-NH-CO —

Cl
(bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 102 722)

2. Methode.

Die Prüfung der analgetischen Wirkung wurde mit dem Hotplate-Test nach Woolfe und McDonald (J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 1944, S. 300) ausgeführt.

Verwendet wurden Albinomäuse im Gewicht von 14 bis 18 g. Zur Prüfung der analgetischen Wirkung einer Dosis der genannten Präparate wurden je mindestens 20 Tiere benötigt. Die Prüfung wurde so vorgenommen, daß die Mäuse einzeln in ein Gefäß mit einer Bodentemperatur von 56 eingebracht wurden, worauf die Zeit bis zum Eintritt der Reaktion gemessen wurde. Die Reaktion besteht im Lecken der Vorderpfoten, in seltenen Fällen in einem Sprung. Die Reaktionszeit wird zweimal für jedes Tier vor und je einmal 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach der Applikation des Präparates bestimmt. Hierdurch war es möglich, die präparatbedingte Verlängerung der Reaktionszeit festzustellen. Zur Beurteilung der Intensität der Wirkung wurde die durchschnittliche Reaktionszeitverlängerung während der ersten Stunde nach der Verabreichung des Präparates, ausgedrückt in Prozent (bezogen auf die vorher bestimmte normale Reaktionszeit), herangezogen.

Die Präparate wurden mit Gummi arabicum aufgeschwemmt und mit der Schlundsonde appliziert (Dosis von 200 mg/kg).

3. Resultate

Analgetische Wirkung im Hotplate-Test in Prozent der Reaktionszeit:

Verbindung

II

"'„ Reaktionszeit
200 mg/kg p. o.

78
32

. 4. Schlußfolgerung '

Die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung zeigt bei Verabreichung von 200 mg/kg p. o. eine deutlich bessere analgetische Wirkung im Vergleich mit der nahestehenden bekannten Verbindung gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 102 722.

Claims

Patentansprüche:

1. N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-methylharnstoff.

2. Verfahren zur Herstellung des Harnstoffderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) 2 - Chlor - 5 - trifluormethyl - phenylisocyanat oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylcarbaminsäure mit Methylamin umsetzt oder daß man

b) Methylisocyanat oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der N-Methylcarbaminsäure mit 2-Chlor-5-trifluormethylanilin umsetzt.