DE1102722B

DE1102722B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffen

Info

Publication number: DE1102722B
Application number: DET16563A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Hasspacher
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1959-04-18
Filing date: 1959-04-18
Publication date: 1961-03-23
Also published as: BE589708A; FR252M

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten Harnstoffen, die gute therapeutische Eigenschaften aufweisen. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel worin R ein Chlor-oder Bromatom bedeutet.
Diese Verbindungen, können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Im einzelnen haben sich die folgenden Arbeitsweisen bewährt : 1. Umsetzung eines halogensubstituierten Phenylisocyanats mit Methylamin oder eines halogensubstituierten Anilins mit Methylisocyanat.
Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei 0 bis 100° C durchgeführt, wobei die Reaktionskomponenten in molarem Verhältnis vorliegen. Vorteilhaft arbeitet man in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkoholen, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan.
2. Umsetzung eines halogensubstituierten Phenylcarbaminsäurechlorids mit Methylamin oder Umsetzung eines halogensubstituierten Anilins mit N-Methyl-carbaminsäurechlorid.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei 0 bis 150°C durchgeführt, und man setzt 1 Mol des Amins mit 1 Mol des Carbaminsäurechlorids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder 2 Mol des Amins mit 1 Mol des Carbaminsäurechlorids um. Als säurebindendes Mittel kann man organische Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, oder organische tertiäre Basen, wie Triäthylamin, Tributylamin, Äthylpiperidin, Pyridin und Dimethylanilin, verwenden. Zweckmäßig wird 1 Mol der Base je Mol Carbaminsäurechlorid angewandt. Man kann auch in einem Lösungsmittel arbeiten, beispielsweise in denselben Lösungsmitteln, wie unter 1. erwähnt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phenylcarbaminsäurechloride kann man z. B. in Anlehnung an ein Verfahren von Gatewood, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 47, S. 410 (1925), gewinnen.
3. Umsetzung eines halogenphenylsubstituierten Carbaminsäureesters mit Methylamin oder eines halogensubstituierten Anilins mit einem N-Methylcarbaminsäureester.
Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 0 bis 200°C durchgeführt, wobei man 1 bis 2 Mol des Amins mit 1 Mol des Carbaminsäureesters umsetzt. Man kann mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten.
Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, so können beispielsweise die unter 1. angegebenen Lösungsmittel verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten halogenphenylsubstituierten Phenylcarbaminsäureester können nach einer Vorschrift von Chattawag und Clemo (J. Chem.
Soc., London, 109, S. 98 (1916), oder auch nach Houben-Weyl, Bd. VIII, S. 140ff., erhalten werden.
4. Umwandlung des entsprechenden Thioharnstoffs in das gewünschte Harnstoffderivat durch Ersatz des Schwefels durch Sauerstoff.
Zweckmäßig wird 1 Mol des Thioharnstoffs zwischen 0 und 250° C mit l bis 5 Mol Kaliumferricyanid, Eisen (III)-chlorid, Kaliumpermanganat, Kaliumchlorat, Kaliumchlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumperoxyd, Bleioxyd, Ouecksilberoxyd oder einem ähnlichen Oxydationsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, und man verwendet Wasser oder Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thioharnstoffe können beispielsweise aus den entsprechenden halogenierten Phenylisothiocyanaten durch Umsetzung mit Methylamin erhalten werden.
5. Umsetzung eines halogensubstituierten Anilins mit Phosgen in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels pro Mol Phosgen oder einem Kohlensäureester und Methylamin.
Bei der Umsetzung mit Phosgen arbeitet man zweckmäßig in einem Temperaturbereich von-20 bis 100°C und verwendet molare Mengenverhältnisse. Als säurebindendes Mittel verwendet man eine tertiäre organische Base, wie beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, Äthylpiperidin, Pyridin oder Dimethylanilin. Man kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeiten, wobei man die unter 1. genannten Lösungsmittel verwenden kann.
Bei der Umsetzung mit dem Kohlensäureester wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 0 bis 250°C gearbeitet und die Reaktionskomponenten in molaren Mengenverhältnissen verwendet. Die Reaktion kann in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen : falls ein Lösungsmittel verwendet wird, so können die unter 1. genannten Lösungsmittel verwendet werden.
6. Anlagerung von Wasser an ein entsprechend substituiertes Carbodiimid in Anwesenheit von Wasser- stoffionen nach folgendem Schema : Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei 0 bis 100° C durchgeführt. Man arbeitet entweder direkt in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Carbodiimide können gemäß Houben-Weyl, Bd. VIII, S. 178, aus den entsprechenden Thioharnstoffen erhalten werden.
Diese können ihrerseits, wie oben unter 4. beschrieben, hergestellt werden.
7. Umsetzung eines halogensubstituierten Anilins mit N, N'-Dimethylnitrosoharnstoff nach folgendem Schema : Zweckmäßig wird bei 0 bis 1003C gearbeitet, wobei die Reaktionskomponenten in molaren Verhältnissen vorliegen. Als Lösungsmittel können die bei Verfahren 1 genannten Anwendung finden.
8. Umsetzung eines gegebenenfalls durch eine Acyl- gruppe, insbesondere durch eine Acetylgruppe, aktivierten Harnstoffs mit Methylamin oder eines halogensubstituierten Anilins mit einem gegebenenfalls durch eine Acyl-oder Nitrogruppe aktivierten Harnstoff nach folgendem Schema : R"= H oder Acyl, besonders Acetyl, R"'= H, Acyl, besonders Acetyl, oder NO2.
Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 0 bis 200° C und mit molaren Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. An Stelle des Amins kann man auch ein Salz desselben verwenden.
Man kann mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten ; falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann man vorzugsweise Wasser oder Eisessig oder auch ein indifferentes hochsiedendes Lösungsmittel, wie z. B. Phenol, ver- wenden. Im letztgenannten Fall wird zweckmäßig bei Reaktion a) Methylamingas bei erhöhter Temperatur in die Lösung des Harnstoffs eingeleitet.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Acylharnstoffe können gemäß Houben-Weyl, Bd. VIII, S. 128, aus den entsprechenden Dihalogenanilinen mit Acylisocyanat erhalten werden.
9. Chlorierung bzw. Bromierung von N-Methyl-N'-phenylharnstoff gemäß folgendem Schema : Diese Reaktion wird zweckmäßig bei 0 bis 100° C durchgeführt und auf 1 Mol des Phenylmethylharnstoffs 2 Mol Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom oder Bromsuccinimid, verwendet. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise Wasser, Eisessig oder Salzsäure oder Mischungen hiervon verwenden.
Man kann auch von entsprechenden, bereits chlorierten oder bromierten Harnstoffen ausgehen, wie beispielsweise und diese, wie beschrieben, weiter chlorieren bzw. bromieren.
Die gegebenenfalls als Ausgangsmaterialien verwendeten monohalogenierten N-Methyl-N'-phenylharnstoffe können analog der in den Berichten, Bd. 30, S. 650, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
10. Umsetzung eines entsprechenden Methylphenylguanidins mit salpetriger Säure bzw. Nitrit in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser in Gegenwart von verdünnten Säuren oder Laugen.
Bei dieser Reaktion wird 1 Mol des Guanidins zweckmäßig bei 0 bis 150° C mit 1 bis 10 Mol Wasser in Gegenwart von verdünnten Säuren oder Laugen, wie z. B.
Salz-oder Schwefelsäure, Natronlauge oder Bariumhydroxyd, umgesetzt. Man kann aber auch l Mol eines entsprechenden Guanidins, zweckmäßig in dem Temperaturbereich von 0 bis 80° C, in wäßriger Lösung mit 1 Mol Alkalinitrit und 1 bis 2 Mol Saure umsetzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Guanidine können beispielsweise gemäß Houben-Weyl, Bd. VIII, S. 180ff., hergestellt werden.
11. Methylierung eines halogenphenylsubstituierten Harnstoffs.
Die Reaktion kann zweckmäßig in dem Temperaturbereich von 50 bis 200°C durchgeführt werden, wobei 1 bis 2 Mol eines Methylierungsmittels, wie Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester oder Methylhalogenid, verwendet werden. Als Lösungsmittel können Alkohole, Benzol und Dioxan dienen. Zweckmäßig kann man auch noch 1 Mol einer organischen oder anorganischen Base als säurebindendes Mittel zusetzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten halogenphenylsubstituierten Harnstoffe können aus den entsprechenden halogenphenylsubstituierten Isocyanaten in üblicher Weise hergestellt werden.
12. Umsetzung eines halogensubstituierten Phenyliso- cyanats mit Methylformamid und Verseifung des Reaktionsproduktes mit verdünnter Saure oder verdünnten Alkalien.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bei Temperaturen von 50 bis 150°C durchgeführt, wobei vorteilhaft ein geringer Überschuß des Methylformamids verwendet wird. Der entstandene Carbaminsäureester wird mit verdünnten wäßrigen Säuren oder Alkalien bei Temperaturer bis zu 100° C aufgespalten.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere sind sie ausgezeichnete Antipyretika und Analgetika mit lang anhaltender Wirkung ; außerdem besitzen sie eine außerordentlich geringe Toxizität. Auf Grund der genannten Eigenschaften sind sie bekannten gebräuchlichen Antipyretika und Analgetika sowie analog gebauten bekannten Verbindungen in überraschender Weise überlegen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht :

T DE60 DL60

Substanz

°C mg mg

N-Methyl-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-harnstoff 6, 4 140 900

N-Methyl-N'-(2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff............ 6, 0 95 1600

N-Methyl-N'-(2, 3-dichlorphenyl)-harnstoff............ 6, 2 450

N-methyl-N'-(2-brom-4-chlorphenyl)-harnstoff.......... 7, 0

N-methyl-N'-(2-chlor-4-bromphenyl)-harnstoff........... 4, 1

N-Methyl-N'-(2,4-dibromphenyl)-harnstoff................. 4,5

N-Äthyl-N'-(4-chlorphenyl)-harnstoff..................... 3,5 toxisch 200

N,N-Dimethyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff............ toxisch 180

N-Methyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff toxisch 140

N- (2, 5-Dichlorphenyl)-harnstoff 0

Salicylamid............................... 2, 2 116 500

Phenacetin........... 3, 5 182 850 C

3, 5-Dioxo-1, 2-diphenyl-4-n-butyl-pyrozolidin ............ 1, 0 196 252 J

T = Maximale Temperatursenkung an der Ratte, Dosis 100 mg/kg i. p.

DE50 = Dosis i. p. pro kg Maus, bei der 50% der Tiere auf einen bestimmten Schmerzreiz nicht mehr reagieren.
DL50 = Dosis i. p. pro kg Maus, an der 50 °/o der Tiere sterben.
A = Substanzen gemäß der Erfindung.
B = ähnlich gebaute literaturbekannte Verbindungen.
C = gebräuchliche Antipyretika-Analgetika.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 N-Methyl-N'-(2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff 8, 1 g 2, 5-Dichloranilin werden in 20 ml Benzol gelöst und mit 2, 85 g Methylisocyanat versetzt. Nach 2 Stunden wird der auskristallisierte Harnstoff abgesaugt.
F. = 193°C, Ausbeute nahezu quantitativ.
Beispiel 2 N-Methyl-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-harnstoff 8, 1 g 24-Dichloranilin werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2, 85 g Methylisocyanat versetzt. Nach 2 Stunden wird eingeengt, der auskristallisierte Harnstoff abgesaugt und aus Athanol-Wasser umgelöst. F. = 208° C, Ausbeute 85%.
Beispiel 3 N-Methyl-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff 3, 8 g 2, 3-Dichlorphenylisocyanat werden in 30 ml 35°/oige waßrige Methylaminlösung eingetragen. Der aus- geschiedene Harnstoff wird sofort abgesaugt und aus Athanol umgelöst. F. = 203'C, Ausbeute-90 0/0.
Beispiel 4 N-Methyl-N'- (2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff 19 g 2, 5-Dichlorphenylisocyanat werden in 15 ml Dioxan gelöst und bei 15 bis 20° C unter Rühren in 70 ml einer 10"/oigen wäßrigen Methylaminlösung eingetropft.
Der Harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute quantitativ. F. = 192°C.
Beispiel 5 N-Methyl-N'- (2, 4-dibromphenyl)-harnstoff 4, 5 g N-Methyl-N'-phenylharnstoff werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 9, 6 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nachdem der Ansatz 30 Minuten bei 20° C gestanden hat, wird er in 400 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Dioxan-Athanol umgelöst. Man erhält 7, 0 g Substanz vom F. =227°C.
Beispiel 6 N-3Tethyl-N'- (2, 5-dibromphenyl)-harnstoff 21 g 2, 5-Dibromphenylisocyanat werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 20 3 C unter Rühren in 300 ml 5%ige Methylaminlösung getropft. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Dioxan-Äthanol umgelöst. Man erhält 8 g Substanz vom F. = 206 °C.
Beispiel 7 N-Methyl-N'-(2-brom-4-chlorphenyl)-harnstoff 3, 2 g N-Methyl-N'- (4-chIorphenyI)-harnstoff werden in 30 ml Eisessig suspendiert und bei 20° C mit einer Lösung von 3, 2 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nachdem der Harnstoff gelöst ist, wird noch 30 Minuten auf 80° C erhitzt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 3, 3 g Substanz vom F. = 213°C.
Beispiel 8 N-Methyl-N'-(2-chlor-4-bromphenyl)-harnstoff 3, 6 g N'Methyl-N'-(2-chlorphenyl)-harnstoff werden in 30 ml Eisessig gelöst und bei 20-C mit einer Lösung von 3, 2 g Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Der Ansatz wird 30 minute auf 80° C erwärmt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Der Harnstoff wird abgesaugt und aus Athanol umgelöst. Man erhält 3, 5 g Substanz vom F. = 2I5°C.
Beispiel 9 N-Methyl-N'- (2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff In einem 10-1-Stutzen werden in 81 Tetrachlorkohlenstoff gleichzeitig Methylamingas eingeleitet und 500 g 2, 5-Dichlorphenylisocyanat, gelöst in 11 Tetrachlorkohlenstoff, eingetropft. Die Temperatur wird dabei zwischen 20 und 30-C gehalten. Nach beendeter Isocyanatzugabe wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Man erhält 525 g Substanz vom F. = 196-C.
Beispiel 10 N-Methyl-N'-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 3, 0 g N-Methyl-N'-phenylharnstoff werden in 50 ml 50"piger E.-sigsäure gelöst und bei 40-C mit 1, 5 g Chlor behandelt. Der niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umgelöst. Man erhält 2,0 g Substanz vom F. = 209-C.
Beispiel 11 N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff 2, 8g dichlorphenyl-carbamidsäurephenylester werden in 40 ml Aceton gelöst und mit 20 ml 35"iger Methylaminlösung 5 Stunden auf 50 C erwärmt. Dann wird mit 200 ml Wasser verdünnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2, 0 g Substanz vom F. = 194°C.
Beispiel 12 N-Methyl-N'-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 4, 6g N. N'-Dimethyl-N-nitrosoharnstoff und 6, 4 g 2, 4-Dichloranilin werden in 60 ml Wasser auf dem Dampfbad bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwärmt.
Das gebildete Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umgelöst. Man erhält 2, 0 g Substanz vom F. = 209°C.
Beispiel 13 N-Methyl-N'- (2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff 1, 2 g N-Acetyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff werden in 15 g Phenol auf 150 bis 160° C erhitzt und in die Schmelze 2 bis 3 Stunden Methylamin eingeleitet. Nach Aufnahme des Phenols in 2 n-Natronlauge hinterbleibt das Reaktionsprodukt, das nach Absaugen und Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 192 bis 193°C zeigt. Ausbeute : 0, 6 g.
Beispiel 14 N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff 5, 3 g 2, 5-Dichlorphenyl-carbaminsäurechlorid werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml 35°Z0iger Methylaminlösung versetzt. Nach Abklingen der Reaktion beläßt man noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, verdünnt dann mit 100 ml Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Man erhält 4, 5 g Produkt vom F. = I91°C.
Beispiel 15 N-Methyl-N'-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff 13 g N-Methyl-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-thioharnstoff, 21 g gelbes Quecksilberoxyd, 200 ml Dioxan und 20 ml Wasser werden zusammen 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird filtriert, mit 500 ml Wasser verdünnt, das Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Methanol-Wasser umgelöst. Man erhält 7, 0 g Produkt vom F. = 204°C.
Beispiel 16 N-Methyl-N'-(2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff 10 g N-(2, 5-Dichlorphenyl)-carbaminsäuremethvlester werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Methylamin gesättigt und in einer Bombe 5 Stunden lang auf 120 bis 130C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 7, 8 g Produkt vom F. = 191°C.
Die gleiche Verbindung wird in 92°, piger Ausbeute erhalten, wenn man 11 g 2, 5-Dichlorphenyl-carbaminsäuremethylester und 6 g Methylamin in methanolischer Lösung 5 Tage lang bei 20°C stehnläßt.
Beispiel 17 N-Methyl-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-harnstoff 13 g N-Methyl-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-thioharnstoff, 0, 5 g Schwefel, 23 g Bleioxyd und 300 ml Benzol werden zusammen 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird heiß filtriert ; aus dem Filtrat kristallisieren 9, 3 g des gesuchten Produkts vom F. = 204°C Beispiel 18 N-Methyl-N'- (2, 5-dichlorphenyl)-harnstoff 2, 0 g 2, 5-Dichlorphenylharnstoff werden in 15 g Phenol gelöst. Bei 150 bis 170°C wird 1 Stunde lang Methylamin durch die Lösung geleitet. Nach dem Abkühlen wird in 100 ml 2 n-Natronlauge aufgenommen, der Rückstand abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 3 g Produkt von F. = 191°C.
Beispiel 19 N-Methyl-N'- (2-chlor-4-bromphenyl)-harnstoff 10 g N-Methyl-N'-(2-chorphenyl)-harnstoff und 10 g N-Bromsuccinimid werden in 200 ml Chloroform gelöst und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 6, 0 g Produkt vom F. =212° C.
PATENTANSPROCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffen der allgemeinen Formel worin R ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise ein halogensubstituiertes Phenylisocyanat der Formel mit Methylamin oder ein halogensubstituiertes Anilin der Formel mit Methylisocyanat umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogensubstituiertes Phenylcarbaminsäurechlorid der Formel mit Methylamin oder ein halogensubstituiertes Anilin der Formel mit N-Methyl-carbaminsäurechlorid umgesetzt wird.

3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogenphenylsubstituierter Carbaminsäureester der Formel worin R'einen Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeutet, mit Methylamin oder ein halogensubstituiertes Anilin der formel mit einem N-Methylcarbaminsaureester umgesetzt wird.

4. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thioharnstoff der Formel in das entsprechende Harnstoffderivat mittels eines Oxydationsmittels vorteilhaft in. Anwesenheit von Wasser oder eines wasserhaltigen Lösungsmittels übergeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogensubstituiertes Anilin der Formel mit Phosgen in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels pro Mol Phosgen oder mit einem Kohlensäureester und Methylamin umgesetzt wird.

6. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß an ein substituiertes Carbodiimid der Formel in Anwesenheit von Wasserstoffionen Wasser angelagert wird, wobei man direkt in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel arbeitet.

7. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch I genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogensubstituiertes Anilin der Formel mit N, N'-Dimethylnitrosoharnstoff umgesetzt wird.

8. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein Harnstoffderivat der Formel worin R"Wasserstoff oder einen Acylrest, besonders den Acetylrest, bedeutet, mit Methylamin oder ein halogensubstituiertes Anilin der Formel mit einem Harnstoffderivat der Formel R"'HN-CO-NHCH3 worin R"'Wasserstoff, einen Acylrest, besonders den Acetylrest, oder die Nitrogruppe bedeutet, umgesetzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung von im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffen der Formel dadurch gekennzeichnet, daß N-Methyl-N'-pheny]-harnstoff chloriert bzw. bromiert wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 0 bis 100° C unter Anwendung von 2 Mol Halogenierungsmittel je Mol Phenylmethylharnstoff durchgeführt wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Bromsuccinimid verwendet wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial bereits teilweise chlorierte bzw. bromierte Harnstoffe verwendet.

13. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein Methylphenylguanidin der Formel mit salpetriger Saure bzw. Nitrit in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser in Gegenwart von verdünnten Säuren oder Laugen umgesetzt wird.

14. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekenn- zeichnet, daß ein halogenphenylsubstituierter Harnstoff der Formel methyliert wird.

15. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Harnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogensubstituiertes Phenylisocyanat der Formel mit Methylformamid umgesetzt und das Reaktionsprodukt verseift wird.

In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Auslegeschrift Nr. 1038 031 ; belgische Patentschrift Nr. 563 269 ; Chemische Berichte, Bd. 90, S. 2527 (1957).