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Zur Behandlung einer Anzahl von experimentellen und klinischen Tumoren werden mit Erfolg einige asymmetrische 1, 3-disubstituierte N-Nitrosoharnstoffe eingesetzt, insbesondere 1, 3-bis- (2-Chlor- äthyD-1-nitrosoharnstoff (BCNU) [Adv. in Cancer Res. 16, 237 bis 332 (1972)].
Bei der Herstellung unsymmetrischer 1, 3-disubstituierter N-Nitrosoharnstoffe ist jedoch die selektive Nitrosierung eines bestimmten Stickstoffatoms des Harnstoffes von entscheidender Bedeutung, beispielsweise des Stickstoffatoms, das die 2-Chloräthylgruppe trägt im Falle von asymmetrisch substituierten Homologen des BCNU. Die bekannte Nitrosierung in unverdünnter Ameisensäure [Johnston et al, J. Med. Chem. , 892 bis 911 (1966) ] hat ergeben, dass die Bildung von 1- (2-Chloräthyl) -1- - nitrosoverbindungen nur in den Fällen begünstigt ist, wo die Geometrie des Substituenten in der 3-Stellung eine sterische Kontrolle gestattet und die Nitrosogruppe in die erforderliche Stellung steuert. Die selektive Nitrosierung versagt jedoch, wenn keine solche sterische Kontrolle vorliegt.
Zur Herstellung der angegebenen N-Nitrosoharnstoffe sind daher Zwischenprodukte wichtig, die zwangsläufig zu einer selektiven Nitrosierung und asymmetrischen 1, 3-Disubstitution führen. Es wurde gefunden, dass dies in einfacher Weise und zuverlässig gelingt, wenn als Ausgangsmaterial für die Herstelung von asymmetrischen 1, 3-disubstituierten Nitrosoharnstoffen ein N-Halogen- alkyl-N-nitrosocarbamoylazid, insbesondere N- (2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid, verwendet wird ; bei den vorgenannten Carbamoylaziden handelt es sich um neue Substanzen.
Diese neuen Verbindungen können erfindungsgemäss leicht einstufig und ohne Verwendung von
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stellt und Pyridin verwendet werden muss. Der Ausdruck Alkyl bedeutet hier insbesondere geradkettiges oder verzweigtes C-C-Alkyl.
Die N-Nitrosierung der leicht zugänglichen Halogenalkylcarbamoylazide, insbesondere des 2-Chloräthylcarbamoylazids, gewährleistet, dass die Nitrosogruppe an der erforderlichen Stelle gebunden wird. Die anschliessende Aminolyse der erfindungsgemäss erhältlichen nitrosierten Verbindung ergibt den entsprechenden Halogenalkyl-N-nitrosoharnstoff, der frei von Isomeren ist. Somit ist die Herstellung einer Vielzahl von Alkyl-N-nitrosoureido-Verbindungen möglich, die nicht oder nur unter erheblichen Ausbeuteverlusten bei der herkömmlichen Arbeitsweise zugänglich sind, wo zuerst die Harnstoffstruktur erzeugt und dann nitrosiert wird.
Die Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen N-Halogenalkyl-N-nitrosocarbamoylazide und die Reinheit und Wirksamkeit der dabei erhaltenen Produkte ist in der AT-PS Nr. 360551 angegeben, auf die hier ausdrücklich bezuggenommen wird.
Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt die Herstellung von N- (2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid, indem man 2-Chloräthylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel mit aktiviertem Natriumazid unter Salzsäurezusatz umsetzt und das gebildete 2-Chlor- äthylcarbamoylazid mit Stickstofftetroxyd in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 C zu N-2-Chlor- äthyl-N-nitrosocarbamoylazid umsetzt. Stickstofftetroxyd kann in einer im Handel erhältlichen Form verwendet werden.
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wird. 2-Chloräthylcarbamoylazid kann aus Benzol/Petroläther in Form farbloser Nadeln kristallisiert werden in einer Ausbeute. von 88%, Fp. = 49, 6 bis 50, 2 C.
[Zur Aktivierung von Natriumazid siehe Ber. 65, S. 1345 (1932) ].
Beispiel : Herstellung von N- (2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid der Formel Cl-CH 2-CH,-N (NO) CON 3.
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Stickstofftetroxyd (0, 3 Mol) wurde langsam zu einer Suspension von wasserfreiem Natriumacetat (0, 6 Mol) in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei-10 C zugefügt. Nach Erwärmen auf 0 C wurde 2-Chlor- äthylcarbamoylazid (0, 2 Mol) langsam mit einer Spatel zu der Lösung unter Rühren zugesetzt. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml einer kalten Lösung von NaHCO3 extrahiert (molar) und dann mit 2. 50 ml eiskaltem NaCl-gesättigtem Wasser neutral gewaschen.
Sie wurde über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde kein Versuch gemacht, um N- (2-Chlor- äthyl)-N-nitrosocarbamoylazid zu isolieren, da es potential explosiv ist. Die NMR-spektroskopische Untersuchung der CCl-Lösung (interner Standard TMS) zeigte das vollständige Fehlen eines NH-Signals und zeigte ein Muster, wie es typisch für das A2B2-System der nitrosierten 2-Chloräthyl- amingruppe ist : s = 3, 50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO) ; 4,. 15 ppm (t, 2H, Cl-CH2-).
Die Lösung soll möglichst kalt, beispielsweise tiefgekühlt, aufbewahrt werden, da sich beim Stehen bei Zimmertemperatur gezeigt hat, dass das Upfield-Pseudotriplett allmählich verschwindet und gleichzeitig ein neues Pseudotriplett, dessen Mitte bei 6 = 4, 87 ppm liegt, auftritt. Diese Spektraländerung, die nach 48 h in einem Fall beendet war, kann möglicherweise einer thermisch induzierten Umlagerung der Verbindung zugeschrieben werden, die wahrscheinich über 1, 3-Acylwanderung zum Diazoester von Azidocarbonsäure führt. Wird die Lösung ber -30C gehalten, tritt diese Erscheinung nicht auf.
Die gesuchte Verbindung N- (2-Chloräthyl)-N-nitrosocarbamoylazid soll also nicht isoliert werden, da sie potentiell explosiv ist. Sie wird zweckmässig gleich in der Lösung in dem inerten Lösungsmittel belassen, in welchem die Herstellung erfolgte, die dann wieder für die Weiterverarbeitung eingesetzt werden kann, wie dies ja auch bei andern gefährlichen Substanzen üblich ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Halogenalkyl-N-nitrosocarbamoylaziden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenalkylcarbamoylazid mit Stickstofftetroxyd in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 C umsetzt.