BG106855A - ПИРОЛО/2,3-d/ПИРИМИДИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, в която R1, R2 и R3 имат посочените в описанието значения. Те са инхибитори на ензимните протеинкинази като Janus Kinase 3 и поради това са приложими като имунодепресантни средства при органна трансплантация, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориазис, диабет тип I и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Крон, болестта на Алцхаймер, левкемия и други автоимунни болести.

Description

Изобретението се отнася до пироло[2,3-с1]пиримидинови съединения, които са инхибитори на протеин кинази като ензима Janus Kinase 3 (по-нататък означен като JAK3) и като така са полезни лекарства като имунодепресанти при органна трансплантация, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип 1 диабет и усложнения от диабет, рак, асма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други показания, където е желателно потискане на имунната система.

Изобретението се отнася също до метод на използване на такива съединения при лечението на горните болести при бозайник, поспециално човек, и до фармацевтични състави използвани за целта.

Предшестващо състояние на техниката

JAK3 е член на Janus фамилията на протеин киназите. При все че другите членове на тази фамилия се експресират практически от всички тъкани, експресирането на JAK3 е ограничено до хемопоетичните клетки. Това съвпада с неговата съществена роля в сигнализиране чрез рецепторите на IL-2, IL-4, IL-9 и IL-15 чрез нековалентно свързване на JAK3 с гама веригата, обща за тези многоверижни рецептори. XSCID пациентни популации са идентифицирани със силно намалени нива на

JAK3 протеин или с генетични дефекти в общата гама верига, подсказващо, че имунодепресирането е в резултат от блокиране на сигнализирането през JAK3 пътеката. Изследвания при животни са подсказали, че JAK3 играе не само критична роля в В и Т лимфоцитното матуриране, но че JAK3 е поначало необходим за поддържане на Т клетъчната функция. Модурилането на имунната активност чрез този нов механизъм може да се окаже полезен при лечението на Т клетъчни пролиферативни нарушения като отхвърляне на трансплантат и автоимунни болести.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединение с формула

I или негова фармацевтично приемлива сол;

в която R^{1 * *} означава група с формулата

в която у означава 0,1 или 2;

R⁴ е подбран от групата състояща се от водород, C^g алкил, СЬб алкилсулфонил, С2_6 алкенил, С2.6 алкинил, в които алкиловата, алкениловата и алкиниловите групи са евентуално заместени с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, СЬ4 алкокси, Ον6 ацилокси, С^еалкиламино, (С^еалкил^амино, циано, нитро, С2_6 алкенил, С2.6 алкинил или C^g ациламино; или R⁴ е С3_₁₀ циклоалкил, където циклоалкиловата група е евентуално заместена с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, C_V6 ацилокси, С_Ь6 ациламино, С_Ь6 алкиламино, (C_V6 алкил)₂амино, циано, цианоС^ алкил, трифлуорометилC_V6 алкил, нитро, нитроС^е алкил или С_Ь6 ациламино;

R⁵ означава С₂_дхетероциклоалкил, в който хетероциклоалкиловите групи трябва да са заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутериум, хидрокси, С_Ь6 алкил, Ο_ν6 алкокси, халоген, С^ацил, С_Ь6алкиламино, аминоС^алкил, С^алкокси-СО-МН, С^е алкиламино-СО-, С₂.₆ алкенил, С₂.₆ алкинил, C_V6 алкиламино, аминоС^е алкил, хидроксиС^ алкил, алкоксиС^е алкил, ацилоксиС^е алкил, нитро, цианоС^ алкил, халогенС^ алкил, нитроС^ алкил, трифлуорометил, трифлуорометилCV алкил, ациламино, ациламиноС^б алкил, С_Ь6 алкоксиС^е ациламино, аминоС^ацил, аминоС^ацилС^б алкил, Ο_ν6 алкиламиноС_Ь6 ацил, (C_b6 алкил^аминоС^ ацил, R^I5R¹⁶N-CO-O-, R^,5R^l6N-CO-Cb6 алкил, С,.6 алкил-в(О)т, R¹⁵R^,6NS(O)m, R^,5R¹⁶N-S(O)m См алкил, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR¹⁶NC,.6 алкил, в които m означава 0, 1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всеки от тях независимо подбран от водород или Ομθ алкил или група с формулата:

R11 у /<^х\ /' ^(CR⁶R⁷)er \n/ ,(CR⁹R¹⁰Jd

R12

R8

II в която а означава 0,1,2, 3 или 4;

b, c, e, f и g всеки от тях означава независимо 0 или 1;

d означава 0,1,2 или 3;

X е S(O)_n където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;

Y е S(O)_n където η е 0,1 или 2; или карбонил и

4:

• · · · · · • · · · д· · · • · ·· ·· ····

С(О)О-, C(O)NR или S(O)_n където η е 0, 1

Z означава карбонил, или 2;

R⁶, R⁷, R⁸ R⁹, R¹⁰m R или алкил евентуално трифлуорометил, C_v6 ацилокси, C_V6 ациламино, C_v6 алкиламино, (С_Ь6 всеки от тях означава независимо водород заместен с деутериум, хидрокси, амино, алкил)₂амино, циано, циано алкил, трифлуорометил алкил, нитро, нитроС^е алкил или ациламино;

R¹² означава карбокси, циано, амино, оксо, деутериум, хидрокси,

трифлуорометил, С_ь6 алкил, трифлуорометилС^ алкил, алкокси, халоген, ацил, C_b6 алкиламино, (С^ алкил)₂амино, аминоС^в алкил, С^балкокси-СО-NH, С^еалкиламино-СО-, С₂.₆ алкенил, С₂.₆алкинил, алкиламино, хидроксиС^ алкил, С^алкоксиС^е алкил, C_V6 ацилоксиС^е алкил, нитро, цианоС^е алкил, халогенС^ алкил, нитроС^е алкил, трифлуорометил, трифлуорометилС^б алкил, С_Ь6 ациламино, ациламиноС^б алкил, С_Ь6 алкоксиСХ ациламино, аминоС^ацил, аминоСАацилС^балкил, С^валкиламиноС^бацил, (С₁.₆алкил)₂амино С^в ацил, R^I5R^I6N-CO-O-, Р^Р^М-СО-С,^ алкил, R¹⁵-C(O)NH, R¹⁵OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, C,.6 алкил-3(О)т, С,_6 алкил-в(О)т-С,.6 алкил, R¹⁵R^,6NS(O)m, R^,5R^,6N-S(O)mC,.6 алкил, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^,5S(O)mR^,6NC,.6 алкил в които т означава 0, 1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всеки от тях независимо водород или С^б алкил;

R² и R³ всеки от тях означава независимо водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, С₂_₆ алкенил, С₂_₆ алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкил, алкокси, С₃.₁₀ циклоалкил, в които алкиловата, алкокси или циклоалкиловата група са евентуално заместени с една до три групи подбрани между халоген, хидрокси, карбокси, амино Ο_μ6 алкилтио, C_V6 алкиламино, (Ο_μ6 алкил)₂амино, С₅.₉ хетероарил, С₅.₉ хетероциклоалкил, С₃.₉ циклоалкил или С₆.₁₀арил; или R² и R³ всеки от тях означава независимо С₃.₁₀ циклоалкил, С₃.₁₀ циклоалкокси, алкиламино, (С^ алкил)₂амино, С₆.₁₀ • · · · · · · · · : : ·: :: : *5;

···· · · ·· · · ариламино, C^g алкилтио, С₆.₁₀арилтио, C_V6 алкилсулфинил, С₆.₁₀ арилсулфинил, C_V6 алкилсулфонил, С₆.₁₀арил сулфонил, С^ацил, алкокси-СО-ΝΗ-, C_V6 алкиламино-СО-, С₅_₉ хетероарил, С₅.₉ хетероциклоалкил или Сварил, като хетероариловата, хетероциклоалкиловата и ариловата групи могат евентуално да са заместени с един до три халогенни атоми, С_Ь6 алкил, C_v6 алкил-СО-ΝΗ-, C_b6 алкокси-СО-ΝΗ-, С_Ь6 алкил-CO-NH-C^g алкил, C_V6 алкокси-СО-NHC_b6 алкил, C_V6 алкокси-CO-NH-C^e алкокси, карбокси, карбокси C_V6 алкил, карбоксиС^е алкокси, бензилоксикарбонилС^в алкокси, C_V6 алкоксикарбонилС^б алкокси, С₆_₁₀арил, амино, аминоС^в алкил, С_Ь6 алкоксикарбониламино, Об^арилС^ алкоксикарбониламино, С_Ь6 алкиламино, (Ο_μ6 алкил)₂амино, C_V6 алкиламиноС^ алкил, (С_Ь6 апкил)₂аминоС₁.₆ алкил, хидрокси, С^е алкокси, карбокси, карбоксиС^ алкил, С^б алкоксикарбонил, C_V6 алкоксикарбонилС^ алкил, С^ алкокси-СО-ΝΗ, 0μ₆алкил-СО-ΝΗ, циано, С₅.₉ хетероциклоалкил, аминоCO-NH-, С^б алкиламино-СО-ΝΗ-, (Cj.₆ алкил)₂амино-СО^Н-, С₆.₁₀ ариламино-СО-ΝΗ-, С₅.₉хетероариламино-СО-НН-, C_V6 алкиламино-СОNH-С^б алкил, (С_Ь6 алкил^амино-СО-ИН-С^б алкил, С₆_₁₀ариламино-СОNH-Cve алкил, С₅.₉ хетероариламино-СО-ИН-С^б алкил, С_Г6 алкилсулфонил, Ο_μ6 алкилсулфониламино, Ο_μ6 алкилсулфониламиноС^ алкил, С₆.₁₀арилсулфонил, Се-юарилсулфониламино, С₆.

₁₀арилсулфониламино С^в алкил, C^g алкилсулфониламино, Ο_ν6 алкилсулфониламиноС^б алкил, С₅.₉ хетероарил или С₅.₉ хетероциклоалкил.

Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията с формула I. Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на гореспоменатите базови съединения от изобретението са тези, които образуват нетоксични присъединителни соли., т.е. соли съдържащи • · · · · · · ···· • · · 9 ·*·· · · · .· : : ·: :: : ·6: : .· ···· ·· ·· ·· ·· ···· фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат, (т.е. 1,1’- метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоатни) соли.

Изобретението се отнася също до присъединителни соли с бази на съединенията с формула I. Химическите бази, които могат да се използват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливите присъединителни с бази съединения на кисели по естество съединенията с формула I, са тези, които образуват нетоксични базови соли с съединенията. Такива нетоксични присъединителни с бази соли включват, без да са ограничени до тях, производните с такива фармакологично приемливи катиони като катионите на алкалните метали (например калиев и натриев) и на алкалоземните метали (например калций и магнезий), амониев или водноразтворими присъединителни с амин соли като М-метилглюкамид-(меглумин) и нисши алканамониеви и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини.

Терминът ,алкил“ използван тук, освен ако е казано друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, притежаващи прави или разклонени групи или комбинация от такива.

Терминът .алкокси“ използва тук, означава О-алкилови групи, в които „алкил има посочените по-горе значения.

Термнът халоген“ използван тук, освен ако е казано друго, включва флуор, хлор, бром или йод.

Съединенията от изобретението могат да съдържат двойни връзки. Когато има такива връзки съединенията от изобретението съществуват в цис и транс конфигурация или като смеси от тях.

Освен ако е казано друго, алкиловите или алкенилови групи, както и алкиловите части в други групи (например алкокси) могат да • ·

бъдат линейни или разклонени, могат да бъдат също и циклични (например циклопропил, циклобугил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да са линейни или разклонени и да съдържат циклични части. Освен ако е казано друго, халоген означава флуор, хлор, бром или йод.

С₂.₉хетероциклоалкил, използвън тук, означава пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метил ендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиазинил, морфолинил, 1,2тетрахидродиазин-2-ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и т.н. Специалист от областта знае, че връзката между тези С₂.₉хетероциклоалкилови пръстени е през въглерод или sp³ хибридизиран азотен хетероатом.

С₂.₉хетероарил, когато се използва тук, се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,

1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.н. За специалист от областта е ясно, че връзката на тези С₂.₉хетероциклоалкилови пръстени е през въглероден атом или sp³ хибридизиран азотен хетероатом.

• ···

Използваният тук С₆.₁₀арил се отнася до фенил или нафтил.

Съединенията с формула (I) могат да се прилагат във фармацевтично приемлива форма било самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайника, или с противовъзпалителни средства. Тези средства включват, без да се ограничава до тях, циклоспорин А (например Sandimmune® или Neoral®, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Callcept®), азатиоприн (например Imuran®), даклизумаб (например Zenapax®), ОКТЗ (например Orthocolone®), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен.пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон). Тези средства могат да се прилагат като част от една и съща или като разделна дозираща форма, по същия или по друг начин на приложение и по същата или по различна схема на прием, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.

Съединенията от изобретението включват всички присъщи изомери (например цис и транс изомери). Съединенията от изобретението имат асиметрични центрове и поради това съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Изобретението се отнася до използването на всички тези опитични изомери и стереомери на съединенията от изобретението и на смеси от тях, и до всички фармацевтични състави и методи на лечение, които ги използват или съдържат. В този аспект, изобретението включва и двете Е и Z конфигурации. Съединенията с формула I могат също да съществуват като тавтомери. Изобретението се отнася до използването на всички тези тавтомери и смеси от тях.

Изобретението включва също фармацевтични състави, съдържащи пролекарства на съединения с формула I. То включва също и методи за лечение или предпазване от нарушения, които могат да бъдат лекувани ···· · · ····· • · · > · · ·· · ·· • · ·»<- · ♦ ··(£ ·· • ·· · · 9 · У· ··

9999 99 99 99 999999 или предотвратени чрез инхибиране на протеин кинази като ензима на Janus Kinase 3, включващи прилагане на пролекарства на съединения с формула I. Съединения с формула I, притежаващи свободна амино, хидрокси или карбоксилна групи, могат да се превърнат в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които аминокиселинен остатък или полипептидна верига от два или повече (например два, три или четири) аминокиселинни остатъка са ковалентно свързани чрез пептидни връзки към свободни амино, хидрокси или карбоксилни киселинни групи на съединение с формула I. Аминокиселинните остатъци включват 20 © природно срещащи се аминокиселини, обикновено означавани с трибуквени символи и също включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвлин, бета-аланин, гамааминомаслена киселина, цитрулин, хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метиоин сулфон. Пролекарствата също включват съединения, при които карбонати, карбамати, амиди и алкилови естери са ковалентно свързани към горните заместители на формула I през карбонилния въглерод на странична верига на пролекарството.

Предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.

® Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава0; b означава 1,Xекарбонил; ce0;de1,ee0;fe0nge0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е -С(=И=циано); с е 1; d е 0, ee0;fe0nge 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 0, ce0;de0, ee0;fe0nge1 и Z означава С(О)-О-.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.

• ·

• · · •ία : .· • · · · · ·

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 1 и Z означава карбонил.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 1; Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 0 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 1; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, eeOjfeOngeO.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 0 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; с е 0; d е 1, е е 1; Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 1 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е кислород; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 1 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е кислород; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 0 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; ce1;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 0 и g е 0.

fl· · ·* ·· ···· • · · · · ♦ · •··· ·· 99 99

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които а означава 0; b означава 1, X е карбонил; ce1;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 1 и g е 0.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R¹² означава циано, трифлуорометил, Ο_ν6 алкил, трифлуорометилС_Ъ6 алкил, С_Ь6 алкиламино, (C_V6 алкил)₂амино, С₂.₆ алкинил, циано С_Ь6 алкил, алкил S(O)_m, в която m означава 0,1 или 2.

По-контретно предпочитани съединения с формула I включват тези подбрани от групата:

метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин;

метилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;

3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-

4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

диметиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;

етилов естер на({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-оцетна киселина;

3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил;

3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(5-метил-7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил }-пропан-1 -он;

1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил}-бут-3-ин-1 -он;

1-{3-[(5-хлоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил--амино]пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

1-{3-[(5-флуоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил-амино]метил-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

···· · · ·· • · · · · · · ·· · · • ·· ····]<>· ···· ·· ·· ·· i-^99····

М-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-1М’-пропил-пиперидин-1 -карбоксамидин и

М-циано-4-М’,М’-триметил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1 -карбоксамидин.

Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, който състав включва количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при такива нарушения и състояния, и фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася също така до метод за инхибиране на протеин тирозин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, който се състои в прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.

Изобретението се отнася също така до метод за лечение или предпазване от нарушения или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести в бозайник, включително човек, който се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при лечението на такива състояния.

• · ·· 9 9 99 · <·· ···· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 99 .· : : ·: :: из: : .· ···· ·· ·· 99 999999

Следните схеми на взаимодействие илюстрират получаването на съединения от изобретението. Освен ако е казано друго, R², R³, R⁴ и R⁵ в схемите и описанието към тях имат посочените по-горе значения.

Получаване А

п

XXI

XIX

XVI

Получаване В

Схема 1 • · · · · • · · · · · · · · · • · · ····· · « · • · · · ·· · ι« ·· ···· ·· ·· υ ·*··

NR4R5

Ν Η • · ·♦ · · ♦·· ·· • · · · · · · ·· · · • · · · ···· ·· · • · · · · · · Ιόί· ·* ···· ·· ·· ·· ·· ····

Схема 2

NR⁴R5

R

XX

XXIV

XXIII ··«· ··

···· ·· * ·

XVII

При реакция 1 на получаване А 4-хпоропироло[2,3с!]пиримидиново съединение с формула XXI, в която R означава водород или защитна група като бензенсулфонил или бензил, се превръща в 4хлоро-5-халогенпироло[2,3-с1]пиримидиново съединение с формула XX, в което Y е хлор, бром или йод, чрез взаимодействие на XXI с Nхлоросукцинимид, N-бромосукцинимид или N-йодосукцинимид. Реакционната смес се нагрява до кипене в хлороформ за време от около 1 час до около 3 часа, с предпочитание около 1 час. Алтернативно при реакция 1 на получаване А, 4-хлоро-5-халогенпироло[2,3с!]пиримидиново съединение с формула XXI, в което R означава водород, • · ·· ·· ·· ft ·« ft · · · ft · ft · ft · · • · · · · ··· ft ft ft ft · a · ft · · IQ· · a* • ftfta aft ftft if ···<

се превръща в съответния 4-хлоро-5-нитропироло[2,3-с1]пиримидин с формула XX, в което Y е нитро група, чрез взаимодействие на XXI с азотна киселина в сярна киселина при температура между около -10° С до около 10° С, с предпочитание около 0° С, за време между около 5 минути до около 15 минути, с предпочитание около 10 минути. Съединението с формула XXI, в което Y е нитро група, се превръща в съответния 4-хлоро-5- аминопироло[2,3-0]пиримидин с формула XX, в която Y е амино група, чрез взаимодействие на XXI при различни условия известни на специалистите от областта като паладиева хидрогенолиза или калаен(1\/)хлорид и хлороводородна киселина.

При реакция 2 от получаване А 4-хлоро-5-нитропироло[2,3с!]пиримидин с формула XX, в което R означава водород, се превръща в съответното съединение с формула XIX, в която R² означава C^g алкил или бензил, чрез взаимодействие на XX с N-бутиллитий при температура от около -78° С, и реагиране на така полученото дианионовото междинно съединение с алкилхалогенид или бензилхалогенид при температура между около -78°С до стайна температура, с предпочитание стайна температура. Алтернативно така образувания дианион взаимодействие с молекулен кислород за да се образува съответния 4-хлоро-5-хидроксипироло[2,3-с1]пиримидин с формула XIX, в което R² означава хидрокси група. Съединението с формула XX, в което Y е бром или йод и R е бензенсулфонат, се превръща в съединение с формула XIX, в което R² означава С₆.₁₂арил или винил, чрез взаимодействие на XX с N-бутиллитий при температура около -78° С. Образуваното така органоцинково междинно съединение след това реагира с арилйодид или винилйодид в присъствието на каталитично количество паладий. Реакционната смес се бърка при температура между около 50°С до около 80° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 1 час или около 3 часа, с предпочитание около 1 час.

• · • ♦ ·· • · ·· ·· u · · ⁱ⁷·· ····

При реакция 3 на получаване А съединението с формула XIX се превръща в съответното съединение с формула XVI чрез взаимодействие на XIX с N-бутиллитий, литиев диизопропиламин или натриев хидрид, при температура от около -78° С, в присъствието на полярен апротонен разтворител като тетрахидрофуран. Така образуваното анионно междинно съединение по-нататък взаимодейства с (а) алкилхалогенид или бензилхалогенид при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, в което R³ означава алкил или бензил; (Ь) алдехид или кетон, при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, където R³ означава алкокси група; и (с) цинков хлорид, при температура между около -78° С до стайна температура, с предпочитание -78° С, и съответното така образувано органоцинково междинно съединение след това взаимодейства с арилйодид или винилйодид в присъствието на каталитично количество паладий. Получената реакционна смес се бърка при температура между около 50° С и около 80° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 1 час и около 3 часа, с предпочитание около 1 час. Алтернативно така образувания анион взаимодейства с молекулен кислород за да образува съответното 4хлоро-6-хидроксипироло[2,3-с!]пиримидин с формула XVI, в което R³ означава хидрокси група.

При реакция 1 на получаване В 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидин с формула XXI се превръща в съответното съединение с формула XXII, съгласно описания по-горе метод при реакция 3 на получаване А.

При реакция 2 на получаване В съединението с формула XXII се превръща в съответното съединение с формула XVI, съгласно описания по-горе метод при реакции 1 и 2 на получаване А.

В реакция 1 на схема 1, 4-хлоропироло[2,3-0]пиримидин с формула XVII, се превръща в съответнвото съединение с формула XVI, в което R е бензенсулфонил или бензил, чрез взаимодействие на XVII с ·· • · · ·· ·» · ·· • · · · · · · ·* Σ Σ · Σ Σ Σ**· ιοΣ Σ ·* • ·· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· бензенсулфонил хлорид, бензилхлорид или бензилбромид в присъствието на база като натриев хидрид или калиев карбонат, и полярен апротонен разтворител като диметилформамид и тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при температура между около 0° С и около 70° С, с предпочитание около 30° С за време между около 1 час и около 3 часа, с предпочитание около 2 часа.

При реакция 2 на схема 1, 4-хлоропироло[2,3-с!]пиримидин с формула XVI се превръща в съответното 4-аминопироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XV чрез купелуване на XVI с амин с формула HNR⁴R⁵. Реакцията се провежда в алкохолен разтворител като трет.-бутанол, метанол или етанол или висококипящи органични разтворители като диметилформамид, триетиламин, 1,4-диоксан или 1,2дихлороетан при температура между около 60° С и около 120° С, с предпочитание около 80° С за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 16 часа. Когато R⁵ означава азот съдържащ се в хетероциклоалкилова група, всеки азот трябва да се защити чрез защитна група като бензилова група. Отстраняване на R⁵ защитната група се провежда при условия, които са подходящи за използване при конкретната защитна група и които няма да засегнат R защитната група при пироло[2,3-с1]пиримидиновия пръстен. Отстраняване на R⁵ защитната група, когато е бензилова, се провежда в алкохолен разтворител като етанол в присъствието на водород и катализатор като паладиев хидроксид върху въглен. Така образуваната R⁵ азот съдържащата хетероциклоалкилова група може по-нататък да взаимодейства с различни електрофили с формула II. За образуването на уреа, електофили с формула II като изоцианати, карбамати и карбамоил хлориди взаимодействат с R⁵ азота на хетероалкиловата група в разтворител като ацетонитрил или диметилформамид, в присъствието на база като натриев или калиев карбонат, при температура между около 20° С и около 100° С за време между около 24 часа и около 72 часа. За ·· ··· ·· · Λ ]· · · • · · · · · · S · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· образуване на амид и сулфонамид, електрофили с формула II, като ацилхлориди и сулфонилхлориди, взаимодействат с R⁵ азота на хетероапкиловата група в разтворител като метиленхлорид в присъствието на база като пиридин при стайна температура за време около 12 часа до около 24 часа. Образуването на амид може също да се проведе чрез взаимодействие на карбоксилна киселина с хетероалкилова група в присъствието на карбодиимид като 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид в разтворител като метиленхлорид при стайна температура за 12 - 24 часа. За образуването на алкил, електрофили с формула II като α,β-ненаситени амиди, киселини, нитрили, естери и α-халоген амиди, взаимодействат с R⁵ азота на хетероапкиловата група в разтворител като метанол при стайна температура за период от време между около 12 часа и около 18 часа. Образуването на алкил може също да се проведе чрез взаимодействие на алдехиди с хетероалкилова група в присъствието на редуциращо средство като натриев цианоборохидрид, в разтворител като метанол, при стайна температура за време между около 12 часа до 18 часа.

В реакция 3 на схема 1, отстраняването на защитната група от съединение с формула XV, в което R означава бензенсулфонил, за да даде съответното съединение с формула I, се провежда чрез взаимодействие на XV с алкална база като натриев хидроксид или калиев хидроксид, в алкохолен разтворител като метанол или етанол или смесени разтворители като алкохол / тетрахидрофуран или алкохол /вода. Реакцията се провежда при стайна температура за време между около 15 минути до около 1 час, с предпочитание 30 минути. Отстраняването на защитната група от съединение с формула XV, където R означава бензил, се провежда чрез третиране на XV с натрий в амоняк при температура около -78° С за време от около 15 минути до около 1 час.

• ·

При реакция 1 на схема 2, 4-хлоропироло[2,3-с1]пиримидиновото съединение с формула XX се превръща в съответното 4-аминопироло[2,3с!]пиримидиновото съединение с формула XXIV, съгласно метода описан по-горе в реакция 2 на схема 1.

При реакция 2 на схема 2, 4-амино-5-халогенпироло[2,3сЦпиримидиново съединение с формула XXIV, в което R означава бензенсулфонат и Z е бром или йод, се превръща в съответното съединение с формула XXIII чрез взаимодействие на XXIV с (а) арилборна киселина, когато R² е арил в апротенен разтворител като тетрахидрофуран или диоксан, в присъствието на каталитично количество паладий (0) при температура между около 50° С и около 100° С, с предпочитание около 70° С, за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 12 часа; (Ь) алкини, когато R² е алкинил, в присъствието на каталитично количество мед (I) йодид и паладий (0) и полярен разтворител като диметилформамид при стайна температура, за време между 1 час и около 5 часа, с предпочитание около 3 часа и (с) алкени или стирени, когато R² е винил или стиренил, в присъствието на каталитично количество паладий в диметилформамид, диоксан или тетрахидрофуран при температура между около 80° С и около 100° С, с предпочитание около 100° С, за време между около 2 часа и около 48 часа, с предпочитание около 48 часа.

При реакция 3 на схема 2, съединението с формула XXIII се превръща в съответното съединение с формула XV, съгласно метода описан по-горе при реакция 3 на получаване А.

При реакция 1 на схема 3, съединението с формула XVII се превръща в съответното съединение с формула I, съгласно метода описан по-горе при реакция 2 на схема 1.

Съединенията от изобретението, които са алкални по характер, са способни да образуват много различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че тези соли трябва да са фармацевтично **** · · ·· ·· 23 ,φ ···· приемливи за прилагане към животни, често в практиката е желателно първоначално съединението да се изолира от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това да са превърне обратно в свободно базово съединение, чрез въздействие с алкален реактив и след това свободната база да се превърне във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителните с киселина соли на базовото съединение от изобретението се получават лесно чрез въздействие върху базовото съединение с практически еквивалентно количество от подбраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава лесно желаната твърда сол. Желаната киселинна сол може също да се утаи от разтвора на свободната база в органичен разтворител чрез прибавяне към разтвора на подходяща минерална или органична киселина.

Съединенията от изобретението, които са киселинни по характер, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват алкалнометални или соли на алкалоземните метали соли и по-специално натриевата и калиевата соли. Всички тези соли се получават по обичайни начини. Химическите основи, които се използват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи базови соли от изобретението са тези, които образуват нетоксични базови соли с киселинните съединения от изобретението. Такива нетоксични базови соли включват получените от такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций, магнезий и т.н. Тези соли могат лесно да се получат чрез въздействие на съответните киселинни съединения с воден разтвор съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, с предпочитание под вакуум. Алтернативно, те могат също да се получат чрез смесване на нисши алканолни • · • · ·· · · ···· · · · • · · ♦ · · · 24· · ·* ···· ·· ·· ·· ·· ···· разтвори на киселинните съединения и на желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. Във всеки от случаите се използват предимно стехиометрични количества от реактивите с оглед да се осигури цялостно протичане на реакцията и максимални добиви от желания краен продукт.

Съставите от настоящето изобретение могат да се формулират по обичаен начин като се използва едни или повече фармацевтично приемливи носители. Така активните съединения от изобретението могат да се формулират за орално, чрез устната кухина, интраназално, парентерално (например венозно, мускулно или подкожно) или ректално приложение или под форма подходяща за инхалиране или впръскване. Активните съединения от изобретението могат също да се формулират за забавено отдаване на активното вещество.

За орално приложение, фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки или капсули, получени по обичайни начини с фармацевтично приемливи пълнители като свързващи средства (например прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метил целулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); дезинтегратори (например царевично нишесте или натриев нишестен гликолат) или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да са покрити по известни в областта методи. Течни препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на примерно разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да са сухи продукти за разреждане с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да се получат чрез обичайни средства с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолен сироп, метилцелулоза или хидрирани

ядливи масла); емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни носители (например бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консерванти (например метил или пропил рхидроксибензоати или сорбинова киселина).

За приложение през устната кухина съставът може да е под формата на таблетки или лозенджи, формулирани по обичайния начин.

Активните съединения от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране, включително използване на обичайни техники на катетеризиране или инфузиране. формулировките за инжектиране могат да бъдат в отделни дози, например в ампули, или в контейнери съдържащи множество дози, с прибавени консерванти. Съставите могат да бъдат под форми на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат формулиращи средства като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активната съставка може да е прахообразна за разреждане с подходящ носител преди употреба, например стерилна свободна от пироген вода.

Активните съединения от изобретението могат също да се формулират в ректални състави като супозитории или клизми със забавено действие, например съдържащи обичайни основи за супозитории като какаово масло или други глицериди.

За интраназално приложение или приложение чрез инхалиране активните съединения от изобретението са под формата на разтвори или суспензии в контейнер с помпа за изпръскване, която се притиска или изпомпва от пациента или като аерозол, получаван от контейнер под налягане или от небулизатор, при използване на подходящо летливо вещество, например дихлородифлуорометан, трихпорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. При аерозол под налягане може да има осигурено дозиращо устройство чрез клапа, което да осигурява отмерено количество. Контейнерът под • ·

налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсули и патронажи (направени примерно от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор, могат да се формулират като съдържат прахова смес от съединението от изобретението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.

Предложената доза от активни вещества от изобретението за орално, парентерално или приложение чрез устата за среден възрастен човек за лечение на състоянията цитирани по-горе (например ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 мг от активната съставка за единична доза, която може да се прилага примерно 1 до 4 пъти на ден.

Аерозолните формулировки за лечение на състояния показани погоре (например астма) при среден възрастен човек с предпочитание са така устроени, че една отмерена доза да се получава при едно впръскване от аерозола и тя да съдържа 20 мкг до 1000 мкг от съединение от изобретението. Средната дневна доза с аерозола ще е в границите 0.1 мг до 1000 мг. Приложението може да е няколко пъти в деня, например 2, 3, 4 или 8 пъти, давайки примерно 1,2 или 3 дози всеки път.

Съединение с формула (I), прилагано във фармацевтично приемлива форма, било самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират бозайниковата имунна система или с противовъзпалителни средства, могат да бъдат, без да се ограничава до тях, циклоспорин А (например Sandimmune® или Neoral®, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например Callcept®), азатиоприн (например Imuran®), даклизумаб (например Zenapax®), ОКТЗ (например Orthocolone®), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовъзпалителни стероиди (например преднизолон или дексаметазон). Тези средства могат да се прилагат като част от една и съща или като разделна дозираща форма, по същия или по друг начин на приложение и по същата или по различна схема на прием, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.

FK-506 (такролимус) се дава орално 0.10-0.15 мг/кг телесно тегло на всеки 12 часа в първите 48 часа следоперативно. Дозите се проследяват чрез нивата на такролимуса в серума.

Циклоспорин A (Sandimmune орална или венозна формулировка, или Neoral®, орален разтвор или капсули) се дават орално в доза 5 мг/кг Ф телесно тегло на всеки 12 часа в първите 48 часа следоперативно. Дозата се проследява чрез нивата на циклоспорин А в кръвта.

Активните средства могат да се формулират за забавено отдаване съгласно добре известни за специалистите от областта методи. Примери на такива формулировки могат да се намерят в патентите на САЩ 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 и 3 492 397.

Способността на съединенията с формула I или на тяхните фармацевтично приемливи соли да инхибират Janus Kinase 3 и следователно да показват ефективността си за лечение на нарушения или състояния характеризиращи се с Janus Kinase 3 е показано със • следните in vitro изпитания.

Биологични изпитания

JAK3 киназното изпитание използва протеин, експресиран в бакуловирус инфектирани SF9 клетки (слят протеин на GST и каталитичния домен на човешки JAK3), пречистени чрез афинитетна хроматография върху глутатион-Sepaharose. Субстратът за реакцията е поли-глутаминова киселина - тирозин (PGT (4:1), Sigma catalog #Р0275), покрити върху Nunc Maxi Sorp плаки при 100 мкг/мл за една нощ при 37° С. На сутринта след покриването плаките се промиват три пъти и се прибавя JAK3 към кладенчетата, съдържащи 100 мкл киназен буфер (50 мМ HEPES, pH 7.3,125 мМ NaCI, 24 мМ MgCI₂) + 0.2 мкМ АТР + 1 мМ Na ортованадат). Реакцията протича за 30 минути при стайна температура и ·· *· • · · · • · · 28ί : .· ·· ···· плаките се промиват още три пъти. Нивото на фосфорилиран тирозин в дадено кладенче се определя количествено чрез стандартно ELISA изпитание като се използва анти-фосфатокирозин антитело (ICN PY20, cat. #69-151-1).

Инхибиране на човешки IL-2 зависеща T-клетъчна бласт пролиферация

Тази изпитания измерват инхибиращия ефект на съединенията върху IL-2 зависеща Т-клетъчна бласт пролиферация in vitro. Тъй като сигнализирането чрез IL-2 рецептора изисква JAK3, клетъчно активни инхибитори на JAK3 би трябвало да инхибират IL-2 зависещата Тклетъчна бласт пролиферация.

Клетките за това изпитание се изолират от пресна човешка кръв. След отделянето на мононуклеарните клетки като се използва Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # А7054), първични човешки Т-клетки се изолират чрез негативна селекция при използване на Lympho-Kwik Т (One Lambda, Inc., Cat # LK-50T). Т-клетки се култивират при 1-2 х 10⁶/мл в Media (RPMI + 10 % топлинно инактивиран зародишен телешки серум) (Hyclone Cat # A-1111-L) + пеницилин /стрептомицин (Gibco)) и въведени за да пролиферират чрез прибавянето на 10 мкг/мл РНА (Мигех Diagnostics, Cat # НА 16). След 3 дни при 37° С в 5 % СО₂, клетките се промиват 3 пъти в Media, отново се суспендират до плътност 1 - 2 х 10⁶ клетки/мл в Media плюс 100 единици/мл човешки рекомбинантен IL-2 (R&D Systems, Cat # 202-IL). След 1 седмица клетките са IL-2 зависещи и могат да се поддържат до 3 седмици чрез захранване два пъти седмично с равни обеми Media плюс 100 единици/мл IL-2.

Изпитанието за способността на опитните съединения да инхибират IL-2 зависеща Т-клетъчна пролиферация, IL-2 зависещи клетки се промиват 3 пъти, отново се суспендират в среда и след това се поставят върху плака (50 000 клетки/кладенче/0.1 мл) в Flat-bottom 96кладенчева микротитърна плака (Falcon # 353075). От изходен 10 мМ

разтвор на изпитваните съединения в DMSO се правят серия 2-кратни разреждания на съединение като се поставят в трикратно повторение и се започне от 10 мкМ. След един час към всеко опитно кладенче се поставя 10 единици/мл IL-2. След това плаките се инкубират при 37° С в 5 % СО₂, 72 часа. След това плаките се пулсират с ³Н-тимидин (0.5 uCi/кладенче) (NEN Cat # NET-027A) и се инкубира още 18 часа. Културалните плаки след това се реколтират с 96-кладенчев събирач на добива и се определя количеството на ³Н-тимидин включен в пролиферативните клетки чрез преброяване на Packard Top Count scintillation counter. Данните се анализират чрез отчитане площта на %ното инхибиране на пролиферацията по отношение на концентрацията на изпитваното съединение. От тази площ се определя 1С₅₀ стойността (мкМ).

Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението, без да се ограничават от подробности. Точките на топене не са корегирани. ЯМР данни са дадени в части на милион (δ) и се отнасят до деугериев ключов сигнал от пробата разтворител (деутериохлороформ, освен ако е казано друго). Използвани са търговски реактиви, без да се пречистват допълнително. THF означава тетрахидрофуран. DMF е Ν,Ν-диметилформамид. Ниско разделителните масови спектри (LRMS) се отчитат или на Hewlett Packard 5989®, използвайки химическа йонизация (амоняк) или на Fisons (или Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionisation (APCI) платформа при използване на 50/50 смес от ацетонитрил/вода с 0.1 % мравчена киселина като йонизиращо средство. Стайна или температура на околната среда означава 20 - 25°С.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

1-(4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4-ил)-амино]·· пиперидин-1 -ил)-етанон

Метод А (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин

Към разтвор на 1-бензил-4-метил-пиперидин-3-он (2.3 г, 11.5 ммола), получен по метода на Iorio, М.А. and Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) и Grieco et al., Journal of American Chemical Society, 107,1768 (1985), (модифициран като се използва 5 % метанол за съразтворител) и двата метода включени тук за справка в своята цялост, в 23 мл 2 М метиламин в тетрахидрофуран се прибавя при бъркане 1.4 мл (23 ммола) оцетна киселина и получената смес се бърка в затворен съд 16 часа при стайна температура. Триацетокси натриев борохидрид (4.9 г, 23 ммола) се прибавя и новата смес се бърка при стайна температура в затворен съд 24 часа, след това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 1 N натриев хидроксид (50 мл). Реакционната смес след това се екстрахира с 3 х 80 мл етер, събраните етерни екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до сухо за да дадат 1.7 г (69 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. LRMS: 219.1 (М+1).

Метод В (1 -бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3d]nnpnMHflHH-4^)-aMHH

Разтвор на 4- пироло[2,3^]пиримидин (2.4 т, 15.9 ммола), получен по метода на Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (I960), включен тук за справка в своята цялост, и съединението от метод А (1.7 г, 7.95 ммола), разтворено в 2 еквивалента триетиламин, се нагряват в затворен съд при 100° С 3 дни. Следва охлаждане до стайна температура и концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел; 3 % метанол в дихлорометан) за да се получат 1.3 г (50 %) от съединението като безцветно масло. LRMS: 336.1 (М+1).

Метод С • · · · • · · • · · ···· ··

Λ · · ·* ·· ····

Метил-(4-метил-пиперидин-3-ил)- (7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4ил)-амин

Към съединението от метод В (0.7 г, 2.19 ммола), разтворено в 15 мл етанол, се прибавят 1.5 мл 2 N хлороводородна киселина и реакционната смес се обезгазява чрез пропускане на азот. Към реакционната смес след това се прибавят 0.5 г 20 % паладиев хидроксид върху въглен (50 % вода) (Aldrich) и получената смес се клати (ParrShaker) в атмосфера на водород с налягане 50 фунта/инч² при стайна температура за два дни. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира под вакуум до сухо, остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел; 5 % метанол в дихлорометан) за да даде 0.48 г (90 %) от съединението от заглавието. LRMS: 246.1 (М+1).

Метод D

1-(4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -ил)-етанон

Към разтвор на съединението от метод С (0.03 г, 0.114 ммола), разтворено в 5 мл 10:1 дихлорометан/пиридин при бъркане се прибавя (0.018 г, 0.228 мола ацетилхлорид и получената смес се бърка при стайна температура 18 часа. След това реакционната смес се разпределя между дихлорометан и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (PTLC) (силикагел; 4 % метанол в дихлорометан) за да даде 0.005 мг (5 %) от съединението от заглавието като безцветно масло. LRMS: 288.1 (М+1).

Съединенията от заглавията на примери 2-26 се получават по аналогичен на описания в пример 1 метод.

Пример 2 [1-(2-амино-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7Н32 пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин [1-(2-амино-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-амин. LRMS: 353.

Пример 3 (1-етаносулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин (1 -етаносулфонил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 338.

Пример 4 [1 -(бутан-1 -сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7Нпироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амин [1 -(бутан-1 -сулфонил)-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-амин. LRMS: 366.

Пример 5

Изобутилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,30]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина Изобутилов естер на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1карбоксилна киселина. LRMS: 346.

Пример 6

М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-сулфонил}-етил)-пропионамид

П-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-етил]пропионамид. LRMS: 409.

Пример 7

Метилов естер на (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-сулфонил}-етил)карбаминова киселина

Метилов естер на [2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1сулфонил)-етил]-карбаминова киселина. LRMS: 411.

Пример 8

• · · · τ'* · · ·· ·· JJ ·· ····

М-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1 -сулфонил}-етил)-изобутирамид

М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-етил]изобутирамид. LRMS: 423.

Пример 9 (1-метансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин (1-метансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 310.

Пример 10 (1-етансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амин (1-етансулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 324.

Пример 11

Метил-[1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амин (1-пропилсулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 338.

Пример 12 [1 -(бутан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амин (1-бутилсулфонил-пиперидин-3-ил)-метил-амин. LRMS: 352.

Пример 13

2,2-диметил-П-[2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]- пиперидин-1 -сулфонил }-етил- пропионамид

2,2-диметил-М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)етил]-пропионамид. LRMS: 437.

Пример 14

3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]- пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил • ft • · • ·· ····_··· ···· ·· ·· ·· J4·· ····

3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-сулфонил)-3-оксопропионитрил. LRMS: 313.

Пример 15

Трет.-бутилов естер на (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3с!]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропил)карбаминова киселина

Трет.-бутилов естер на [3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)3-оксо-пропил]-карбаминова киселина. LRMS: 417.

Пример 16

Метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Нпироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амин

Метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-амин. LRMS: 352.

Пример 17

3-амино-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он

3- амино-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-пропан-1 -он. LRMS: 317.

Пример 18

2-метокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1-ил}-етанон

2-метокси-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-етанон. LRMS: 318.

Пример 19

2-диметиламино-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-

4- ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-етанон

2-диметиламино-1-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-етанон. LRMS: 331.

Пример 20

Трет.-бутилов естер на (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3·· • · ··· · · · 35· · · • ·« ···· ·«· ···· ·· ·· ·· ·· ···· с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропил)карбаминова киселина

Трет.-бутилов естер на 3-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-

3-оксо-пропил]-карбаминова киселина. LRMS: 417.

Пример 21

3.3.3- трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-

4-ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он

3.3.3- трифлуоро-1-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-пропан1-он.

Пример 22 1\1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-2-оксо-етил)-ацетамид

М-[2-(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]ацетамид. LRMS: 345.

Пример 23

3- етокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-

4- ил)-амино]- пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он

З-етокси-1 -(4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 -ил)-пропан-1 -он. LRMS: 346.

Пример 24

Метиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]- пиперидин-1-карбоксилна киселина

Метиламид на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 карбоксилна киселина. LRMS: 303.

Пример 25

Диетиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1-карбоксилна киселина

Диетиламид на 4-метил-3-метиламино-пиперидин-1 карбоксилна киселина. LRMS: 345.

Пример 26 ·· ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ···· * · · · · ··· · · A

Метил-[4-метил-1-(2-метиламино-етансулфонил)-пиперидин-3-ил](7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин

Метил-[4-метил-1-(2-метиламино-етансулфонил)-пиперидин-3-ил]амин. LRMS: 367.

Claims (26)

Патентни претенции

1-{3-[(5-флуоро-7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-метил--амино]метил-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

М-циано-4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино]-М’-пропил-пиперидин-1-карбоксамидин и

М-циано-4-М’,М’-триметил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-0]пиримидин-4ил)-амино]- пиперидин-1 -карбоксамидин.

1 -{3-[(5-хлоро-7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-метил--амино]пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;

1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-бут-3-ин-1-он;

1. Съединение с формула:

или негова фармацевтично приемлива сол; в която R¹ означава група с формулата в която у означава 0,1 или 2;

R⁴ е подбран от групата състояща се от водород, Ομ6 алкил, СЬ6 алкилсулфонил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, в които алкиловата, алкениловата и алкиниловите групи са евентуално заместени с Ф деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, CV4 алкокси, СЬ6 ацилокси, Ομ6 алкиламино, (Ον6 алкил)2амино, циано, нитро, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил или Ον6 ациламино; или R⁴ е С3.₁₀ циклоалкил, където циклоалкиловата група е евентуално заместена с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, Ο_μ6 ацилокси, C^g ациламино, С_Ь6 алкиламино, ((С^е алкил)₂амино, циано, цианоС^ алкил, трифлуорометилC^g алкил, нитро, нитроС^е алкил или Ο_ν6 ациламино;

R⁵ означава С₂.₉хетероциклоалкил, в който хетероциклоалкиловите групи трябва да са заместени с една до пет карбокси, циано, амино, деутериум, хидрокси, C^g алкил, С_Ь6 алкокси, халоген, С^ацил, C^gалкиламино, аминоС_Г6 алкил, С^алкокси-СО-МН, С_Ь6 алкиламино-СО-, С₂.₆ алкенил, С₂.₆ алкинил, C^g алкиламино, ·· ·· ·· ·· ·99

2. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.

3,3,3-трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(5-метил-7Н-пироло[2,3с1]пиримидин-4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4-ил)-амино]пиперидин-1-ил}-3-оксо-пропионитрил;

3,3,3-трифлуоро-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-

3. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1,Xе карбонил; ce0;de1,ee0;fe0nge0.

4-ил)-амино]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он;

диметиламид на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1-карбоксилна киселина;

·· ·· · · ·♦ · ·· • · · ··· · · · · • · · · · · · ♦· ·· 43 ·· ···· етилов естер на ({4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3-с!]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбонил}-амино)-оцетна киселина;

4. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е е карбонил; с е 1; d е 0, eeOjfeOngeO.

s i‘

Z

V t

5. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1,Xе-С(=М=циано); ce1;de0,eeOjfeOngeO.

• · • ·

6. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 0, ce0;de0, ee0;fe0nge1 πΖ означава -С(О)-О-. £

7. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.

8. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1, g е 1 и Z означава карбонил.

9 9

99 9999

9 9 9 99

9999 99

9 9 9

9 9 9 9

9 99

9 9 99

9. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 0; d е 2, е е 0; f е 1 и g е 0.

9 9 9 9 9 999 9 99 • 9 9 · · · . a ·· ···· ·· ·» ·· 38·· ....

аминоСре алкил, хидроксиС_Ь6 алкил, С_Ь6 алкоксиС_Ь6 алкил, С^ацилокси С_Ь6 алкил, нитро, цианоС^ алкил, халогенС^е алкил, нитроС^е алкил, трифлуорометил, трифлуорометилалкил, С_Ь6 ациламино, 0_ν6 ациламиноС^е алкил, С_ь6 алкоксиС^ ациламино, аминоС^ацил, аминоС^ацилС^б алкил, С_Ь6 алкиламиноС_Ь6 ацил, (С^е алкил)₂аминоС₁.₆ ацил, R¹⁵R^,6N-CO-O-, R^,5R'⁶N-CO-C,^ алкил, С,_6 алкил-8(О)т, R¹⁵R^,6NS(O)m, R¹⁵R^leN-S(O)mC,.e алкил, R¹⁵S(O)mR¹⁶N, R^,5S(O)mR¹⁶N C,.6 алкил, в които m означава 0, 1 или 2 и R’⁵ и R¹⁶ са всеки от тях независимо подбран от водород или алкил или група с формулата:

R11

N у /<х)ь ^(CRSR^i/ \ ^R8/c

R12

II в която а означава 0,1,2, 3 или 4;

b, с, е, f и g всеки от тях означава независимо 0 или 1;

d означава 0,1,2 или 3;

© Хе S(O)_n където η е 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -C(=Nциано)-;

Y е S(O)_n където η е 0,1 или 2; или карбонил и

Ζ означава карбонил, С(О)О-, C(O)NR или S(O)_n където η е 0,1 или 2;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰n R¹¹ всеки от тях означава независимо водород или С_Ь6 алкил евентуално заместен с деутериум, хидрокси, амино, трифлуорометил, ацилокси, С_Ь6 ациламино, С_Ь6 алкиламино, (С^ алкил)₂амино, циано, цианоС_ь6 алкил, трифлуорометилΟ_μ6 алкил, нитро, нитроС^е алкил или ациламино;

R¹² означава карбокси, циано, амино, оксо, деутериум, хидрокси, трифлуорометил, С_Ь6 алкил, трифлуорометилС^б алкил, алкокси, •· ·· · · ·· · ·· ···· ··· ···· ·· · · ···· · · · халоген, C_V6 ацил, С_Ь6 алкиламино, (С_Ь6 алкил)₂амино, аминоС^ алкил, 0_μ6 алкокси-СО-ΝΗ, 0_ν6 алкиламино-СО-, С₂.₆ алкенил, С₂.₆ алкинил, 0_μ6 алкиламино, хидроксиС^ алкил, C^g алкоксиС^ алкил, Ο_ν6 ацилоксиС^ алкил, нитро, цианоС_Ь6 алкил, халогенС_г6 алкил, нитроС^ алкил, трифлуорометил, трифлуорометилС^ алкил, 0_ν6 ациламино, ациламиноС₁.₆ алкил, С_Ь6 алкоксиС_Ь6 ациламино, аминоС^ацил, аминоС₁.₆ацилС₁.₆ алкил, C^g алкиламиноС^е ацил, (С_Ь6 алкил)₂аминоС₁_₆ ацил, R’⁵R¹⁶N-CO-O-, R^,5R¹⁶N-CO-C^ алкил, R^,5-C(O)NH, R^,5OC(O)NH, R¹⁵NHC(O)NH, C,_6 anKnn-S(O)m, Cb6 алкил-8(О)тС,_6 алкил, R^I5R^,6NS(O)m, R^,5R¹⁶N-S(O)mC,.6 алкил, R^,5S(O)mR¹⁶N, R¹⁵S(O)mR^,6N C,.6 алкил в които m означава 0, 1 или 2 и R¹⁵ и R¹⁶ са всеки от тях независимо водород или С_Ь6 алкил;

R² и R³ всеки от тях означава независимо водород, деутерий, амино, халоген, хидрокси, нитро, карбокси, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, трифлуорометил, трифлуорометокси, CV6 алкил, C^g алкокси, С3.10 циклоалкил, в които апкиловата, алкокси или циклоалкиловата група са евентуално заместени с една до три групи подбрани между халоген, хидрокси, карбокси, амино алкилтио, СЬ6 алкиламино, (Ον6 алкил)2амино, С5.9 хетероарил, С5.9 хетероциклоалкил, С3.9 циклоалкил или С6.10арил; или R² и R³ всеки от тях означава независимо С3.₁₀ циклоалкил, С₃.₁₀ циклоал кокси, С_Г6 алкиламино, (Ο_μ6 алкил)₂амино, С₆.₁₀ ариламино, Ο_μ6 алкилтио, С₆.₁₀арилтио, Ο_ν6 апкилсулфинил, С₆.₁₀ арилсулфинил, С_Ь6 алкилсулфонил, С₆.₁₀арилсулфонил, С₁.₆ацил, C_V6 алкокси-СО-ΝΗ-, С_Ь6 алкиламино-СО-, С₅.₉ хетероарил, С₅.₉ хетероциклоалкил или С₆.₁₀арил, като хетероариловата, хетероцикпоалкиловата и ариловата групи могат евентуално да са заместени с един до три халогенни атоми, С_Г6 алкил, С_Ь6 алкил-СО-ΝΗ-, C_b6 алкокси-СО-ΝΗ-, С_Ь6 алкил-CO-NH-C^g алкил, C^g алкокси-СО-NHΟ_ν6 алкил, С_Ь6 алкокси-CO-NH-C^g алкокси, карбокси, карбоксиС^е алкил, карбоксиС^е алкокси, бензилоксикарбонилС^ алкокси, С_Ь6 • · · · • » · 4

0 · » • · » · • · · • · · · · · ♦ · · · · · « • · «' · · · · • · «> · · · ». · • · <’ · · · * · • · * · · w · ·· ·· 40 ·· ···· апкоксикарбонилС^е алкокси, С₆_₁₀арил, амино, амино С_Ь6 алкил, С_Ь6 алкоксикарбониламино, С₆.₁₀арил C_b6 алкоксикарбониламино, С_Ь6 алкиламино, (С_ь6 алкил)₂амино, С_Ь6 алкиламиноС^ алкил, (С_Ь6 алкил)₂амино С_Ь6 алкил, хидрокси, С_Ь6 алкокси, карбокси, карбоксиС^ алкил, С_Ь6 алкоксикарбонил, С_Ь6 алкоксикарбонилС^ алкил, С_Ь6 алкокси-СО-NH, С^алкил-СО-МН, циано, С5.9 хетероциклоалкил, аминоCO-NH-, С^б алкиламино-СО-ΝΗ-, (С_Ь6 алкил)₂амино-СО-МН-, Сб_ ^ариламино-СО-ΝΗ-, С₅.₉ хетероариламино-СО-ΝΗ-, СЦ-е алкиламиноCO-NH-C^e алкил, (С_Ь6 алкил)₂амино-СО-МН-С₁.₆ алкил, Сб-₁₀ариламиноCO-NH-Cve алкил, С5.9 хетероариламино-СО-ИН-С^б алкил, С_Ь6 алкилсулфонил, С_ь6 алкилсулфониламино, С_Ь6 алкилсулфониламино^ _₆

алкил, С₆.₁₀арилсулфонил, Се-! _юарилсулфониламино, Сб-ю арилсулфониламино С_Ь6 алкил, Ci_e алкилсулфониламино, θ1-6 алкилсулфониламиноС^б алкил, С5-9 хетероарил или ^5-9 хетероциклоалкил.

i. ν

9 9 9 9 9 9 9 9 С 99

10. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 1; Y означава S(O)_n; η означава 2;f еОидеО.

11. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; η означава 2; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.I

V

Г’

12. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 1; bj означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 0, е е 0; f е 0 и g е 0.J

13. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f) еОидеО.

►'

14. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е S(O)_n; ce0;de1,ee1;Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 1 и g е 0.

15. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е кислород; с е 0; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 1 и g е 0.

16. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b означава 1, X е кислород; с е 0; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)_n; η означава 2; f е 0 и g е 0.

17. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b£ означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)_n; f е

0 И g е 0.

f

18. Съединение съгласно претенция 1, в което а означава 0; b' означава 1, X е карбонил; с е 1; d е 2, 3 или 4, е е 1; Y означава S(O)_n; ηί означава 2; f е 1 и g е 0.;

< ’е

19. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹² означава циано,i ί· трифлуорометил, С^е алкил, трифлуорометилС^ алкил, С_ь6 апкиламино,г (С^еалкил)₂амино, С₂.₆ алкинил, цианоС^ алкил, С_Ь6 алкил S(O)_m, в която m означава 0,1 или 2.

20. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от групата:

метил-[4-метил-1 -(пропан-1 -сулфонил)-пиперидин-3-ил]-(7Н-з пироло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-амин;

метилов естер на 4-метил-3-[метил-(7Н-пироло[2,3<1]пиримидин-4ил)-амино]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина;

21. Фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при такива нарушения и състояния, и фармацевтично приемлив носител.

<

i?

r t'

Г f ζ i44

22. фармацевтичен състав за (а) лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести или Ь) инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайник или с противовъзпалителни средства, ефективни при такива нарушения или състояния, и фармацевтично приемлив носител.

23. Метод за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.

24. Метод за лечение или предпазване от нарушение или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в лечението на такова състояние.

9999

25. Метод за инхибиране на протеин кинази или Janus Kinase 3 (JAK3) в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средство, които модулират имунната система на бозайника или с противовъзпалителни средства.

26. Метод за лечение или предпазване от нарушения или състояние подбрано от отхвърляне на органен трансплантат, ксенотрансплантация, лупус, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, псориаза, тип I диабет и усложнения от диабет, рак, астма, атопичен дерматит, автоимунни тироидни нарушения, улцеративен колит, болестта на Crohn, болестта на Alzheimer, левкемия и други автоимунни болести в бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към бозайника на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, самостоятелно или в комбинация с едно или повече допълнителни средства, които модулират имунната система на бозайника или с противовъзпалителни средства, ефективно при лечението на такова състояние.