AT396239B

AT396239B - Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten androstendionderivaten

Info

Publication number: AT396239B
Application number: AT0038886A
Authority: AT
Inventors: Franco Faustini; Alessio Roberto D; Vittorio Villa; Salle Enrico Di; Paolo Lombardi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1986-02-14
Publication date: 1993-07-26
Also published as: KR930005994B1; GR860430B; CH669199A5; FI860672A0; IT8619361A1; AU577667B2; MY102038A; FI860672A; SG80890G; PT82030A; JPH0469638B2; ES552052A0; SU1574178A3; CZ413691A3; BE904226A; US4757061A; HUT40454A; HK94090A; ATA38886A; DK71486D0

Description

AT 396 239 B

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten

Androstendionderivaten.

Erfindungsgemäß sollen Verbindungen der Formel:

O

hergestellt werden, worin Rfür 1) NHj bedeutet: 2) eine Gruppe der Formel -NHCOR^, worin R5 (a) Wasserstoff; (b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Carboxyl; (c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist, durch (i) Halogen (ii) Carboxyl; (iii) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5-atomige oder 6-atomige monocyclische Heteroringe, die ein oder mehrere Ο-, N- und/oder S-Heteroatome enthalten, oder (v) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist; (d) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (e) einen 5-atomigen oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring, der ein oder mehrere Ο-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, oder (f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist; bedeutet; 3) eineGruppederFormel-NHSC^Rg.worinRgeinederobenfürRijangegebenenBedeutungenmitAusnahme von Wasserstoff hat; oder 4) die Gruppe der Formel -N^; steht; eines der Symbole Rj und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol ~ anzeigt, daß (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung odereine Doppelbindung stehen; vorausgesetzt, daß R nicht die Gruppe der Formel -N3 darstellt, wenn (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze bedeutet

Im Rahmen der Erfindung lassen sich auch pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren der Formel I sowohl getrennt als auch im Gemisch miteinander herstellen. ln den Formeln dieser Beschreibung bezeichnet eine punktierte Linie C""") einen Substituenten in der α-Konfiguration, das heißt, unterhalb der Ebene des Ringes; eine keilförmige Linie ) bezeichnet einen Substituenten in der ß-Konfiguration; das heißt, oberhalb der Ebene des Ringes; und eine gewellte Linie bedeutet, daß ein Substituent in der α-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration oder in beiden vorliegen kann. Wenn somit eineFormel einen Substituenten mit einer durch eine gewellte Linie dargestellten Bindung hat, kann die FormeleineVerbindungdarstellen, die den Substituenten nur in der α-Konfiguration oder nur in da ß-Konfiguration hat, oderdieFormelkann ein Gemischaus sowohl Verbindungen,diedenSubstituenten in dera-Konfiguration haben, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Konfiguration haben, darstellen.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.

Eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tot-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl oder n-Heptadecyl. -2-

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Eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, die wie oben angegeben substituiert ist, wobei die bevorzugten Substituenten an dem Alkylrest Carboxyl oder eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff-atomen oder eine Phenylgruppe, wie oben unter (c) definiert, sind. S Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff· atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Fluor.

Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, 10 insbesondere Trichlormethyl oder Trifluormethyl.

Eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Monocycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Ein 5-atomiger oder 6-atomiger monocyclischer Heteroring, wie oben definiert, kann entweder gesättigt oder ungesättigt sein; er ist vorzugsweise ein ungesättigter 5-atomiger monocyclischer Heteroring, der 1 bis 3 Heteroatome 15 enthält, die aus O, S und N gewählt sind, insbesondere z. B. Furyl, Thienyl oder ImidazolyL

Eine substituierte Phenylgruppe ist vorzugsweise ein Phenylring, der durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Fluor oder eine Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist.

Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 20 4Kohlenstoffatomen,insbesondere Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, am bevorzugtesten

Vinyl oder Allyl.

Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.

Wenn R eine Gruppe der Formel -NHCORj bedeutet, steht R5 vorzugsweise für (a') Wasserstoff; (b1) Alkoxy 23 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, oder Benzyloxy oder Carboxyl; (c1) unsubstituiertes

Alkyl mit Ibis 17 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Carboxyl,Monocycloalkyl mit S bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, wobei das letztere seinerseits gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Nitro substituiert ist; oder (d) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Nitro substituiert ist 30 Wenn R5 unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Hexyl oder n-Undecyl; wenn durch Carboxyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise 2-Carboxyethyl; wenn R5 durch Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen darstellt, istes vorzugsweiseCyclohexylmethyl,2-Cyclohexylethyl oder 2-Cyclopentylethyl; wenn Rj für durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es 35 vorzugsweise Phenylmethyl; wenn R^ für durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, ist es vorzugsweise p-Tolyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn cs eine Gruppe der Formel -NHCOR5 darstellt, sindFormylamino, Benzyloxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Oxaloamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, Heptanoylamino, Octanoylamino, Decanoylamino, Dodecanoylamino, 40 Tetradecanoylamino, Hexadecanoylamino, Octadecanoylamino, 3-Carboxypropionylamino, 3-Cyclopentyl-propionylamino, 3-Cyclohexylpropiony lamino, Cyclohexyl-acetylamino, Phenyl-acetylamino und Benzoylamino.

Wenn R eine Gruppe der Formel -NHSC^Rg bedeutet Rg vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder Phenyl, das entweder unsubstituiert ist oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Nitro substituiert ist. 43 Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn es eine Gruppe der Formel -NHSOjRg darstellt, and

Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino und p-Toluolsulfonylamino.

Vorzugsweise steht in der Formel IR vorbehaltlich der obigen Bedingung, für die Gruppe der Formel -N3.

Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung auch die Herstellung pharmazeutisch unbedenklich»' Salze der Verbindungen der Formel I. 50 Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R NI^ ist mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, sowohl anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch organischen Säuren, wie z. B. Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexyl-propionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Nitrobenzol-55 Sulfonsäure.

Auch die quaternären Ammoniumsalze und Hydroxide der V erbindungen der Formel I, worin R NH2 ist, liegen innerhalb des Rahmens der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen. Sie sind z. B. quaternäre Alkylammonium- -3-

AT 396 239 B salze, z. B. Methyl-, Ethyl- oder Cetyl-ammoniumsalze, z. B. Iodide, Bromide oder Chloride, oder -hydroxide.

Obgleich die oben angegebenen Salze die bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren Salze sind, soll diese nichts destoweniger auch andere Salze umfassen, z. B. die parmazeutisch unbedenklichen Salze von Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe, das heißt, Carboxylgruppe, enthalten, mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen.

Diese können sowohl anorganische Basen, wie beispielsweise Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydroxide, z. B. Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, als auch organische Basen, wie beispielsweise Alkylamine, z. B. Methylamin oder Triethylamin, Aralkylamine, z. B. Benzylamin, Dibenzylamin, a- oder ß-Phenyl-ethylamin, oder heterocyclische Amine, wie z. B. Piperidin, 1-Methylpiperidin, Piperazin oder Morpholin, sein.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind die Verbindungen der Formell, worinRNH2 kt, eines &Γ Symbole Rj undR2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; das Symbol ™ angibt, daß (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung stehen, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Eineandere besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßherstellbaren Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -Nj steht; eines der Symbole Rj und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und entweder (x) und (y) beide Einfachbindungen oder beide Doppelbindungen sind oder (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist

In der oben erwähnten besonders bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Am bevorzugtesten sind Rj und R2 beide Wasserstoff.

Beispiele von spezifischen, erfindungsgemäß herstellbaren, bevorzugten Verbindungen sind: 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion; 4-Azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-Azidoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion; 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Amino-6-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und, falls zutreffend, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß man

worin Rj und R2 die oben angeführte Bedeutung aufweisen und L ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel RyS02-0-, worin Ry Methyl, Trifluormethyl, p-Tolylphenyl oder p-Nitrophenyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin Rg Methyl, Trifluormethyl oder p-Nitrophenyl ist, mit einer Verbindung der Formel -4-

AT 396 239 B an), m-n3 worin M ein Alkalimetall- oder Airnnoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt wird, so daß man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder daß B) eine Verbindung der Formel:

wird, so daß man eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist, erhält; oder daß C) eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, pyrolysiert wird, so daß man eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder daß D) eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet; reduziert wird, so daß man eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, erhält; und daß gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, acyliert wird, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -NHCORg odereineGruppe der Formel -NHS02Rg bedeutet, worin Rg und Rg wie oben definiert sind, zu »halten, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, zu erhalten, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist undR von der Gruppe der Formel -N3 verschied»! ist, oxidiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin (x) eine Doppelbindung ist, zu »halten, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R -NHCORg oder NHS02Rg, worin Rg und Rg wie oben definiert sind, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, überfuhrt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formell aus einem Salz davon »hältund/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formell in die einzelnen Isomeren auftrennt. hi der ganzen vorliegenden Beschreibung soll ein Substituent, wenn er nicht spezifiziert ist, alle Bedeutung»i haben, die in Bezug auf die breiteste Formel I angegeben sind, und das gleiche wird mit dem Ausdruck "wie oben definiert" gemeint.

Die Gruppe L in den Verbindungen der Formel Π, und VI kann ein Halogenatom oder der Rest eines reaktionsfähigen Esters, entweder eines Sulfonsäureesters oder eines Carbonsäureesters, eines Alkohols sein.

Wenn L Halogen bedeutet, werden Iod, Brom und Chlor bevorzugt

Wenn L einen Estenest, wie oben definiert bedeutet ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel RyS02-0-, worin R7 für Methyl, Trifluormethyl, p-Tolylphenyl oder p-Nitrophenyl steht od» eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin Rg für Methyl, Trifluormethyl oder p-Nitrophenyl steht -5-

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Wenn Minder Verbindung der Formel III ein Alkalimetallkation darstellt, ist dieses vorzugsweise ein Natriumoder Lithiumkation.

Wenn M eine Trialkylsilylgruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrestbedeutet, werdenTrimethylsilyl und Dimethyl-tert-butylsilyl bevorzugt 5 Bevorzugte Verbindungen der Formel ΙΠ sind demgemäß Natriumazid, Lithiumazid, Ammoniumazid,

Trimethylsilylazid und Dimethyl-tert-butylsilylazid.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel Π oder Ila und einer Verbindung der Formel ΙΠ wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, ausgeführt; etwas Wasser oder eine wäßrige alkoholische, z. B. 10 methanolische oder ethanolische, Lösung kann gewünschtenfalls zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Azides der Formel HI zu erhöhen.

Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, wie beispielsweise bei niedriger Temperatur, z. B. von ca. 0 °C bis ca. 60 °C, und während kurz» Reaktionszeiten, z. B. von einigen Minuten bis ca. einer Stunde, ausgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht und (x) und (y) beide Einfach-IS bindungen sind, erhalten.

Wenn die Reaktion hingegen unter drastischeren Bedingungen, z. B. bei höherer Temperatur, z. B. von ca. 60 °C bis ca. 150 °C, und während längerer Reaktionszeiten, z. B. von 30 Minuten bis mehreren Stunden, ausgeführt wird, dann wird eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R NH2 bedeutet, (x) für eine Einfachbindung steht und (y) für eine Doppelbindung steht. 20 Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VI oder der Formel Via und einer Verbindung der For mel m kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie dies oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel ΙΠ und einer Verbindung der Formel II, Ila, IV bzw. V beschrieben wurde. Audi in diesem Falle führen sowohl milde als auch drastische Bedingungen zu der gleichen Verbindung, die eine Verbindung der Formel I ist, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist 25 Die Pyrolyse ein» Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht und (x) und (y) beide

Einfachbindungen sind, unter Bildung ein» entsprechenden V»bindung d» Formel I, worin R NH2 ist 00 eine Einfachbindung istund(y)eine Doppelbindungist kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitz»i auf eine Temperatur von 100 bis 150 °C während einigen Minuten bis mehreren Stunden in einem geeigneten Medium, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid od» Dimethylsulfoxid oder deren wäßrigen Gemischen, in 30 Gegenwart einer schwachen Base, wie beispielsweise Na^, L1N3, Triethylamin, Collidin und dergleichen.

Insbesond»e kann z. B. eine 4-Azidoverbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und die aus den oben beschriebenen Reaktionen zwischen einer Verbindung der Formel ΙΠ und einer Verbindung d» Formel Π, Ila unter milden Reaktionsbedingungen erhalten wurde, gewünschtenfalls zu»st isoliert und dann durch Pyrolyse, wie vorstehend angegeben, in die entsprechende 4-Aminoverbindung d» Formel I, worin (x) eine 35 Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist übergeführt w»den.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe d» Formel -N3 bedeutet unter Bildung ein» Verbindung d»Formel I, worin RNH2 ist kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. miteiner Vielfalt vonReduktionsmitteln,z.B.Propan-l,3-dithiolin Triethylamin [Tetr.Lett.22,3633(1978)],Dithiolthreitin wäßrigen Lösungen, Mercaptoessigsäureund Triethylamin, oder z. B. durch katalytische Reduktionen unterVerwendung von 40 z. B. Palladiumkatalysatoren.

Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, um eine entsprechende Verbindung d» Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 oder -NHS02Rg bedeutet, kann unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels, das die gewünschte -CORg- bzw. -S02Rg-Gruppe trägt, ausgeführt werden.

So kann z. B., um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, 45 worin Rg wie oben unter (c), (d), (e) und (f) definiert ist,ein geeignetes Acylierungsmittel eine Carbonsäure d» Formel Rg-COOH sein, worin Rg wie vorstehend angegeben ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Halog»iid, insbesondere das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon. Ähnliche Acylierungsmittel können verwendet werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe d» Formel -NHCOR5 ist, worin Rg wie unter (a) und (b) definiert ist; z. B. kann ein Oxalohalogenid, z. B. 50 das Chlorid, brauchbar sein, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, worin Rg Carboxyl ist, und ein Alkylchlorcarbonat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest od» ein Benzylchlorcarbonat kann verwendet werden, um eine Verbindung d» Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCORg bedeutet, worin Rg Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. Benzyloxy ist.

Geeignete Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel 55 -NHS02Rg ist, können z. B. die entsprechende Sulfonsäure der Formel RgSOgH oder vorzugsweise ein Derivat davon sein, wie z. B. ein entsprechendes Sulfonylhalogenid, z. B. Chlorid, oder Anhydrid.

Wenn die Acylierungsreaktion durch Eliminierung einer sauren Komponente vor sich geht, ist das Vorhandensein -6-

AT 396 239 B einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, im allgemeinen erforderlich; wenn die Base Pyridin ist, kann dieses auch als Lösungsmittel wirken; andernfalls kann ein beliebiges geeignetes inertes, vorzugsweise wasserfreies, Lösungsmittel verwendet werden, wie beispiels weiseToluol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die Reaktionstemperatur kann z. B. zwischen ca. 0 °C und ca. 100 °C variieren, und die Reaktionsdauem können z. B. ca. 1 Stunde bis ca. 48 Stunden sein.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. mit Lithium und Ammoniak in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ca. -70 °C bis ca. -40°C gemäß dem von J. A. Campbell und J. C. Babcockin J. Am. Chem. Soc. §1.4069(1959)beschriebenen Verfahren.

Die Oxidation ein«: Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von -N3 verschieden ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) eine Doppelbindung ist, kann mit jedem beliebigen geeigneten Oxidationsmittel ausgeführt werden; z. B. kann 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) verwendet werden, wobei man in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, bei Rückfluß-temperatur arbeitet, oder alternativ kann auch Selendioxid nach bekannten Verfahrensweisen verwendet werden.

Die fakultativen Überführungen einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umfassen z. B. die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 oder -NHSt^Rg bedeutet, worin R5 und Rg wie oben definiert sind, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet

Die letztere Umsetzung kann mittels bekannter Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Mittel, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie z. B. NaOH, KOH, LiOH, NajCOj oder K2CO3, in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, das z. B. aus aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan gewähltist bei einer Temperatur von z. B. Raumtemperatur bis ca. 100 °C und während Reaktionszeiten, die z. B. von ca. 1 Stunde bis ca. 48 Stunden variieren können.

Herkömmliche Methoden können zur Überführung einer Verbindung der Formel I in ein Salz und zum Erhalten einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon angewandt werden, und Standardverfahren, wie beispielsweise die fraktionierte Kristallisation und die Chromatographie, können ebenso befolgt werden, um ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren aufzutrennen.

Eine Verbindung der Formel II, worin die Gruppe L ein Halogenatom ist kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel;

(VH) worin Rj und R2 wie oben definiert sind, halogeniert.

Die Halogenierungkann in bekannterWeise ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Sulfuiylchlorid als Halogenierungsmittel und unter Arbeiten z. B. in Pyridin bei einer Temperatur ναι ca. 0 °C bis ca. 50 °C gemäß der Verfahrensweise, die von N.Sugimoto et al in Chem. Pharm. Bull. CTokyo) IQ, 427 (1962) beschrieben wurde.

Eine Verbindung der Formel II, worin die Gruppe L der Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie oben definiert, ist, kann erhalten werden durch Verestem einer Verbindung der Formel; 0

(vm) -7-

AT 396 239 B worin R 2 undR2 wie oben definiert sind, mit der gewünschten Sulfonsäure oder Carbonsäure, z. B. einer Sulfonsäure der Formel R7SO3H oder einer Caibonsäure der Formel RgCOOH, worin Ry und Rg wie oben definiert sind, oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat der genannten Säuren, insbesondere z. B. einem entsprechenden Halogenid, vorzugsweise Chlorid, oder Anhydrid.

Die Veresterungsreaktion kann nach Standardverfahrensweisen gemäß den üblichen Methoden ausgeführt werden, die in der organischen Chemie für diese Art von Reaktion beschrieben sind.

Eine Verbindung der Formel Ila kann durch Epoxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel VII erhalten werden.

Die Epoxidierung kann durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise konzentriertem, z. B. 36%-igem, H2O2· in ein»- alkoholischen, z. B. methanolischen oder ethanolischen, Lösung eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, erfolgen. Dem Fachmann wohlbekannte Reaktionsbedingungen, die in der organischen Chemie gut beschrieben sind, können befolgt weiden.

Ein alternativer Weg zum Erhalten einer Verbindung der Formel Π, worin L für Halogen steht, kann darin bestehen, daß man eine Verbindung der Formel Ha mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. HCl oder HBr, behandelt. Die Reaktion kann nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden, z. B. durch Arbeiten in einem Lösungsmittel, das z. B. aus Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Eisessig ausgewählt ist, bei Raumtemperatur gemäß der Verfahrensweise, die von B. Camerino et al in II Farmaco Ed. Sei. 11.586(1956) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel VI und Via können in analoger Weise heigestellt werden, wie vorstehend für die Herstellung der ähnlichen Verbindungen der Formel II bzw. Ha beschrieben wurde.

Insbesondere kann z. B. eine Verbindung der Formel Via hergestellt worden durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel: 0

(ΧΠ) unter Befolgung einer Verfahrensweise, die analog ist wie die oben für die Epoxidierung einer Verbindung der Formel VH beschriebene.

Die Verbindungen der Formeln HI, VII, VHI, und XH sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Insbesondere können z. B. die Verbindungen der Formel VIH hergestellt werden unter Befolgung der Verfahrensweise, die von B. Camerino et al in H Farmaco 2,19 (1956) beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Inhibitoren der Biotransformation von endogenen Androgenen, das heißt, sie sind Steroid-Aromatase-Inhibitoren.

Aromatase (Oestrogensynthetase) ist das Enzym, das verantwortlich ist für die letzte Stufe der Biosynthese von Östrogenen: die Überführung von Androgenen in Östrogene, z. B. von Androstendion und Testosteron in Östron bzw. Östradiol.

Die Aromatase ist ein mikrosomaler P450-Enzymkomplex, der auf das androgene Substrat einwiikL

Da die Produkte der Aromatasewirkung, das heißt Östrogene, verantwortlich sind für das Wachstum von hormonabhängigen Tumoren, können die erfindungsgemäß herstellbaren Aromataseinhibitorverbindungen Verwendung für die Behandlung der genannten Tumore finden.

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen brauchbar sein als Alternative zur endokrinen Ablatio, z. B. Oophorektomie, Hypophysektomie oder Adrenalektomie, bei der Behandlung von fortgeschrittenen hormonabhängigen Tumoren, z. B. Brust-, Pankreas-, Endometrium- und Ovariumkrebs, insbesondere Brustkrebs.

Die Aromataseinhibitoren der Formel I können auch Verwendung finden bei der Steuerung der Fortpflanzung:

In der Tat führt eine Abnahme der Östrogenspiegel in vivo zu einer gonadenhemmenden Aktivität und zu einer ungenügenden Uterusentwicklung; Aromataseinhibitoren können gleichzeitig Implantationsinhibitoren sein.

Eine andere Anwendung der erfindungsgemäß herstellbaren V erbindungen ist die Anwendung bei der Behand- -8-

AT 396 239 B lung von Prostatahypertrophie oder Hyperplasie, die in Beziehung steht zu einer übermäßigen Östrogenproduktion und der Verschiebung des Östrogen-Androgen-Verhältnisses nach höheren Werten.

Ferner können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, die eine Abnahme der Oestradiolbildung erzeugen, brauchbar sein für die Behandlung von männlichen Fruchtbaikeitsstörungen (Drugs28,263,1984). Es ist in der Tat bekannt, daß östradiol eine Rolle bei der Regulierung der Spermatogenese spielen kann und auch indirekt die Spermatogenese hemmen kann, indem sie verhindert, daß die Leidig-Zellen in Reaktion auf LH maximal Testosteron erzeugen. Demgemäß führt verringerte Östradiolbildung, wie sie durch Verabreichung der erfindungs-gemäßen Verbindungen erhalten werden kann, zu einer Verbesserung sowohl der Spcrmienzahl als auch der Fruchtbarkeit bei Patienten mit Unfruchtbarkeit infolge von Oligozoospermie.

Die Aromatasehemmung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurde z. B. sowohl in vitro (menschliche Plazentaaromatase) als auch in vivo (Ovariumaromataseaktivität) bei Ratten bestimmt. Z. B. wurde die Aktivität von 4-Aminoandrosta4,6-dien-3,17-dion (interner Code FCE 24210) verglichen mit derjenigen der wohlbekannten Aromataseinhibitoren 4-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion(40H-A),A^-Testololacton und Androsta-l,4-dien-3,17-dion [A. Μ. H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42,3312 s, (1982); D. F. Covey und W. F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42,3327 s, (1982)].

Die folgenden Testverfahren wurden befolgt a) Aromatasehemmung in vitro

Das Enzymsystem wurde aus der mikrosomalen Fraktion von menschlichem Plazentagewebe gemäß Standardverfahrensweisen isoliert Der Test von Thompson und Siiteri (E. A. Thompson und P. K. Siiteri, J. Biol. Chen. 242,5364 (1974)], der die Aromatisierungsgeschwindigkeit, gemessen durch die Freisetzung von %2^ aus 4-[lß,2ß^H]-Androsten-3,17-dion, bestimmt, wurde angewandt Alle Inkubationen wurden in einem Schüttei-Wasserbad bei 37 °C in Luft in 10-millimolarem Kaliumphosphatpuffer, pH 7,5, de 100 mM KCl, 1 mM EDA und 1 mM Dithiothreit enthielt, ausgeführt. Die Experimente wurden in Inkubationsvolumen von 1 ml ausgefühlt, die 50 nM 4-[3M]-Androstendion, verschiedene Konzentrationen der Inhibitoren, 100 μΜ NADPH und 0,05 mg mikrosomale Proteine enthielten. Nach 15 Minuten Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von Chloroform (5 ml) gestoppt Nach Zentrifugieren bei 1500 x g während 5 Minuten wurden aliquote Teile (0,5 ml) aus der Wasserphase entfernt, um das gebildete 3H20 zu bestimmen.

Die Konzentration jeder Verbindung, die erforderlich war, um die Vergleichsaromatase um 50 % zu verringern ÖC50), wurde bestimmt indem man die prozentuale Hemmung gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration auftrug.

Die relative Wirksamkeit jeder Verbindung gegenüber 4 OH-A wurde bestimmt nach dm* Beziehung:

IC50 von 4 OH-A

Relative Wirksamkeit =- ICgQ der Testverbindung b) Aromatasehemmung in vivo bei Ratten

Ausgewachsene weibliche Ratten wurden in Abständen von 4 Tagen zweimal subkutan mit 1001. U. aus dem Serum trächtiger Stuten gewonnenem Gonadotropin (PMSG) behandelt um die Ovariumaromataseaktivität zu erhöhen, und zwar gemäß dem Verfahren von Brodie [A. Μ. H. Brodie et al., Steroids 2&, 693, (1981)]. 3 Tage nach der zweiten PMSG-Behandlung wurde Gruppen von sechs Tieren jeweils oral das Vehikel (0,5%-iges Methocel) oder der Inhibitor in einer Menge von 30 mg/kg verabreicht Die Tiere wurden 24 Stunden später getötet, die Mikrosomen wurden aus den Ovarien isoliert und ihre Aromataseaktivität unter Anwendung einer ähnlichen Methode wie der in a) beschriebenen bestimmt.

Die Inkubationen wurden 30 Minuten lang in 1 ml Inkubationsvolumen, das 0,1 mg mikrosomale Proteine, 100nM4-[3H]-Androstendion und 100 pMNADPH enthielt, ausgeführt. Die prozentuale Hemmung der Vergleichsaromataseaktivität wurde berechnet

Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt -9-

AT 396 239 B laMls

Hemmung von menschlicher Plazenta-Aromatase in vitro und von Rattenovarium-Aromatase in vivo.

Verbindung IN VITRO IN VIVO ic50 nM (Relative Wirksamkeit) % Aromatasehemmung bei 30 mg/kg p. o. 4-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion 44 (1.00) inaktiv (4-OH-A) definitionsgemäß Δ^-Testololacton (Testolacton) 8240 (0,005) inaktiv Androsta-l,4-dien-3,17-dion 112 (039) 37 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210) 148 (0,30) 70

Die in der Tabelle aufgeführten Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210), sowohl in vitro als auch in vivo sehr wirksame Aromataseinhibitoren sind. Man findet in vitro, daß die neue Verbindung FCE 24210 etwa gleich wirksam ist wie Androsta-l,4-dien-3,17-dion und etwa 55-mal wirksam» als A^-Testololacton.

Obgleich ihre Wirksamkeit in vitro etwa 3-mal geringer ist als diejenige von 4-OH-A, ist die neue Verbindung jedoch sehr wirksam, wenn sie in vivo auf oralem Wege verabreicht wird, was eine Folge der ungewöhnlichen Beständigkeit gegen den Leberstoffwechsel ist, während 4-OH-A bei der gleichen Dosis (30 mg/kg) unwirksam ist.

In der Tat ist der hauptsächliche Nachteil der therapeutischen Anwendung von 4-OH-A als Antitumormittel bei Frauen die Notwendigkeit der parenteralen Verabreichung, da die Verbindung nach oral» Verabreichung übermäßig konjugiert wird [R. C. Coombes et al., Lancet Π, 1237, (1984)].

Andererseits ist die Aktivität der Verbindung FCE24210in vivo auch sehr viel besser als diejenige von Androsta-l,4-dien-3,17-dion.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die »findungsgemäß herstellbaren Verbindungen gefahrlos in d» Medizin verwendet w»den. Z. B. wurde gefunden, daß die akute Toxizität (LDjq) der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei d» Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach d» oralen Behandlung, vemachlässigbar ist

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in ein» Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Film beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen od» Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär, od» durch intravenöse Injektion oder Infusion.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart ab; z. B. kann die für die orale V»abreichung an erwachsene Menschen gewählte Dosi»ung der repräsentativen erfindungsgemäßen V»bindung FCE 24210 im Bereich von ca. 10 bis ca. 150 bis 200 mg pro Dosis einmal bis fünfmal täglich liegen.

Erfindungsgemäß können pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens, das ein Träg» od» ein V»dünnungsmittel sein kann, enthalten, geschaffen werden.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in ein» pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, -10-

AT 396 239 B z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diesepharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. mittels Misch·, Granulier-, Tablettier-, Zucker-beschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träg«· z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träg« z. B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Caiboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol «ithalten.

Die Suspensionen oderLösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichenTräger, z. B. steriles Wasser, 01ivenöl,Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalt«!.

Die Lösung«! für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Trägerz. T. steriles Wasser «ithalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wäßrigen, isotonisch«! Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositoricn können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter,Polyethylenglycol,einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.

Die folgend«i Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie ab« nicht beschränken.

Pdspifiü 4-Aminoandrosta-4.6-dien-3.17-dion Π. R = NEU. Rx = R2 = H. fxi = Einfachbindung M = Doppelbindung!

Zu einer Lösung von 4,98 g 4-Methansulfonyl-oxyandrost-4-en-3,17-dion in250ml Dimethylformamid werden unter Rühr«! 1,1 g gepulvertes Natriumazid, gelöst in 14 ml Wass«, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 °C erhitzt.

Dasabgekühlte Gemisch wird dann unter Außenkühlung zu 1 Liter WasserzugesetztundmitEthylacetat(vi«mal 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gründlich mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wird, das durch Säulenchromatographie auf neutralem AI2O3 gereinigt wird.

Durch Eluieren mit n-Hexan: Ethylacetat 1:1 bis Ethylacetat erhält man die im Titel genannte Veibindung als gelbe Festsubstanz, Smp. 148 bis 150 °C (Zersetzung); [a]D =+199,1° (c=1,CHC13); U.V. (95%iges EtOH): Xmax = 347 nm, ε = 12.395; N.MR. (CDC13), δ: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd).

In analoger Weise w«den die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-propinyl)-androsta-4,6-dien-4,17-dion; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion;und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 2 4-Aminoandrosta-4.6-dien-3,17-dion ΓΙ. R = NH2- Ri = R2 = H·(x) = Einfachbindung. (Y> = Doppelbindung!

Zu ein« Lösung von 6,04 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 100 ml Dimethylsulfoxid und 1,5 ml konzentrierter H2SO4 w«den unter Rühren 20,8 g gepulvertes Natriumazid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und in 1000 ml einer mit Eis versetzten 3%igen wäßrigen HCl-Lösung gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch filtriert, mit Diethyleth« gewaschen und durch Zugabe ein« 2-normäl«iwäßrigenNaOH-LösungaufpH=9gebrachL Der resultierendeNiederschlagwird abfiltriert, mitWass« gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhält 4,5 g der im Titel genannt«! Veibindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 °C (Zersetzung). -11-

AT 396 239 B

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 5 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 10 4-Amino-7-(2-butmyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 3 4-Azidoandrost4-en-3.17-dion Π. R = No. R1 = R; = Η· (x) = (v)=Einfachbindungl 15 ZueinerLösungvonl,0g4-Methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dionin5mlDimethylformamidweKlenunter Rühren 220 mg gepulvertes Natriumazid, gelöst in 3 ml Wasser, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 60 °C erhitzt, abgekühlt, in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (viermal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der durch Blitzsänlenchromatographie 20 auf neutralem AI2O3 gereinigt wird. Durch Eluieren mit n-Hexan: Diethylether 1:1 erhält man 0,52 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis 143 °C; U.V. (95%iges EtOH): Xmax = 284 nm, ε = 9.855* IR. (Nujol); vmax = 2100,1730,1670,1590 cm'1; N.MR. (CDCI3 + DMSO, 5); 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 3,10 (1H, s). 25

Beispiel 4 4-Azidoandrost4-en-3.17-dion Π. R = No. R1 = R2 = H, (x) = (v) = Einfaehbindunel Zu einer Lösung von 1,5 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 26 ml Dimethylsulfoxid und035 ml hinzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren 5,2 g gepulvertes Natriumazid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 40 Minuten auf 40 °C erhitzt, abgekühlt, in 250 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen und mitEthylacetat (viermal 100 ml) extrahiert Die vereinigten Extrakte werden wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet Man erhält 1,15 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis 143 °C.

Beispiel 5 35 4-Aminoandrosta4.6-dien-3.17-dion Π. R = NH^. Rj H. (x) = Einfachbindung, (v) = Doppelbindung!

Zu einer Lösung von 1,1 g 6-Bromandrost4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250g Natriumazid, gelöst in 2 ml Wasser, zugesetzt Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 °C erhitzt, äbgekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet Man erhält 0,325 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 °C (Zersetzung). 40

Beispiel 6 4-Azidoandrost4-en-3.17-dion fl. R = N3- R] = R2 - Η. M = (v) = Einfachbindungl Zu einer Lösung von 1,1 g 6-Bromandrost4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250 g Natriumazid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 72 Stunden lang auf 30 bis 35 °C erwärmt, 45 abgekühlt und wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet Man erhält 0,476 g der im Titel genannten Verbindung,

Smp. (MeOH) 143 -144 °C (Zers.); [oc]D = +237° (c = 1, CHCI3); U.V. (95%iges EtOH): = 284 nm, ε = 10.495. 50 Beispiel 7 4-Azidoandrosta-1.4-dien-3.17-dion fl. R = No. R1 = Rn = H. fx1) = Doppelbindung, (v) = Einfachbindungl Die im Titel genannte Verbindung wird aus 4-Methansulfonyloxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion und Natriumazid nach dem gleichen Verfahren erhalten, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist

AltemativwirddieimTitelgenannteVerbindungerhaltenaus4,5-Epoxyandrost-l-en-3,17-dionundNatriumazid 55 nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde, erhalten, Smp. 144-146 °C (Zers.); U.V. (95%iges EtOH): Xmax = 239 nm, ε = 15.945; ^max = 303 nm, ε = 4.490. -12- AT 396 239 B .-1. LR. (Nujol): v_a* = 2110,1730,1650,1630,1595 cm" , N.M.R. (CDClqTö): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,15 (1H, m); 6,27 (1H, d); 7,08 (1H, d).

Beispiel 8 4-Aminoandrosta-4.6-dien-3.17-dion Π. R = NH2- Rt = R;=H. fxl = Einfachbindung, (v) = Doppelbindung!

Ein Gemisch aus 0,125 g 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion in 10 ml Dimethylfonnamid und 0,4 ml ein» 1-normalen wäßrigen Natriumazidlösung wird 30 Minuten lang unter Rühren auf 90 bis 100 °C erhitzt, während welcher Zeit die Entwicklung von Stickstoff beobachtet wird. Nach dem Abkühlen wird dasReaktiansgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Es werden 0,085 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 147 bis 149 °C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 9 4-Aminoandrost-4-en-3.17-dion fI.R=NH2· - R2 - H. fx) = M=Einfachbindungl

Zu einer Suspension von 3,83 g 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion in 600 ml firisch destilliertem trockenem Methanol werden 9 ml Propan- 1,3-dithiol und 12 ml Triethylamin zugesetzt Das resultierende gelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang unter ein» Stickstoffatmosphäre gerührt, in Wasser gegossen, mit ein» 1-normalen wäßrigen HCl-Lösung auf pH = 2 gebracht und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit ein» 2-normalen wäßrigen NaOH-Lösung zur Neutralität gebracht, und der resulti»ende Mederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert.

Es werden 2,60 g d» im Titel genannten Verbindung erhalten, Smp. 186 -188 °C (Zers.); [ot]D = +167° (c = 1, CHCI3); U.V. (95%iges EtOH): = 294 nm, ε = 7.354; N.M.R. (CDa3,5): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).

In analoger Weise w»den die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Aminoandrosta-l,4-dien-3,17-dion;

Smp. 148 bis 150 °C (Zersetzung); [a]D =+199,1° (c = l,CHCl3); U.V. (95%iges EtOH): Xmax » 347 nm, ε = 12.395; N.M.R. (CDC13), δ: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd). 4-Aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

Smp. 123 -125 °C (Zers.); [a]D=+155° (c = 0,5, CHC13); IR. (Nujol): vma_ = 2120,1740,1650,1630,1605,1575 cm*1; N.M.R. (CDCl3i6): 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s); 6,22 (1H, dd); 6,26 (1H, d); 6,66 (1H, dd); 7,29 (1H, d). Beispiel 10 4-Acetvlaminoandrosta-4,6-dien-3.17-dion Π. R = NHCOCH3- = R» = H. fr) = Einfachbindung. (v) = Doppelbindung!

Zu ein» Lösung von 2,7 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,l7-dion in 10,8 ml trockenem Pyridin w»den bei Raumtemp»atur unter Rühren tropfenweise 5,4 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 90 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt und durch Zugabe von kaltem Wasser, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat, aufgearbeitet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigt» wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, üb» Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wird. Durch Eluieren mit Ethylacetat: Methanol 9:1 »hält man 2,6 g d» im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle, Smp. 235 - 236 °C (Zers.); [a]D = +28,4°(c=l,CHCl3]; U.V. (95%iges EtOH): Xmax = 293 nm, ε = 19.503; N.M.R. (CDC13, δ): 2,12 (3H, s).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Acetylamino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion: 4-Acetylamino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; -13-

AT 396 239 B 4-Acetylamino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(l-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylammo-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; S 4-Acetylamino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Acetylamino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion. bi analoger Weise werden unter Verwendung der Anhydride oder Halogenide, insbesondere der Chloride, der Propionsäure, Benzoesäure, Hexan säure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure.Hexadccansäure, Octadecansäure, 10 Trimethylessigsäure, Tetradecansäure, Bemsteinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, bzw. p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 4-Carbonylamino- oder 4-Sulfonylamino-derivate hergestellt

Beispiel 11 4-Ethoxvcarbonvlaminoandrosta-4.6-dien-3.17-dionri.R=-NHCOOC2H5.R1=R2=H.(xl=Einfachbindung. IS M = Doppelbindung!

Zu einer Lösung von 3,0 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in IS ml trockenem Pyridin, die auf 0 bis S °C gekühlt ist, werden unter Rühren tropfenweise 1,25 ml Chlorkohlensäureethylester zugegeben.

Das Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rühren gekühlt und dann, nachdem man die Temperatur auf 20 °C hat steigen lassen, in 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, mit 20 wäßriger Natiumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei man 3,2 g rohes Produkt erhält, das durch Kristallisation mit warmem Ethylacetat gereinigt wird, und man erhält 2,95 g dar reinen im Titel genannten Verbindung, U.V. (95%iges EtOH): λ,^ = 294 nm, ε = 20.100. 25 In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 30 4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-l ,4,6-trien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion;und 4-Benzyloxycarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion.

Beispiel 12 35 4-Aminoandrost-4-en-3.17-dion Π. R = ΝΗ2· R1 = R2 = H. (x) - fvl=Einfaehbindungl

Zu einer Lösung von 0,45 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml Dieüiylether und 40 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren 0,28 g Lithiummetall in kleinen Portionen zugesetzt. Das resultierende blaue Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, mit absolutem Ethanol abgeschreckt, bis die blaue Farbe verblaßt, und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, 40 mit Diethylether extrahiert und wie in Beispiel 10 beschrieben gereinigt Es werden 0,280 g der im Titel genannten

Verbindung vom Schmelzpunkt 185 bis 187 °C erhalten.

Beispiel 13 45 50 4-Acetvlaminoandrosta-l .4.6-trien-3.17-dion fIR = -NHCOCHj. R1=R2 = H- ftrt = fv! = Doppelbindung!

Eine Lösung von 0,600 g 4-Acetylamino-androsta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml trockenem Benzol wird mit 0,600 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) behandelt und auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 80 °C stehen gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen.

Die gesammelten organischen Phasen werden mit 5%iger wäßriger NaHCOj Lösung und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, und dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt Das rohe Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat: Methanol 95:5 gereinigt, wobei man 0380 g der reinen im Titel genannten Verbindung erhält N.MR. (CDCI3,5): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); 6,12-6,50 (2H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (1H, d); 7,35 (lH,br).

Bi analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Amino-6-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion;und 4-Amino-7-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion. -14- 55

AT 396 239 B

Beispiel 14 4-Aminoandrosta-4.6-dien-3.17-dion-hvdrochlorid Π. R = NH2- Ri = R2 = H-M ~ Einfachbindung· als

Hydrochlorid!

Eine Lösung von 0,5 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml Ethanol wird mit 16,7 ml 0,1-normaler wäßriger HCl-Lösung behandelt Die gelbe Lösung wird dann mit 0,02 g Kohle behandelt und filtriert, und der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wäßrige Lösung wird lyophilisiert und ergibt 0,54 g der trockenen, im Titel genannten Verbindung als blaßgelbes Pulver.

In analoger Weise werden, ausgehend von den anderen 4-Amino-Verbindungen, die in den Beispielen 1,13 und 14 erwähnt sind, die entbrechenden Hydrochloride hergestellt, und die Salze mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure bzw. p-Nitrobenzolsulfonsäure werden in ähnlicher Weise für alle 4-Aminoverbindungen hergestellt, die in den Beispielen 1,13 und 14 erwähnt sind.

Beispiel 15

Tabletten, die je 0,150 g wiegen und 25 mg der Wirkstoffe enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g

Lactose 800 g

Maisstärke 415 g

Talkumpulver 30 g

Magnesiumstearat 5 g

Das 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gepreßt Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert und dann werden die restlichen Mengen an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet

Beispiel 16

Kapseln, die je bei 0,200 g dosiert sind und 20 mg der Wirksubstanz enthalten, werden hergestellt: Zusammensetzung für 500 Kapseln: 4-Acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 10 g

Lactose 80 g

Maisstärke 5 g

Magnesiumstearat 5 g

Diese Formulierung wird in zweiteilige harte Gelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel bei 0,200 g dosiert

Beispiel 17

Intramuskuläre Iniektionslösung 25 mg/ml

Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wird hergestellt, indem man 25 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in sterilem Propylenglycol (1000 ml) löst und Ampullen von 1 bis 5 ml werden verschlossen. -15-

Claims

AT 396 239 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel worin 0

Rfür 1) NHj bedeutet, 2) eine Gruppe der Formel -NHCOR5, worin R5 (a) Wasserstoff, (b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Carboxyl, (c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist, durch (i) Halogen (ii) Carboxyl; (iii) Monocycloalkyl mit4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5-atomigeoder6-atomigemonocyclische Heteroringe, die ein oder mehrere 0-,N- und/oder S-Heteroatome enthalten, oder (v) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist, (d) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, (e) einen 5-atomigen oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring, der ein oder mehrere Ο-, N- und/oder S-Heteroatome enthält, oder (f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist; bedeutet, 3) eine Gruppe der Formel -NHSC^Rg, worin Rg eine der oben für R5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder 4) die Gruppe der Formel -N3, steht, eines der Symbole Rj und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol ™ anzeigt, daß (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung stehen, vorausgesetzt, daß R nicht die Gruppe der Formel -N3 darstellt, wenn (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

-16 AT 396 239 B worin Rj und R2 die oben angeführte Bedeutung aufweisen und ein L Halogenatom, eine Gruppe der Formel R7SO2-O-, worin Ry Methyl, Trifluormethyl, p-Tolylphenyl oder p-Nitrophenyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin Rg Methyl, Trifluormethyl oder p-Nitrophenyl ist, mit einer Verbindung der Formel M-N3 , (Π1) worin M ein Alkalimetall· oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt wird, so daß man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält, oder daß B) eine Verbindung der Formel: O

(VI) oder

worin R j und R2 wie oben definiert sind und L wie oben definiert ist, mit ein»- Verbindung der Formel m umgesetzt wird, so daß man eine Verbindung der Formell, worin R dieGruppe der Formel -N3 bedeutet, (x) eineDoppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist, erhält, oder daß C) eine Verbindung da Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, pyrolysiert wird, so daß man eine Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält, oder daß D) eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet; reduziert wird, so daß man eine Verbindung der Formel I, worin R NHy bedeutet, erhält, und daß gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung da Formel I, worin R N% bedeutet, acyliert wird, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppeder Formel -NHCOR5 odereine Gruppe da Formel -NHSC^Rß bedeutet, worin R5 und Rg wie oben definiert sind, zu ahalten, und/oda gewünschtenfalls eine Verbindung da Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, zu ahalten, und/oda gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von da Gruppe da Formel -N3 verschieden ist, oxidiert, um eine entsprechende Verbindung da Formel I, worin (x) eine Doppelbindung ist, zu ahalten, und/oda gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R -NHCOR5 oder NHSO2R5, worin R5 und Rg wie oben definiert sind, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, überführt und/oda gewünschtenfalls eine Verbindungder Formel I in ein Salz überführtodaeine freie VabindungdaFormel I aus einem Salz davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren da Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von neuem 4-Aminoandrosta-4-en-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung da Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und R} und R2 jeweils H bedeuten; reduziert wird. -17- AT396239B
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,r7-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

(Π) .(Ha) worin Rj und 1¾ jeweils Wasserstoff bedeuten, und L die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist mit einer Verbindung der Formel M-N3 , (ΙΠ) worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt und in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

(ID (Ha) worin R} Methyl und R2 H bedeutet, und L die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist mit einer Verbindung der Formel .(HD m-n3 worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt und in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von neuem 4-Amino-7-methylandrosta4,6-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: -18- AT 396 239 B

worin R i H und Rj Methyl bedeutet, und L die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist mit einer Verbindung der Formel (HI), m-n3 worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgntppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt und in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von neuem 4-Aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion, dadurch ge· kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und R} und R2 jeweils H bedeuten, reduziert wird und daß die erhaltene Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von der Gruppe der Formel -N3 verschieden ist, oxidiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Amino-6-methylandrosta-l,4-6-trien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, Rj Methyl und R2 H bedeutet, reduziert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R NH2 bedeutet, (x) eine Einfachbindung ist, oxidiert
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Amino-7-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet Rj Wasserstoff und R2 Methyl bedeutet; reduziert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R14¾ bedeutet (x) eine Einfachbindung ist, oxidiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion,dadurch gekennzeichnet daß eine Verbindung der Formel

worin Rj Wasserstoff und R2 Ethinyl bedeutet, und L die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist mit ein» Verbindung der Formel M-N3 , (ΠΙ) -19- AT 396 239 B worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt und in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dk)n, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

worin R j Wasserstoff und R2 2-Propinyl bedeutet, und L die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist mit einer Verbindung der Formel ,(no m-n3 worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt und in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Azidoandrosta-4-en-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: O

oder (Π)

worin Rj undR2jeweilsHbedeuten,undL die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweistmit einer Verbindung der Formel M-N3 ,(ΠΙ) worin M ein Alkalimetall· oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, umgesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel -20- 0 AT 396 239 B

oder (VI)

worin Rj und R2 jeweils H bedeuten, und L wie in Anspruch 1 definiert ist mit einer Verbindung der Formel m umgesetzt wird. -21-