JPS61189295A - ４―アミノアンドロステンジオン誘導体およびその製法 - Google Patents
４―アミノアンドロステンジオン誘導体およびその製法Info
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- JPS61189295A JPS61189295A JP61028062A JP2806286A JPS61189295A JP S61189295 A JPS61189295 A JP S61189295A JP 61028062 A JP61028062 A JP 61028062A JP 2806286 A JP2806286 A JP 2806286A JP S61189295 A JPS61189295 A JP S61189295A
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- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４−置換アンドロステンジオン誘導体、
該誘導体の製法および該誘導体を含有する薬学的組成物
に関するものである。
該誘導体の製法および該誘導体を含有する薬学的組成物
に関するものである。
本発明は式
の化合物を提供する。
のそれぞれは独立して水素寸たは置換されていない０１
〜Ｃ２２アルキルである）、 （２）基−ＮＨＣＯＲ５（式中Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ
）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシまたはカルボ
キシ、（（ｙ）置換されていないかまたは（１）ハロゲ
ン、（１１）カルホ゛キシ、（川）Ｃ４〜Ｃ７モノシク
ロアルキル０、ＮおよびＳから選択された１伽またはそ
れ以上のヘテロ原子を含有する５原子または６原子の複
素単環式環および（Ｖ）置換されていないフェニル−！
？．．１０１〜Ｃ６アルキル、０１く３アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、トリハロ自〜Ｃ６アルキルまたは
ニトロによって置換されているフェニルから選択された
置換分によって置換されているＣ１〜Ｃ２２アルキル、
（（１）Ｃ４〜Ｃ７モノシクロアルキル、（ｅ）Ｃ、Ｓ
およびＮから選択された１種またはそれ以上のヘテロ原
子を含有する５Ｗ子または６原子の複素単環式環または
（ｆ）置換されていないフェニルまたは０１〜Ｃ６アル
キル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
トリハロ０１〜Ｃ６アルキルまたはニトロによって置換
されているフェニルである）、 （５）基−ＮＨＳ０２Ｒ，！ （式中Ｒ６は水素以外は
Ｒ５に対して前述した意義の一つを有する）または（４
）基−Ｎ３であり、 Ｒ１およびＲ２の一つは水素であり、そして他のものは
水素、０１〜Ｊ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまた
はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、記号＝はに）および（
ｙ）のそれぞれが独立して単一結合または二重結合であ
ることを示すが、但し、（Ｘ）が単一結合でありそして
ケ）が二重結合である場合は、Ｒは基−Ｎ３ではない。
〜Ｃ２２アルキルである）、 （２）基−ＮＨＣＯＲ５（式中Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ
）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ベンジルオキシまたはカルボ
キシ、（（ｙ）置換されていないかまたは（１）ハロゲ
ン、（１１）カルホ゛キシ、（川）Ｃ４〜Ｃ７モノシク
ロアルキル０、ＮおよびＳから選択された１伽またはそ
れ以上のヘテロ原子を含有する５原子または６原子の複
素単環式環および（Ｖ）置換されていないフェニル−！
？．．１０１〜Ｃ６アルキル、０１く３アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、トリハロ自〜Ｃ６アルキルまたは
ニトロによって置換されているフェニルから選択された
置換分によって置換されているＣ１〜Ｃ２２アルキル、
（（１）Ｃ４〜Ｃ７モノシクロアルキル、（ｅ）Ｃ、Ｓ
およびＮから選択された１種またはそれ以上のヘテロ原
子を含有する５Ｗ子または６原子の複素単環式環または
（ｆ）置換されていないフェニルまたは０１〜Ｃ６アル
キル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
トリハロ０１〜Ｃ６アルキルまたはニトロによって置換
されているフェニルである）、 （５）基−ＮＨＳ０２Ｒ，！ （式中Ｒ６は水素以外は
Ｒ５に対して前述した意義の一つを有する）または（４
）基−Ｎ３であり、 Ｒ１およびＲ２の一つは水素であり、そして他のものは
水素、０１〜Ｊ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまた
はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、記号＝はに）および（
ｙ）のそれぞれが独立して単一結合または二重結合であ
ることを示すが、但し、（Ｘ）が単一結合でありそして
ケ）が二重結合である場合は、Ｒは基−Ｎ３ではない。
本発明はまた、式（１）の化合物の薬学的に許容し得る
塩ならびに分離したおよび混合した形態のすべての式（
Ｉ）の可能な異性体を包含する。
塩ならびに分離したおよび混合した形態のすべての式（
Ｉ）の可能な異性体を包含する。
本明細書の式において、点線（ ｍ＋ ）はα−配置即
ち環の平面の下の置換分を示し、くさび線（４）はβ−
配置即ち環の平面の上の置換分を示しそして波状線（−
）は置換分がα−配置またはβ−配置にあるかまたはそ
の両方にあることを示す。
ち環の平面の下の置換分を示し、くさび線（４）はβ−
配置即ち環の平面の上の置換分を示しそして波状線（−
）は置換分がα−配置またはβ−配置にあるかまたはそ
の両方にあることを示す。
その結果、式が波状結合をもつ置換分を有する場合は、
式はα−配置のみまたはβ−配置のみの置換分を有する
化合物を示すかまたはα−配置の置換分を有する化合物
およびβ−配置の置換分を有する両方の化合物の混合物
を示す。アルキル、アルケニルおよびアルキル基ならび
にアルコキシ基の脂肪族部分は、有枝鎖状または直鎖状
である。
式はα−配置のみまたはβ−配置のみの置換分を有する
化合物を示すかまたはα−配置の置換分を有する化合物
およびβ−配置の置換分を有する両方の化合物の混合物
を示す。アルキル、アルケニルおよびアルキル基ならび
にアルコキシ基の脂肪族部分は、有枝鎖状または直鎖状
である。
置換すれていないＣ１〜Ｃ２２アルキル基は好適には０
１〜Ｃ１７アルキル基例えばメチル、エチル１ｎ−プロ
ビル、ｎ−ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−／ニル、ｎ−ウンデシル、
ｎ −） ’） デシル、ｎ−にンタデシルまたはｎ−
ヘプタデシルである。
１〜Ｃ１７アルキル基例えばメチル、エチル１ｎ−プロ
ビル、ｎ−ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−／ニル、ｎ−ウンデシル、
ｎ −） ’） デシル、ｎ−にンタデシルまたはｎ−
ヘプタデシルである。
置換されたＣ１〜Ｃ２２アルキル基は好適には、前述し
たように置換された０１〜Ｃ４アルキル例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピルまたは第３ブチルである。上記ア
ルキル上の好適な置換分は、前記（ｃ）に定義されたよ
うなカルボキシまたは０４〜Ｃ７モノシクロアルキルま
たはフェニル基である。
たように置換された０１〜Ｃ４アルキル例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピルまたは第３ブチルである。上記ア
ルキル上の好適な置換分は、前記（ｃ）に定義されたよ
うなカルボキシまたは０４〜Ｃ７モノシクロアルキルま
たはフェニル基である。
０１〜Ｃ３アルコキシ基は好適にはメトキシまたはエト
キシである。０１〜Ｃ６アルキル基は好適には０１〜Ｃ
４アルキル特にメチル、エチル、ｎ−プロピルまたは第
３ブチルそして更に好適にはメチルまたはエチルである
。
キシである。０１〜Ｃ６アルキル基は好適には０１〜Ｃ
４アルキル特にメチル、エチル、ｎ−プロピルまたは第
３ブチルそして更に好適にはメチルまたはエチルである
。
ハロゲン原子は好適には塩素、臭素または弗素特に弗素
である。
である。
トリハロＣ１〜Ｃ６アルキル基は好適にはトリハロメチ
ル基特にトリクロロメチルまたはトリフルオロメチルで
ある。
ル基特にトリクロロメチルまたはトリフルオロメチルで
ある。
０４〜Ｃ７モノシクロアルキル基は好適には０５〜Ｃ７
モノシクロアルキル特にシクロペンチルまたはシクロヘ
キシルである。
モノシクロアルキル特にシクロペンチルまたはシクロヘ
キシルである。
前述したよりな５原子またはる原子の複素単環式環は、
飽和または不飽和であってよい。それは好適にはＯｌＳ
およびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
る不飽和の５原子の複素単環式環特に例えばフリル、チ
ェニルまたはイミダゾリルである。置換されたフェニル
は好適には０１〜Ｃ６アルキル基特にメチルによってま
たはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、弗素またはトリ
フルオロメチル基によ□って置換されたフェニル環であ
る。
飽和または不飽和であってよい。それは好適にはＯｌＳ
およびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
る不飽和の５原子の複素単環式環特に例えばフリル、チ
ェニルまたはイミダゾリルである。置換されたフェニル
は好適には０１〜Ｃ６アルキル基特にメチルによってま
たはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、弗素またはトリ
フルオロメチル基によ□って置換されたフェニル環であ
る。
０２〜Ｃ６アルケニル基は好適にはＣ２〜Ｃ４アルケニ
ル４＋Ｈｃヒニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルもつとも好適に
はビニルまたはアリルである。
ル４＋Ｈｃヒニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルもつとも好適に
はビニルまたはアリルである。
０２〜Ｃ６アルキニル基は、好適には０２〜Ｃ４アルキ
ニル特ニエチニル、１−−！ロビニル、２−プロピニル
、１−ブチニル、２−ブチニルまたは６−ブチニルであ
る。
ニル特ニエチニル、１−−！ロビニル、２−プロピニル
、１−ブチニル、２−ブチニルまたは６−ブチニルであ
る。
Ｒ４のそれぞれは、独立して水素またはｃ １−ｃ ４
アルキル特にメチルまたはエチルであり、特に好Ｒが基
−ＮＨＣＯＲ５である場合、好適にはＲ５１ｄ（ａ’）
水素、（ｂ’） ｃｌ−ｃ３アルコキシ特にメトキシま
たはエトキシまたはベンジルオキシまたはカルボキシ、
（ｃつ置換されていないＣ１〜Ｃ１７アルキルまたはカ
ルボキシ、０５〜Ｃ７モノシクロアルキルまたはフェニ
ル如よって置換された０１〜Ｃ４アルキル（フェニルは
場合によっては０１〜Ｃ６アルキル特にメ°チルまたは
ニトロによって置換されている）または（ｄ′）置換さ
れていないフェニルまたは０１〜Ｃ６アルキル特にメチ
ルまたはニトロによって置換されたフェニルである。
アルキル特にメチルまたはエチルであり、特に好Ｒが基
−ＮＨＣＯＲ５である場合、好適にはＲ５１ｄ（ａ’）
水素、（ｂ’） ｃｌ−ｃ３アルコキシ特にメトキシま
たはエトキシまたはベンジルオキシまたはカルボキシ、
（ｃつ置換されていないＣ１〜Ｃ１７アルキルまたはカ
ルボキシ、０５〜Ｃ７モノシクロアルキルまたはフェニ
ル如よって置換された０１〜Ｃ４アルキル（フェニルは
場合によっては０１〜Ｃ６アルキル特にメ°チルまたは
ニトロによって置換されている）または（ｄ′）置換さ
れていないフェニルまたは０１〜Ｃ６アルキル特にメチ
ルまたはニトロによって置換されたフェニルである。
Ｒ５カ置換されていない０１〜Ｃ１７アルキルである場
合、それは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘ
キシルまたはｎ−ウンデシルである。
合、それは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘ
キシルまたはｎ−ウンデシルである。
Ｒ５がカルボキシによって置換された０１〜Ｃ４アル１
ｄ− キルである場合は、それは好適にＩ′ｉ、２−カルボエ
チルである。Ｒ５が０５〜Ｃ７モノシクロアルキルによ
って置換された０１〜Ｃ４アルキルである場合は、それ
は好適にはシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル
エチルまたは２−シクロインチルエチルである。Ｒ５が
フェニルによって置換されたｃ １−ｃ ４アルキルで
ある場合、それは好適にはフェニルメチルであＦ） 、
Ｒ５カ０１〜Ｃ６アルキルによって置換されたフェニル
である場合は、それは好適にはｐ−） ＋フルである。
ｄ− キルである場合は、それは好適にＩ′ｉ、２−カルボエ
チルである。Ｒ５が０５〜Ｃ７モノシクロアルキルによ
って置換された０１〜Ｃ４アルキルである場合は、それ
は好適にはシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル
エチルまたは２−シクロインチルエチルである。Ｒ５が
フェニルによって置換されたｃ １−ｃ ４アルキルで
ある場合、それは好適にはフェニルメチルであＦ） 、
Ｒ５カ０１〜Ｃ６アルキルによって置換されたフェニル
である場合は、それは好適にはｐ−） ＋フルである。
Ｒが−ＮＨＣＯＲ５である場合、特に好適なものはホル
ミルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノ、オキザロアミノ、アセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピパロイルア
ミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オク
タノイルアミノ、デカノイルアミノ、ドデカノイルアミ
ノ、テトラデカノイルアミン、ヘキサデカノイルアミノ
、オクタデカノイルアミノ、３−カルボキシプロピオニ
ルアばノ、３−シクロインチループロピオニルアミノ、
３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ、シクロヘキ
シル−アセチルアミノ、フェニル−アセチルアミノおよ
びベンゾイルアミノである。
ミルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノ、オキザロアミノ、アセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピパロイルア
ミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オク
タノイルアミノ、デカノイルアミノ、ドデカノイルアミ
ノ、テトラデカノイルアミン、ヘキサデカノイルアミノ
、オクタデカノイルアミノ、３−カルボキシプロピオニ
ルアばノ、３−シクロインチループロピオニルアミノ、
３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ、シクロヘキ
シル−アセチルアミノ、フェニル−アセチルアミノおよ
びベンゾイルアミノである。
Ｒが基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６である場合、好適にはＲ６は置
換されていない自〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチ
ルまたは置換されていないかまたは０１〜Ｃ６アルキル
特にメチルによってまたはニトロによって置換されたフ
ェニルである。
換されていない自〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチ
ルまたは置換されていないかまたは０１〜Ｃ６アルキル
特にメチルによってまたはニトロによって置換されたフ
ェニルである。
Ｒが−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６である場合、特に好適なものはメ
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノおよび
ｐ−）ルエンスルホニルアミノである。
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノおよび
ｐ−）ルエンスルホニルアミノである。
よびＲ４は前述した通りである）であるかまたは上記留
保を条件としてＲは基−Ｎ３である。
保を条件としてＲは基−Ｎ３である。
既に説明したように１本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
の薬学的に許容し得る塩を包含する。本発明による好適
な塩はＲが前述したような基る酸例えば塩酸、硫酸また
は燐酸のような無機酸および例えば拘攪酸、フマール酸
、マレイン酸、林檎酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息
香酸、酢酸、フェニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、′６
−シクロヘキジルプロピオン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヘンインスルホン酸、Ｔ） −）ルエ
ンスルホンＨ１ｉたけｐ−＝トロベンゼンスルホン酸の
ような有機酸との塩テある。
の薬学的に許容し得る塩を包含する。本発明による好適
な塩はＲが前述したような基る酸例えば塩酸、硫酸また
は燐酸のような無機酸および例えば拘攪酸、フマール酸
、マレイン酸、林檎酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息
香酸、酢酸、フェニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、′６
−シクロヘキジルプロピオン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヘンインスルホン酸、Ｔ） −）ルエ
ンスルホンＨ１ｉたけｐ−＝トロベンゼンスルホン酸の
ような有機酸との塩テある。
級アンモニウム塩およびヒドロキシドも本発明の範囲内
にある。これらは例えば、第４級アルキル例えばメチル
、エチルまたはセチルアンモニウム塩例えばアイオダイ
ド、ブロマイドまたはクロライドまたはヒドロキシドで
ある。
にある。これらは例えば、第４級アルキル例えばメチル
、エチルまたはセチルアンモニウム塩例えばアイオダイ
ド、ブロマイドまたはクロライドまたはヒドロキシドで
ある。
前述した塩は本発明の好適な塩であるけれども、他の塩
例えば酸性基即ちカルボキシ基を含有する式中の化合物
と薬学的に許容し得る塩基との薬学的に許容し得る塩も
包含される。これらの塩基は例えばアルカリ金属例えは
ナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ土類金属例え
バカルシウムまたはマグネシウムの水酸化物のような無
機塩基および例えばアルキルアミン例えばメチルアミン
またはトリエチルアミン、アラルキルアミン例えばベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−またはβ−フェニ
ル−エチルアミン、または複素環式アミン例えばピにリ
ジン、１−メチル−ピペリジン、ピにラジンまたはモル
ホリンのような有機塩基の両方である。
例えば酸性基即ちカルボキシ基を含有する式中の化合物
と薬学的に許容し得る塩基との薬学的に許容し得る塩も
包含される。これらの塩基は例えばアルカリ金属例えは
ナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ土類金属例え
バカルシウムまたはマグネシウムの水酸化物のような無
機塩基および例えばアルキルアミン例えばメチルアミン
またはトリエチルアミン、アラルキルアミン例えばベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−またはβ−フェニ
ル−エチルアミン、または複素環式アミン例えばピにリ
ジン、１−メチル−ピペリジン、ピにラジンまたはモル
ホリンのような有機塩基の両方である。
特に好適な本発明の化合物の種類としてはＲありそして
他のものは独立して水素または置換されていないａ １
−ａ ２２アルキルである）であり、Ｒ１およびＲ２の
一つが水素でありそして他のものが水素、０１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは０２〜Ｃ６アルキ
ニルでありそして記号＝が保）および（ｙ）のそれぞれ
が独立して単一結合または二重結合であることを示す式
（１）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩である
。
他のものは独立して水素または置換されていないａ １
−ａ ２２アルキルである）であり、Ｒ１およびＲ２の
一つが水素でありそして他のものが水素、０１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは０２〜Ｃ６アルキ
ニルでありそして記号＝が保）および（ｙ）のそれぞれ
が独立して単一結合または二重結合であることを示す式
（１）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩である
。
前述した特に好適な種類において、置換されていないＣ
１〜Ｃ２２アルキルは好適には０１〜Ｃ４アルキル％に
メチルまたはエチルである。０１〜Ｃ６アルキル基は好
適には０１〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチルであ
る。０２〜Ｃ６アルケニル基は好適にはＣ２〜Ｃ４アル
ケニル特にビニルである。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は好
適にはＣ２〜Ｃ４アルキニル特妃エチニルまたは２−プ
ロピニルである。好適にはＲはアミノ、メチルアミノま
たはエチルアばノ特にアミノでありそして好適にはＲ１
およびＲ２の一つは水素でありそして他のものは水素、
メチル、エチル、エチニルまたは２−プロピニルである
。
１〜Ｃ２２アルキルは好適には０１〜Ｃ４アルキル％に
メチルまたはエチルである。０１〜Ｃ６アルキル基は好
適には０１〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチルであ
る。０２〜Ｃ６アルケニル基は好適にはＣ２〜Ｃ４アル
ケニル特にビニルである。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は好
適にはＣ２〜Ｃ４アルキニル特妃エチニルまたは２−プ
ロピニルである。好適にはＲはアミノ、メチルアミノま
たはエチルアばノ特にアミノでありそして好適にはＲ１
およびＲ２の一つは水素でありそして他のものは水素、
メチル、エチル、エチニルまたは２−プロピニルである
。
他の特に好適な本発明の化合物の種類は、Ｒが基−Ｎ３
であす、Ｒ１およびＲ２の一つが水素でありそして他の
ものが水素または０１〜Ｃ６アルキルであり、そしてば
）および（７）が両方単一結合であるかまたは両方二重
結合であるかまたは（ｘ）が二重結合でありそして（ｙ
）か単一結合である式（１＋の化合物である。
であす、Ｒ１およびＲ２の一つが水素でありそして他の
ものが水素または０１〜Ｃ６アルキルであり、そしてば
）および（７）が両方単一結合であるかまたは両方二重
結合であるかまたは（ｘ）が二重結合でありそして（ｙ
）か単一結合である式（１＋の化合物である。
上述した特に好適な種類において、自〜Ｃ６アルキルは
好適には０１〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチルで
ある。
好適には０１〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエチルで
ある。
もっとも好適にはＲ１およびＲ２は両方共に水素である
。
。
本発明の好適な具体的な化合物の例としては次の通りで
ある。
ある。
４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
、 ４−アジドアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、 °４−アジドアンドロスター１．４．６−ドリエンー３
．１７−ジオン、 ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
、 ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジニンー６．１７−
ジオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６一ジエン
ー３．１７−ジオン、 ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−）クエン−３，
１フージオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３．１７−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピオニル）アンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１７−ジオンおよび適当な場合は
その薬学的に許容し得る塩。
、 ４−アジドアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、 °４−アジドアンドロスター１．４．６−ドリエンー３
．１７−ジオン、 ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
、 ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジニンー６．１７−
ジオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６一ジエン
ー３．１７−ジオン、 ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−）クエン−３，
１フージオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３．１７−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピオニル）アンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１７−ジオンおよび適当な場合は
その薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。
る。
（Ａ） 式（Ｕ）−またけ（Ｉｌａ）（式中Ｒ１およ
びＲ２は前述した通りであり、そしてＬは求核置換によ
って置換できる離脱基である）の化合物を式（ＩＩＩ） ＊ −Ｎ （ＩＩＩ） （式中Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンま
たはトリ０１〜Ｃ６−アルキルシリル基である）の化合
物と反応させて、反応条件によりＲが基−Ｎ３でありそ
して（ｘ）および（ｙ）が両方単一中Ｒ３およびＲ４は
両方水素である）であり、伏）が単一結合でありそして
（ｙ）か二重結合である式（Ｉ）の化合物を得るかまた
は （Ｂ） 式（ＩＶ） （式中りは前述した意義を有する）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と反応させて反応条件によりＲが基−Ｎ３
であり、（幻およびげ）が両方単一結合であり、そして
Ｒ１およびＲ２が両方水素である式Ｒ４１′ｉ両方水素
である）であす、仮）が単一結合であり、（ｙ）が二重
結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素である式（
１）の化合物を得るかぼたは（０１式（Ｖ） （式中りおよびＬｌは同一または異なりて求核置換によ
って置換できる離脱基である）の化合物を式（ｍ）の化
合物と反応させてＲが基−Ｎ３であり、（ｘ）および（
ロ）が両方二ｌ結合であり、そしてＲ１およびＲ２が両
方水素である式（Ｉ）の化合物を得るかまたは −式（Ｖｌ）または（■ａ） （式中り、Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）の化
合物を式（Ｒ１）の化合物と反応させてＲか基−Ｎ３で
あす、（幻が二重結合であシそして（ｙ）が単一結合で
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、または（（至） Ｒが
基−Ｎ３であり、そして（２）および（ｙ）か両方単一
結合である式（１）の化合物を熱分解してＲる）であり
、仕）が単一結合であり、そして佼）が二重結合である
式（１）の化合物を得るか、または（Ｆ’Ｊ Ｒが基
−Ｎ３である弐（１）の化合物を還元しである）である
式（１）の化合物を得、そしてもし必よびＲ４は両方水
素である）である式（Ｉ）の化合物Ｒ４の少なくとも一
つはＣ１〜Ｃ２２アルキルである）である式（Ｉ）の相
当する化合物を得るかまたはＲる）である式（１）の化
合物をアシル化してＲが基−ＮＨ００Ｒ５または基−Ｎ
ＨＥＩ○２Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前述した通りで
ある）である式（Ｉ）の相当する化合物を得るか、およ
び（または）もし必要ならば（ｘ）が単一結合でありそ
して（ロ）が二重結合である式（１）の化合物を還元し
て（社）および（ｙ）が両方単一結合である式（１）の
相当する化合物を得るか、および（または）もし必要な
らば（ｘＪが単一結合であり、そしてＲが−Ｎ３とは異
なるものである式（１１の化合物を酸化させては）が二
重結合である式（１）の相当する化合物を得るか、およ
び（または）もし必要ならば式（１１の化合物を式（１
）の他の化合物に変換させるかおよび（または）弐（Ｉ
）の化合物を塩形成するかまたはその塩から式（１）の
遊離化合物を得るか、および（または）もし必要ならは
式（１）の異性体の混合物を単一異性体に分割する。
びＲ２は前述した通りであり、そしてＬは求核置換によ
って置換できる離脱基である）の化合物を式（ＩＩＩ） ＊ −Ｎ （ＩＩＩ） （式中Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンま
たはトリ０１〜Ｃ６−アルキルシリル基である）の化合
物と反応させて、反応条件によりＲが基−Ｎ３でありそ
して（ｘ）および（ｙ）が両方単一中Ｒ３およびＲ４は
両方水素である）であり、伏）が単一結合でありそして
（ｙ）か二重結合である式（Ｉ）の化合物を得るかまた
は （Ｂ） 式（ＩＶ） （式中りは前述した意義を有する）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と反応させて反応条件によりＲが基−Ｎ３
であり、（幻およびげ）が両方単一結合であり、そして
Ｒ１およびＲ２が両方水素である式Ｒ４１′ｉ両方水素
である）であす、仮）が単一結合であり、（ｙ）が二重
結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素である式（
１）の化合物を得るかぼたは（０１式（Ｖ） （式中りおよびＬｌは同一または異なりて求核置換によ
って置換できる離脱基である）の化合物を式（ｍ）の化
合物と反応させてＲが基−Ｎ３であり、（ｘ）および（
ロ）が両方二ｌ結合であり、そしてＲ１およびＲ２が両
方水素である式（Ｉ）の化合物を得るかまたは −式（Ｖｌ）または（■ａ） （式中り、Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）の化
合物を式（Ｒ１）の化合物と反応させてＲか基−Ｎ３で
あす、（幻が二重結合であシそして（ｙ）が単一結合で
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、または（（至） Ｒが
基−Ｎ３であり、そして（２）および（ｙ）か両方単一
結合である式（１）の化合物を熱分解してＲる）であり
、仕）が単一結合であり、そして佼）が二重結合である
式（１）の化合物を得るか、または（Ｆ’Ｊ Ｒが基
−Ｎ３である弐（１）の化合物を還元しである）である
式（１）の化合物を得、そしてもし必よびＲ４は両方水
素である）である式（Ｉ）の化合物Ｒ４の少なくとも一
つはＣ１〜Ｃ２２アルキルである）である式（Ｉ）の相
当する化合物を得るかまたはＲる）である式（１）の化
合物をアシル化してＲが基−ＮＨ００Ｒ５または基−Ｎ
ＨＥＩ○２Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前述した通りで
ある）である式（Ｉ）の相当する化合物を得るか、およ
び（または）もし必要ならば（ｘ）が単一結合でありそ
して（ロ）が二重結合である式（１）の化合物を還元し
て（社）および（ｙ）が両方単一結合である式（１）の
相当する化合物を得るか、および（または）もし必要な
らば（ｘＪが単一結合であり、そしてＲが−Ｎ３とは異
なるものである式（１１の化合物を酸化させては）が二
重結合である式（１）の相当する化合物を得るか、およ
び（または）もし必要ならば式（１１の化合物を式（１
）の他の化合物に変換させるかおよび（または）弐（Ｉ
）の化合物を塩形成するかまたはその塩から式（１）の
遊離化合物を得るか、および（または）もし必要ならは
式（１）の異性体の混合物を単一異性体に分割する。
本明細書の記載を通じて、特定しない場合は置換分はす
べて式（１）のもつとも広い範囲で示した意義を有しそ
してｎ＋１述した通り」なる語もこれに準する。
べて式（１）のもつとも広い範囲で示した意義を有しそ
してｎ＋１述した通り」なる語もこれに準する。
弐（Ｉ［ｌ 、（ＩＶ） 、（Ｖ）および（Ｖｌ）の化
合物における除去基りならびに式（Ｖ）の化合物におけ
る除去基Ｌ１は、ハロゲン原子またはアルコールの反応
性エステル（スルホン酸エステルまたはカルボン酸エス
テル）の残基である。
合物における除去基りならびに式（Ｖ）の化合物におけ
る除去基Ｌ１は、ハロゲン原子またはアルコールの反応
性エステル（スルホン酸エステルまたはカルボン酸エス
テル）の残基である。
ＬまたはＬｌがハロゲンである場合は、沃累、臭素およ
び塩素が好適である。
び塩素が好適である。
ＬまたはＬｌが前述した通りのエステル残基である場合
は、それは好適には基Ｒ７５Ｏ２−０−（式中Ｒ７はメ
チル、トリフルオロメチル、ｐ−トリル−またはｐ−ニ
トロフェニルである）または基Ｒ１１−０００−（式中
ＲｓＵメチル、トリフルオロメチルまたはｐ−ニトロフ
ェニルである）である。
は、それは好適には基Ｒ７５Ｏ２−０−（式中Ｒ７はメ
チル、トリフルオロメチル、ｐ−トリル−またはｐ−ニ
トロフェニルである）または基Ｒ１１−０００−（式中
ＲｓＵメチル、トリフルオロメチルまたはｐ−ニトロフ
ェニルである）である。
式（ｍ）の化合物におけるＭがアルカリ金属■イオンで
ある場合は、これは好適にはナトリウムまたはリチウム
陽イオンである。Ｍがトリｃ１〜０６ フルキルシリル
基である場合は、トリメチルシリルおよびジメチル第６
プチルシリルか好Ｊである。
ある場合は、これは好適にはナトリウムまたはリチウム
陽イオンである。Ｍがトリｃ１〜０６ フルキルシリル
基である場合は、トリメチルシリルおよびジメチル第６
プチルシリルか好Ｊである。
従って、式（１）の好適な化合物は、ナ） ＩＪウムア
ジド、リチウムアジド、アンモニウムアジド、トリメチ
ルシリルアジドおよびジメチル第３ブチルシリルアジド
である。
ジド、リチウムアジド、アンモニウムアジド、トリメチ
ルシリルアジドおよびジメチル第３ブチルシリルアジド
である。
式（１１） ｔたけ（］Ｉａ）の化合物と式（１０）の
化合物との間の反応は、好適忙は、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまた
はジメチルスルホキシドのような有機溶剤中で実施され
る。もし必要ならば式（ＩＩＩ）のアジドの溶解度を増
大するために若干の水または水性アルコール溶液例えば
メタノールまたはエタノール溶液を加えることができる
。
化合物との間の反応は、好適忙は、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまた
はジメチルスルホキシドのような有機溶剤中で実施され
る。もし必要ならば式（ＩＩＩ）のアジドの溶解度を増
大するために若干の水または水性アルコール溶液例えば
メタノールまたはエタノール溶液を加えることができる
。
もし反応がおだやかな条件下例えは低温度例えば約０〜
６０℃でかつ短反応時間例えば数分〜約１時間道行され
る場合は、Ｒが基−Ｎ３でありそしてに）および（ｙ）
が両方単一結合である式（１）の化合物が得られる。
６０℃でかつ短反応時間例えば数分〜約１時間道行され
る場合は、Ｒが基−Ｎ３でありそしてに）および（ｙ）
が両方単一結合である式（１）の化合物が得られる。
もし反対に反応がよりはげしい条件下例えば高温度例え
ば約６０〜１５０℃でそして長反応時間例えば３０分〜
数時間遂行される場合は、Ｒがであり、（社）が単一結
合でありそして（ｙ）が二重結合である式（１）の化合
物が得られる。
ば約６０〜１５０℃でそして長反応時間例えば３０分〜
数時間遂行される場合は、Ｒがであり、（社）が単一結
合でありそして（ｙ）が二重結合である式（１）の化合
物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反
応は、化合物（ＩＩ）またはＵａ）と（Ｉｆｆ）との間
の反応に対して前述したと同様な方法で実施できる。
応は、化合物（ＩＩ）またはＵａ）と（Ｉｆｆ）との間
の反応に対して前述したと同様な方法で実施できる。
同様に、前述した反応に関して記載した反応条件のよう
なおだやかな反応条件では、Ｒが基−Ｎ３であり、（ｘ
）および（ロ）が両方単一結合であシそしてＲ１および
Ｒ２が両方水素である式（１１の化合物が得られる。例
えば同様な反応に対して前述したようなよりはけしい条
件では、Ｒが基であり、（２）が単一結合であり、（ｙ
）が二重結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素で
ある式（１）の化合物が得られる。
なおだやかな反応条件では、Ｒが基−Ｎ３であり、（ｘ
）および（ロ）が両方単一結合であシそしてＲ１および
Ｒ２が両方水素である式（１１の化合物が得られる。例
えば同様な反応に対して前述したようなよりはけしい条
件では、Ｒが基であり、（２）が単一結合であり、（ｙ
）が二重結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素で
ある式（１）の化合物が得られる。
好適には、前記式（Ｖ）において、ＬおよびＬｌは同じ
ハロゲン特に臭素、塩素または沃素であるかまたはＬが
ハロゲン特に臭素または沃素でありそしてＬｌが基Ｒ８
−０００−（式中Ｒ８は前述した通りであり、好適には
メチルである）である。
ハロゲン特に臭素、塩素または沃素であるかまたはＬが
ハロゲン特に臭素または沃素でありそしてＬｌが基Ｒ８
−０００−（式中Ｒ８は前述した通りであり、好適には
メチルである）である。
式（ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応
は、化合物（ＩＩＩ）とそれぞれ化合物（ＩＩ） 、（
Ｉｌａ） ｉたは（■）との間の反応に対して前述した
のと同様な方法で実施される。この場合においては、反
応条件がおだやかでもはげしくても何れの場合において
も、Ｒが基−Ｎ３であり、（社）および（ｙ）が両方二
重結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素である式
（１）の同じ化合物が得られる。
は、化合物（ＩＩＩ）とそれぞれ化合物（ＩＩ） 、（
Ｉｌａ） ｉたは（■）との間の反応に対して前述した
のと同様な方法で実施される。この場合においては、反
応条件がおだやかでもはげしくても何れの場合において
も、Ｒが基−Ｎ３であり、（社）および（ｙ）が両方二
重結合でありそしてＲ１およびＲ２が両方水素である式
（１）の同じ化合物が得られる。
式（Ｖｌ）または（Ｖｉａ）の化合物と式（ＩＩＩ）の
化合物との間の反応は、化合物（ＩＩＩ）とそれぞれ式
（ＩＩ）、（Ｉｌａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物
との間の反応に対して前述したと同様な方法で実施でき
る。また、この場合においても、おだやかな条件および
はげしい条件の何れの場合においても、Ｒが基−Ｎ５で
あり、仕）が二重結合でありそして（ｙ）が単一結合で
ある式（Ｉ）の化合物である同じ化合物が得られる。
化合物との間の反応は、化合物（ＩＩＩ）とそれぞれ式
（ＩＩ）、（Ｉｌａ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物
との間の反応に対して前述したと同様な方法で実施でき
る。また、この場合においても、おだやかな条件および
はげしい条件の何れの場合においても、Ｒが基−Ｎ５で
あり、仕）が二重結合でありそして（ｙ）が単一結合で
ある式（Ｉ）の化合物である同じ化合物が得られる。
Ｒが基−Ｎ３でありそして（→および（ｙ）が両方単一
結合である式（１１の化合物の熱分解は、Ｒが基−ＮＣ
Ｒ３（式中Ｒ３およびＲ４は両方水素である）であり、
（ｘ）が単一結合でありそして（ｙ）が二重結合である
式（１）の相当する化合物を与える。この反応は、例え
ばＮ３Ｎ３ 、ＬｉＮ３、）リエチルアξン、コリジン
などのような弱塩基の存在下において例え／ｄＮｅｄ−
’；メチルホルムアξド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらの水性混合
物のような適浩な媒質中で１００〜１５０℃の温度で数
分乃至数時間加熱することによって実施することができ
る。特に、例えば、もし必要ならば、おだやかな反応条
件下における式（ＩＩＩ）の化合物とそれぞれ式（Ｉｔ
）、（Ｉ［ａ）、または（ＩＶ）の化合物との間の前述
した反応から得られたに）および（ｙ）が両方単一結合
である式（１）の４−アジド化合物を、はじめに単離し
そして次に前述した熱分解によって（ｘ）が単一結合で
ありそしてケ）が二重結合である式（１）の相当する４
−アミン化合物に変換できる。Ｒが基（ＲｓおよびＲ４
は両方水素である）である式（１）の化合物を与える反
応は、既知方法によ′つて例えば種々な還元剤例えばト
リエチルアミン中のプロパン−１，３−ジチオール［：
Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、 ５９巻３６６５頁（１９７８年
）］、水溶液中のジチオ−ルスレトール、メルカプト酢
酸およびトリエチルアミンまたは例えばノぐラジウム触
媒を使用する接触還元によって実施することができる。
結合である式（１１の化合物の熱分解は、Ｒが基−ＮＣ
Ｒ３（式中Ｒ３およびＲ４は両方水素である）であり、
（ｘ）が単一結合でありそして（ｙ）が二重結合である
式（１）の相当する化合物を与える。この反応は、例え
ばＮ３Ｎ３ 、ＬｉＮ３、）リエチルアξン、コリジン
などのような弱塩基の存在下において例え／ｄＮｅｄ−
’；メチルホルムアξド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドまたはジメチルスルホキシドまたはそれらの水性混合
物のような適浩な媒質中で１００〜１５０℃の温度で数
分乃至数時間加熱することによって実施することができ
る。特に、例えば、もし必要ならば、おだやかな反応条
件下における式（ＩＩＩ）の化合物とそれぞれ式（Ｉｔ
）、（Ｉ［ａ）、または（ＩＶ）の化合物との間の前述
した反応から得られたに）および（ｙ）が両方単一結合
である式（１）の４−アジド化合物を、はじめに単離し
そして次に前述した熱分解によって（ｘ）が単一結合で
ありそしてケ）が二重結合である式（１）の相当する４
−アミン化合物に変換できる。Ｒが基（ＲｓおよびＲ４
は両方水素である）である式（１）の化合物を与える反
応は、既知方法によ′つて例えば種々な還元剤例えばト
リエチルアミン中のプロパン−１，３−ジチオール［：
Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、 ５９巻３６６５頁（１９７８年
）］、水溶液中のジチオ−ルスレトール、メルカプト酢
酸およびトリエチルアミンまたは例えばノぐラジウム触
媒を使用する接触還元によって実施することができる。
である）である式（１）の化合物をアルキル化せしとも
一つはＣ１〜Ｃ２２アルキルである）である式（１）の
相当する化合物を得る反応は、例えばＣ１〜Ｃ２２アル
キルハロゲン化物特に沃化物または硫酸ジアルキルであ
る適当なアルキル化剤との反応に中Ｒ３およびＲ４の少
なくとも一つはメチルまたはエチルである）である式（
Ｉ）の化合物を得るための適当なアルキル化剤は、例え
は沃化メチル、硫酸ジメチル、沃化エチルおよび硫酸ジ
エチルである。当業者によく知られており有機化学文献
によく記載されている反応条件が使用される。
一つはＣ１〜Ｃ２２アルキルである）である式（１）の
相当する化合物を得る反応は、例えばＣ１〜Ｃ２２アル
キルハロゲン化物特に沃化物または硫酸ジアルキルであ
る適当なアルキル化剤との反応に中Ｒ３およびＲ４の少
なくとも一つはメチルまたはエチルである）である式（
Ｉ）の化合物を得るための適当なアルキル化剤は、例え
は沃化メチル、硫酸ジメチル、沃化エチルおよび硫酸ジ
エチルである。当業者によく知られており有機化学文献
によく記載されている反応条件が使用される。
例えばＬｕｃｉｅｒ等による「ｏｒｇ、Ｂｙｎｔｈ、
Ｊ ４４巻７２頁（１９６４年）を参照されたい。
Ｊ ４４巻７２頁（１９６４年）を参照されたい。
である）である式（Ｉ）の化合物をアシル化せしめてＲ
が基−ＮＨＣ！ＯＲ５または−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６である式
（１）の相当する化合物を得る反応は、所望の−ＣＯＲ
５または一５ｏ２Ｒ６部分を有する適当なアシル化剤を
使用して遂行することができる。
が基−ＮＨＣ！ＯＲ５または−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６である式
（１）の相当する化合物を得る反応は、所望の−ＣＯＲ
５または一５ｏ２Ｒ６部分を有する適当なアシル化剤を
使用して遂行することができる。
このように、例えばＲが基−ＮＨＣＯＲ５（式中Ｒ５は
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）で前述した通りで
ある）である式（１）の化合物を得るためには、適当な
アシル化剤は、式Ｒ５−０００Ｈ（式中Ｒ５は前述した
通りである）のカルボン酸または好適にはその反応性誘
導体例えばハロゲン化物特にクロライドまたはその無水
物または混合無水物である。Ｒが基−ＮＨＣＯＲ５（式
中Ｒ５は（ａ）および（ｂ）に定義した通りである）で
ある式（Ｉ）の化合物を得るために同様なアシル化剤を
使用することができる。例えは、Ｒが基−ＮＨＣＯＲ５
（式中Ｒ５はカルボキシである）である弐〇）の化合物
を製造するためにはオキサロバライド例えばクロライド
が有用でありそしてＲが基−ＮＨＣＯＲ５（式中Ｒ５は
０１〜Ｃ３アルコキシまたはベンジルオキシである）で
ある式（１）の化合物を得るのにはＣ１〜Ｃ３アルキル
−クロロカーボネート寸たけベンジルクロロカーボネー
トを使用し得る。
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）で前述した通りで
ある）である式（１）の化合物を得るためには、適当な
アシル化剤は、式Ｒ５−０００Ｈ（式中Ｒ５は前述した
通りである）のカルボン酸または好適にはその反応性誘
導体例えばハロゲン化物特にクロライドまたはその無水
物または混合無水物である。Ｒが基−ＮＨＣＯＲ５（式
中Ｒ５は（ａ）および（ｂ）に定義した通りである）で
ある式（Ｉ）の化合物を得るために同様なアシル化剤を
使用することができる。例えは、Ｒが基−ＮＨＣＯＲ５
（式中Ｒ５はカルボキシである）である弐〇）の化合物
を製造するためにはオキサロバライド例えばクロライド
が有用でありそしてＲが基−ＮＨＣＯＲ５（式中Ｒ５は
０１〜Ｃ３アルコキシまたはベンジルオキシである）で
ある式（１）の化合物を得るのにはＣ１〜Ｃ３アルキル
−クロロカーボネート寸たけベンジルクロロカーボネー
トを使用し得る。
Ｒが基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６である弐（１）の化合物を得る
ための適当なアシル化剤は、例えば、弐Ｒ６５Ｏ５Ｈの
適当なスルホン酸筐たは好適にはその誘導体例えば相当
するスルホニルハライド例えはクロライドまたは無水物
である。
ための適当なアシル化剤は、例えば、弐Ｒ６５Ｏ５Ｈの
適当なスルホン酸筐たは好適にはその誘導体例えば相当
するスルホニルハライド例えはクロライドまたは無水物
である。
アシル化反応か酸成分の除去を経て進行する場合（は、
塩基の存在好適にはトリエチルアばンまたはピリジンの
ような有機塩基の存在か一般に必要である。塩基がピリ
ジンである場合は、これはまた溶剤としても使用し得る
。さもなければ例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのような適当な不活性の、
好適には無水の溶剤のいずれでも使用されうる。
塩基の存在好適にはトリエチルアばンまたはピリジンの
ような有機塩基の存在か一般に必要である。塩基がピリ
ジンである場合は、これはまた溶剤としても使用し得る
。さもなければ例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのような適当な不活性の、
好適には無水の溶剤のいずれでも使用されうる。
反応温度は例えば約０〜１００℃に変化し得るしまた反
応時間は例えは約１〜４８時間に変化し得る。
応時間は例えは約１〜４８時間に変化し得る。
ωおよび（ｙ）が両方単一結合である弐ｍの相当する化
合物を得るための（社）が単一結合でありそしてし）が
二重結合である式（１）の化合物の還元は、既知方法例
えばＪ、Ａ、ＯａｍｐｂｅｌｌおよびＪ 、 Ｏ、Ｂａ
ｂｃｏｃｋによって「Ｊ、Ａｍ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、
Ｊ ８１巻４ｏ６９頁（１９５９年）に記載された方法
によって例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのような無水の溶剤中において約−７
０℃〜約−４０℃の温度でリチウムおよびアンモニアを
使用して実施することかできる。
合物を得るための（社）が単一結合でありそしてし）が
二重結合である式（１）の化合物の還元は、既知方法例
えばＪ、Ａ、ＯａｍｐｂｅｌｌおよびＪ 、 Ｏ、Ｂａ
ｂｃｏｃｋによって「Ｊ、Ａｍ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、
Ｊ ８１巻４ｏ６９頁（１９５９年）に記載された方法
によって例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのような無水の溶剤中において約−７
０℃〜約−４０℃の温度でリチウムおよびアンモニアを
使用して実施することかできる。
（ｘ）が単一結合でありそしてＲが−Ｎ３とは異なるも
のである式（１）の化合物を酸化せしめて（ｘ）が二重
結合である式（１）の相当する化合物を得る反応は、何
れかの適当な酸化剤を使用して実施することができる。
のである式（１）の化合物を酸化せしめて（ｘ）が二重
結合である式（１）の相当する化合物を得る反応は、何
れかの適当な酸化剤を使用して実施することができる。
例えば、還流温度で例えばベンゼンのような無水の不活
性溶剤中で操作するようにして２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアツベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用することが
できる。または、このようにする代りに、在米の操作方
法に従って二酸化セレンを１史用することもできる。
性溶剤中で操作するようにして２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアツベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用することが
できる。または、このようにする代りに、在米の操作方
法に従って二酸化セレンを１史用することもできる。
式（Ｉ）のある化合物の弐（１）の別のある化合物への
任意的変換には、例えばＲか基−ＮＨＣＯＲ５−ｉたは
−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前述した通り
中Ｒ３およびＲ４は両方水紫である）である式（１１の
相当する化合物への変換が含まれる。後者の変換は、既
知方法例えば水または例えば脂肪族アルコール例えばメ
タノールまたはエタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンから選択された水性有機溶剤中に
おいて例えば室温〜約１１］［］℃の温度で約１〜４８
時間の反応時間塩基性剤例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ
ＯＨ、Ｎａ２００５またはに２Ｃ！０３のよりなアルカ
リ金属水酸化物または炭酸塩で処理すること忙よって実
施し得る。
任意的変換には、例えばＲか基−ＮＨＣＯＲ５−ｉたは
−ＮＨ８Ｏ２Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前述した通り
中Ｒ３およびＲ４は両方水紫である）である式（１１の
相当する化合物への変換が含まれる。後者の変換は、既
知方法例えば水または例えば脂肪族アルコール例えばメ
タノールまたはエタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンから選択された水性有機溶剤中に
おいて例えば室温〜約１１］［］℃の温度で約１〜４８
時間の反応時間塩基性剤例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ
ＯＨ、Ｎａ２００５またはに２Ｃ！０３のよりなアルカ
リ金属水酸化物または炭酸塩で処理すること忙よって実
施し得る。
在来の方法を使用して式（１１の化合物の塩形成を行い
そしてその塩から式（１）の遊離化合物を得ることがで
きる。例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー処理
のような標準操作方法を使用して式（Ｉ）の異性体の混
合物を単一の異性体に分割することができる。
そしてその塩から式（１）の遊離化合物を得ることがで
きる。例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー処理
のような標準操作方法を使用して式（Ｉ）の異性体の混
合物を単一の異性体に分割することができる。
除去基りがハロゲン原子である式（Ｉｆ）の化合物は、
式（■） （式中Ｒ１およびＲ２は前述した通りである〕の化合物
をハロゲン化することによって得ることができる。
式（■） （式中Ｒ１およびＲ２は前述した通りである〕の化合物
をハロゲン化することによって得ることができる。
ハロゲン化は既知の方法例えば「ｏｈｅｍａＰｈａｒｍ
。
。
Ｂｕ’１１． Ｊ（東京）１０巻４２７頁（１９６２年
）に抄本等によって記載されている方法によってハロゲ
ン化剤として塩化チオニルまたは塩化スルホニルを使用
しそして例えばピリジン中で約０〜５０℃で操作するよ
うにして実施することができる。
）に抄本等によって記載されている方法によってハロゲ
ン化剤として塩化チオニルまたは塩化スルホニルを使用
しそして例えばピリジン中で約０〜５０℃で操作するよ
うにして実施することができる。
除去基りが前述したようなアルコールの反応性エステル
の残基である式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｍｌ）（式中
Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）の化合物を所望
のスルホン酸またはカルボン酸例えば式Ｒ７ＢＯ３Ｈの
スルホン酸または式Ｒ８Ｃｏ０Ｈ（式中Ｒ７およびＲ８
は前述した通りである〕のカルボン酸または好適如は核
酸の反応性誘導体特釦例えば相当するハライド好適には
クロライドまたは無水物でエステル化することによって
得ることができる。
の残基である式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｍｌ）（式中
Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）の化合物を所望
のスルホン酸またはカルボン酸例えば式Ｒ７ＢＯ３Ｈの
スルホン酸または式Ｒ８Ｃｏ０Ｈ（式中Ｒ７およびＲ８
は前述した通りである〕のカルボン酸または好適如は核
酸の反応性誘導体特釦例えば相当するハライド好適には
クロライドまたは無水物でエステル化することによって
得ることができる。
エステル化反応は、標準操作に従ってこの種の反応につ
いて有機化学に記載された通常の方法によって遂行する
ことができる。
いて有機化学に記載された通常の方法によって遂行する
ことができる。
式（Ｉ［ａ）の化合物は、式（■）の相当する化合物を
エポキシ化することＫよって得ることができる。
エポキシ化することＫよって得ることができる。
エポキシ化は、アルコール性アルカリ金属水酸化物溶液
例えばメタノール性またはエタノール性の水酸化す）
ＩＪウムまたはカリウム溶液中で適当な酸化剤好適には
濃縮例えば３６％Ｈ２Ｏ２で処理することによって実施
することかできる。
例えばメタノール性またはエタノール性の水酸化す）
ＩＪウムまたはカリウム溶液中で適当な酸化剤好適には
濃縮例えば３６％Ｈ２Ｏ２で処理することによって実施
することかできる。
当業者によく知られておりまた有機化学によく記載され
ている反応条件を使用することができる。Ｌがハロゲン
である式（ｎ）の化合物を得る他の方法は、式（Ｉ［ａ
）の化合物をハロゲン化水素酸例えばＨＯｌまたｉｊ
ＨＢｒで処理することである。
ている反応条件を使用することができる。Ｌがハロゲン
である式（ｎ）の化合物を得る他の方法は、式（Ｉ［ａ
）の化合物をハロゲン化水素酸例えばＨＯｌまたｉｊ
ＨＢｒで処理することである。
この反応は既知操作例えは［ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ Ｅ
ｄ。
ｄ。
Ｓｃｉ、Ｊ １１巻５８６頁（１９５６年）にＢ、カメ
リノ等蹟よって記載されている操作によって例えばクロ
ロホルム、ジン０ロメタン、テトラクロロメタン、ジク
ロロエタンまたは氷酢酸から選択された溶剤中で室温で
操作することによって遂行できる。
リノ等蹟よって記載されている操作によって例えばクロ
ロホルム、ジン０ロメタン、テトラクロロメタン、ジク
ロロエタンまたは氷酢酸から選択された溶剤中で室温で
操作することによって遂行できる。
Ｌがハロゲンである式（ＩＶ）の化合物は、式■の化合
物を既知方法によってノ・ロゲン化することによって例
えば［Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｊ ７２巻４５
３４頁（１９５０年）にＤｊｅｒａｓｌｇｌ等によって
記載されている操作によって例えば四基化炭素のような
ハロゲン化有機溶剤中においてＮ−ノ・ロサクシンイｉ
ドまたはアセドアばド例えはＮ−プロモサクシンイばド
またはＮ−ブロモアセドアばドで処理することによって
製造することができる。
物を既知方法によってノ・ロゲン化することによって例
えば［Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｊ ７２巻４５
３４頁（１９５０年）にＤｊｅｒａｓｌｇｌ等によって
記載されている操作によって例えば四基化炭素のような
ハロゲン化有機溶剤中においてＮ−ノ・ロサクシンイｉ
ドまたはアセドアばド例えはＮ−プロモサクシンイばド
またはＮ−ブロモアセドアばドで処理することによって
製造することができる。
Ｌが前述したようなアルコールの反応性エステルの残基
である式（■）の化合物は、既知化合物であるかまたは
既知化合物から既知方法によって製造することができる
。同様なことは式（Ｖ）の化合物に対しても言える。特
に、例えば、ＬおよびＬｌが同じハロゲンである式（Ｖ
）の化合物は、式（Ｘ） の化合物を既知方法によってハロゲン化することによっ
て例えば酢酸中で臭素または沃素で処理することによっ
て製造することができる。
である式（■）の化合物は、既知化合物であるかまたは
既知化合物から既知方法によって製造することができる
。同様なことは式（Ｖ）の化合物に対しても言える。特
に、例えば、ＬおよびＬｌが同じハロゲンである式（Ｖ
）の化合物は、式（Ｘ） の化合物を既知方法によってハロゲン化することによっ
て例えば酢酸中で臭素または沃素で処理することによっ
て製造することができる。
Ｌがハロゲン例えば臭素または沃素でありそしてＬｌが
エステル残基例えば前述したような基Ｒ８−Ｃ○０−で
ある式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩ）（式中Ｈａｌはハ
ロゲン例えは臭素または沃素である）の化合物を既知方
法によってアシル化せしめることによって製造すること
ができる。
エステル残基例えば前述したような基Ｒ８−Ｃ○０−で
ある式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩ）（式中Ｈａｌはハ
ロゲン例えは臭素または沃素である）の化合物を既知方
法によってアシル化せしめることによって製造すること
ができる。
式（Ｖ［）および（Ｍａ）の化合物は、式（ＩＩ）およ
び（ＩＩａ）の同様な化合物の製造について前述したと
同様な方法で製造することができる。特に式（Ｗａ）の
化合物は式（■）の化合物のエポキシ化について前述し
た操作と同様な操作によって式の化合物をエポキシ化す
ることによって製造することかできる。
び（ＩＩａ）の同様な化合物の製造について前述したと
同様な方法で製造することができる。特に式（Ｗａ）の
化合物は式（■）の化合物のエポキシ化について前述し
た操作と同様な操作によって式の化合物をエポキシ化す
ることによって製造することかできる。
式（ＩＩＩ）、（■）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（
Ｍ）オヨび（ｘＩＩ）ヲ有する化合物は、既知化合物で
あるかまたは既知化合物から既知方法によって製造する
ことかできる。特に、例えば式（■）の化合物は「工１
ＦａｒｍａｃｏＪ７巻１９頁（１９５６年） Ｉ／ＣＢ
、Ｏａｍｅｒｉｎ。
Ｍ）オヨび（ｘＩＩ）ヲ有する化合物は、既知化合物で
あるかまたは既知化合物から既知方法によって製造する
ことかできる。特に、例えば式（■）の化合物は「工１
ＦａｒｍａｃｏＪ７巻１９頁（１９５６年） Ｉ／ＣＢ
、Ｏａｍｅｒｉｎ。
等によって記載されている操作によって製造することが
できる。
できる。
本発明の化合物は内生アンドロゲンの生物変換の阻止剤
である。即ち、本発明の化合物はステロイドアロマター
ゼ防止剤である。
である。即ち、本発明の化合物はステロイドアロマター
ゼ防止剤である。
アロマターゼ（エストロゲンシンテターゼ）は、エスト
ロゲンの生合成における最終工程即ちアンドロゲンのエ
ストロゲンへの変換例えばアンドロステンジオンおよび
テストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジ
オールへの変換に関与する酵累である。アロマターゼは
、アンドロゲン基負に作用するミクロソームＰ４５０酵
素複合体である。
ロゲンの生合成における最終工程即ちアンドロゲンのエ
ストロゲンへの変換例えばアンドロステンジオンおよび
テストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジ
オールへの変換に関与する酵累である。アロマターゼは
、アンドロゲン基負に作用するミクロソームＰ４５０酵
素複合体である。
アロマター七作用の生成物部ちエストロゲンはホルモン
依存性腫傷の生長の原因となるので、本発明のアロマタ
ーセ明止化合物は上記Ｙｒ ０３の治療に使用できるこ
とが判った。上記に鑑み、本発明の化合物は、進行した
ホルモン依存性腫瘍例えば乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌お
よび卵巣癌特に乳癌の治療における内分泌切除例えば卵
巣摘出、下垂体切除または副腎摘出に代わる手段として
有用である。
依存性腫傷の生長の原因となるので、本発明のアロマタ
ーセ明止化合物は上記Ｙｒ ０３の治療に使用できるこ
とが判った。上記に鑑み、本発明の化合物は、進行した
ホルモン依存性腫瘍例えば乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌お
よび卵巣癌特に乳癌の治療における内分泌切除例えば卵
巣摘出、下垂体切除または副腎摘出に代わる手段として
有用である。
式（Ｉ）のアロマターゼ阻止剤は、また、再生の調節に
使用できることが判った。事実、生体内におけるエスト
ロゲンレベルの低下は生殖腺抑制活性および子宮の発育
子Ｊ―を招く。アロマターゼ阻止剤は、同時に移植阻止
剤であり得る。
使用できることが判った。事実、生体内におけるエスト
ロゲンレベルの低下は生殖腺抑制活性および子宮の発育
子Ｊ―を招く。アロマターゼ阻止剤は、同時に移植阻止
剤であり得る。
本発明の化合物は他に過度なエストロゲン生成およびエ
ストロゲン／アンドロケン比のより筒い値への移動に関
係のある前立腺肥大または増生の治療に適用される。更
に、エストラジオール形成の低下をもたらす本発明の化
合物は、雄の生殖力障害〔Ｄｒｕｇｓ ２８巻２６３頁
（１９８４年）〕の治療に対して有用である。エストラ
ジオールが精子形成の調節に役割を果しそしてまたレー
ジヒ細胞（Ｌｅ、１１ｇＣｅ１ｌ）がＬＨに応じてテス
トステロンを最大に生成しないようにすることによって
間接的に精子形成を阻止し得ることが事実知られている
。従って、本発明の化合物の投与によってなし得るエス
トラジオール形成の低下により乏精子症のために生殖力
の不十分な患者の精子数および生殖力の改善がはかられ
る。
ストロゲン／アンドロケン比のより筒い値への移動に関
係のある前立腺肥大または増生の治療に適用される。更
に、エストラジオール形成の低下をもたらす本発明の化
合物は、雄の生殖力障害〔Ｄｒｕｇｓ ２８巻２６３頁
（１９８４年）〕の治療に対して有用である。エストラ
ジオールが精子形成の調節に役割を果しそしてまたレー
ジヒ細胞（Ｌｅ、１１ｇＣｅ１ｌ）がＬＨに応じてテス
トステロンを最大に生成しないようにすることによって
間接的に精子形成を阻止し得ることが事実知られている
。従って、本発明の化合物の投与によってなし得るエス
トラジオール形成の低下により乏精子症のために生殖力
の不十分な患者の精子数および生殖力の改善がはかられ
る。
本発明の化合物による７０マターセ阻止を例えば試験管
内（ヒトの胎盤アロマターゼ）およびラットの生体内（
卵巣アロマターセ活性）試験によって測定した。
内（ヒトの胎盤アロマターゼ）およびラットの生体内（
卵巣アロマターセ活性）試験によって測定した。
例として、４−アミノアンドロスタ−４，６−ジｘ ン
−５，１７−ジオン（内部コードＦＯＥ ２４２１０）
の活性度を、公知のアロマターゼ明止剤４−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３，１７−：）オン（４ＱＨ
−Ａ）、△１−テストロラクトンおよびアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７ジオンの活性度と比較した。
−５，１７−ジオン（内部コードＦＯＥ ２４２１０）
の活性度を、公知のアロマターゼ明止剤４−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３，１７−：）オン（４ＱＨ
−Ａ）、△１−テストロラクトンおよびアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７ジオンの活性度と比較した。
［Ａ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄｉｅによる「ｏａｎｃｅｒＲｅ
ｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ）Ｊ ４２巻３６１２頁Ｓ
（１９８２年） ＋Ｄ−Ｆ−ＣｏｖｅｙおよびＷ、 Ｆ
、 Ｈｏｏｄによる「ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ
（Ｓｕｐｐｌ、） Ｊ ４２巻６３２７頁８（１９８２
年）〕。
ｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ）Ｊ ４２巻３６１２頁Ｓ
（１９８２年） ＋Ｄ−Ｆ−ＣｏｖｅｙおよびＷ、 Ｆ
、 Ｈｏｏｄによる「ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ
（Ｓｕｐｐｌ、） Ｊ ４２巻６３２７頁８（１９８２
年）〕。
試験操作は次の通シである。
（ａ） 試験管内アロマターゼ阻止
標準操作によってヒト胎盤組織のミクロソームフラクシ
ョンから酵素系を単離する。４−〔１β、２β−３Ｈ）
アンドロステン−３，１７−ジオンからの３Ｈ２０の遊
離によって測定されるような芳香化（ａｒｏｍａｔｉｚ
ａｔｉｏｎ）の割合を測定するトンプソンおよびシテリ
の試験Ｃｂ、Ａ、 ＴｈＯｍｐ８０ｎおよびＰ、に、
５ｉｉｔｅｒｉによる「：ｒ、 Ｂ１０１． ｃｈｅｍ
、Ｊ ２４９巻５３６４頁（１９７４年）〕を使用した
。培養は、すべて、振盪水浴中で３７℃で空気中でｘｃ
ｊ４１００ｍＭ％Ｆ！ＤＡ １ ｍＭおよびジチオスレ
トール１ｍＭを含有するｐＨ７，５の１０ｍＭ燐酸カリ
ウム緩衝液中で実施した。実験は、４・−〔３Ｍ〕アン
ドロステンジオン５０五、前、種々な濃度の阻止剤、Ｎ
ＡＤＰＨ１００μＭおよびミクロソーム蛋白質０．０５
■を含有する１−培養容量中で実施した。１５分の培善
後に、クロロホルム（５−）の添加によって反応を中止
する。１５００Ｘｇで５分間遠心処理した後、一部分（
０，５ｄ）を形成した３Ｈ２０の測定のために水相から
除去する。
ョンから酵素系を単離する。４−〔１β、２β−３Ｈ）
アンドロステン−３，１７−ジオンからの３Ｈ２０の遊
離によって測定されるような芳香化（ａｒｏｍａｔｉｚ
ａｔｉｏｎ）の割合を測定するトンプソンおよびシテリ
の試験Ｃｂ、Ａ、 ＴｈＯｍｐ８０ｎおよびＰ、に、
５ｉｉｔｅｒｉによる「：ｒ、 Ｂ１０１． ｃｈｅｍ
、Ｊ ２４９巻５３６４頁（１９７４年）〕を使用した
。培養は、すべて、振盪水浴中で３７℃で空気中でｘｃ
ｊ４１００ｍＭ％Ｆ！ＤＡ １ ｍＭおよびジチオスレ
トール１ｍＭを含有するｐＨ７，５の１０ｍＭ燐酸カリ
ウム緩衝液中で実施した。実験は、４・−〔３Ｍ〕アン
ドロステンジオン５０五、前、種々な濃度の阻止剤、Ｎ
ＡＤＰＨ１００μＭおよびミクロソーム蛋白質０．０５
■を含有する１−培養容量中で実施した。１５分の培善
後に、クロロホルム（５−）の添加によって反応を中止
する。１５００Ｘｇで５分間遠心処理した後、一部分（
０，５ｄ）を形成した３Ｈ２０の測定のために水相から
除去する。
比較対照アロマターゼを５０％まで減少するのに必要な
それぞれの化合物の濃度（ｃｃ５ｏ）を、阻止チ対阻止
剤濃度の１０ｇをプロットすることによって測定する。
それぞれの化合物の濃度（ｃｃ５ｏ）を、阻止チ対阻止
剤濃度の１０ｇをプロットすることによって測定する。
それぞれの化合物対４０Ｈ−Ａの相対的力価を次式によ
って計算する。
って計算する。
（ｂ） ラットにおける生体内アロマターゼ阻止プロ
ダイの操作ＣＡ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄｉｅ等による［５ｔ
ｅｒｏｌｓ Ｊ ３８巻６９６頁（１９８１）］によっ
て、卵巣アロマターゼ活性を増加するために成長した雌
ラットを１００工、Ｕ、の妊娠した雌鳥の血清ゴナドト
ロピン（ＰＭＳＧ ）で４日置きに２回皮下的に処理す
る。
ダイの操作ＣＡ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄｉｅ等による［５ｔ
ｅｒｏｌｓ Ｊ ３８巻６９６頁（１９８１）］によっ
て、卵巣アロマターゼ活性を増加するために成長した雌
ラットを１００工、Ｕ、の妊娠した雌鳥の血清ゴナドト
ロピン（ＰＭＳＧ ）で４日置きに２回皮下的に処理す
る。
第２回のＰＭＳＧ処理後処理後３七目ぞれ６匹ずつの動
物のグループにベヒクル（メトセル０，５チ）または阻
止剤を３０■／句で経口的に与える。
物のグループにベヒクル（メトセル０，５チ）または阻
止剤を３０■／句で経口的に与える。
２４時間後に動物を殺し、ミクロソームを卵巣から単離
しそして（ａ）に記載した方法と同様な方法を使用して
アロマターゼ活性を測定する。
しそして（ａ）に記載した方法と同様な方法を使用して
アロマターゼ活性を測定する。
培養は、ミクロソーム蛋白質ｏ、 ｉ〜、４（３Ｈ）ア
ンドロステンジオン１１００ｎおよびＮＡＤＰＨ１００
μＭを含有する１−の培養容量中で３０分実施する。比
較対照アロマターゼ活性度の阻止チを計算する。
ンドロステンジオン１１００ｎおよびＮＡＤＰＨ１００
μＭを含有する１−の培養容量中で３０分実施する。比
較対照アロマターゼ活性度の阻止チを計算する。
得られたデータは、次の表に示す通シである。
試験管内のヒト胎盤アロマターゼの阻止および生体内の
ラット卵巣アロマターゼの阻止表に示したデータは、本
発明の化合物例えば４−アミノアンドロスタ−４，６−
レニン−３，１フージオン（ｔｒｃｚ ２４２１０）が
試験管内および生体内試験でいずれも非常に強力なアロ
マターゼ阻止剤であるということを示す。
ラット卵巣アロマターゼの阻止表に示したデータは、本
発明の化合物例えば４−アミノアンドロスタ−４，６−
レニン−３，１フージオン（ｔｒｃｚ ２４２１０）が
試験管内および生体内試験でいずれも非常に強力なアロ
マターゼ阻止剤であるということを示す。
試験管内試験において、新規な化合物ＦＯＫ２４２１０
は、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
と大体同等の効力を有しそして△１−テストロラクトン
より約５５倍以上効力が大であることが判った。
は、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
と大体同等の効力を有しそして△１−テストロラクトン
より約５５倍以上効力が大であることが判った。
新規な化合物の試験管内効力は４−ＯＨ−Ａの効力の約
２であるけれども、しかしながら新規な化合物は経口方
法によって生体内で投与した場合に肝代謝に対する異常
な抵抗の結果として非常に有効である。これに対して４
−０Ｈ−Ａは同量（３０ｒｎｇ／Ｋｇ）で有効ではない
。
２であるけれども、しかしながら新規な化合物は経口方
法によって生体内で投与した場合に肝代謝に対する異常
な抵抗の結果として非常に有効である。これに対して４
−０Ｈ−Ａは同量（３０ｒｎｇ／Ｋｇ）で有効ではない
。
事実、抗腫瘍剤としての４−０Ｈ−Ａを治療目的で女性
に使用する上での大たる不利点は、経口投与後に過度に
抱合するため非経口的投与を必要とすることである。［
： Ｒ，Ｃ！、 Ｏｏｏｍｂｅθ等による［Ｌａｎｃｅ
ｔ ■Ｊ １２３７頁（１９８４年）〕。
に使用する上での大たる不利点は、経口投与後に過度に
抱合するため非経口的投与を必要とすることである。［
： Ｒ，Ｃ！、 Ｏｏｏｍｂｅθ等による［Ｌａｎｃｅ
ｔ ■Ｊ １２３７頁（１９８４年）〕。
他方、化合物Ｆａｇ ２４２１０の生体内活性度もまた
、アンドロスタ−１，４−：）エン−３，１７−ジオン
の活性度よシ非常に優れている。
、アンドロスタ−１，４−：）エン−３，１７−ジオン
の活性度よシ非常に優れている。
本発明の化合物は治療係数が高いために、医薬として安
全に使用することができる。例えば漸増量の一回投与に
よって測定しそして経ロ処理後７日目に測定したマウス
における本発明の化合物の急性毒性（ＬＤ５ｏ）は、無
視できる程度のものであることが判った。
全に使用することができる。例えば漸増量の一回投与に
よって測定しそして経ロ処理後７日目に測定したマウス
における本発明の化合物の急性毒性（ＬＤ５ｏ）は、無
視できる程度のものであることが判った。
本発明の化合物は、種々な使用形態で例えば錠剤、カプ
セル、糖またはフィルム被覆錠剤、液状溶液または懸濁
液の形態で経口的に、半開の形態で直腸的に、非経口的
例えば筋肉内的にまたは静脈注射または注入によって投
与することができる。使用量は年令、体重、患者の状態
および投与方法によってきまってくる。例えば、本発明
の代表的化合物ＦＯＫ ２４２１０について成人に経口
投与するのに適した使用量は、１日当シ１〜５回１投与
量当シ約１０〜約１５０〜２００！Ｉｖの範囲にある。
セル、糖またはフィルム被覆錠剤、液状溶液または懸濁
液の形態で経口的に、半開の形態で直腸的に、非経口的
例えば筋肉内的にまたは静脈注射または注入によって投
与することができる。使用量は年令、体重、患者の状態
および投与方法によってきまってくる。例えば、本発明
の代表的化合物ＦＯＫ ２４２１０について成人に経口
投与するのに適した使用量は、１日当シ１〜５回１投与
量当シ約１０〜約１５０〜２００！Ｉｖの範囲にある。
・
本発明は、担体まだは稀釈剤である薬学的に許容し得る
賦形剤と一緒にした本発明の化合物からなる薬学的組成
物を包含する。
賦形剤と一緒にした本発明の化合物からなる薬学的組成
物を包含する。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は゛、通常、在
来の方法によって製造されそして薬学的に適当な形態で
投与される。
来の方法によって製造されそして薬学的に適当な形態で
投与される。
例えば、固体の経口用形態は、活性化合物と一緒に、稀
釈剤例えばラクトース、デキストロース、サッカロース
、セルロース、玉ｍｉｘ粉または馬鈴薯殿粉、潤滑剤例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウムおよび（または）ポリエチレ
ングリコール、結合剤例えば殿粉、アラビヤゴム、ゼラ
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルピロリドン、離解剤例えば殿粉、アル
ギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム殿粉グリコレー
ト、起泡混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン
、ポリソルベート、硫酸ラウリル、および一般に医薬処
方に使用される非毒性の薬理的に不活性な物質を含有す
ることができる。上記の薬学的製剤は、既知の方法で例
えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆またはフィルム被
覆方法によって製造することができる。
釈剤例えばラクトース、デキストロース、サッカロース
、セルロース、玉ｍｉｘ粉または馬鈴薯殿粉、潤滑剤例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウムおよび（または）ポリエチレ
ングリコール、結合剤例えば殿粉、アラビヤゴム、ゼラ
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルピロリドン、離解剤例えば殿粉、アル
ギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム殿粉グリコレー
ト、起泡混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン
、ポリソルベート、硫酸ラウリル、および一般に医薬処
方に使用される非毒性の薬理的に不活性な物質を含有す
ることができる。上記の薬学的製剤は、既知の方法で例
えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆またはフィルム被
覆方法によって製造することができる。
経口投与用の液状分散液は、例えばシロップ、エマルジ
ョンおよび懸濁液である。
ョンおよび懸濁液である。
シロップは、担体として例えばサッカロースまたはサッ
カロースとグリセリンおよび（または）マンニトールお
よび（または）ソルビ）−ルを含有し得る。
カロースとグリセリンおよび（または）マンニトールお
よび（または）ソルビ）−ルを含有し得る。
懸濁液およびエマルジョンは、担体として例えば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ハクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、まタハホリビ
ニルアルコールを含有し得る。
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ハクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、まタハホリビ
ニルアルコールを含有し得る。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒
に、薬学的に許容し得る担体例えば滅菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリ
コールおよびもし必要ならば適当な量のりドカイン塩酸
塩を含有し得る。
に、薬学的に許容し得る担体例えば滅菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリ
コールおよびもし必要ならば適当な量のりドカイン塩酸
塩を含有し得る。
静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有する。また好適には、溶液は、滅菌された等張
生理的食塩水溶液の形態であってもよい。
水を含有する。また好適には、溶液は、滅菌された等張
生理的食塩水溶液の形態であってもよい。
半開は、活性化合物と一緒に薬学的に許容し得る担体例
えばフコアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤または
レシチンを含有し得る。
えばフコアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤または
レシチンを含有し得る。
以下の例は本発明を説明するために示すものであって、
本発明を限定するものではない。
本発明を限定するものではない。
例 １
４−アミノアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フー
ジオン［（１） 、 Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２−べ伝）
＝単一結合、０）−二重結合〕 ジメチルホルムアミド２５〇−中の４−メタンスルホニ
ルオキシアンドロスト−４−エン−６，１７−ジオン４
．９８ｆの攪拌溶液に、水１４ｆｌ＋７！に溶解した粉
末状のナトリウムアジド１．１ｆを加える。得られた混
合物を１００℃で９０分加熱する。冷却した混合物を次
に外部冷却しながら水１λに加えそして酢酸エチル（４
Ｘ２５０−）で抽出する。合した抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で十分洗浄し、乾燥し次に真空蒸発して粗
生成物を得る。これを中性ＡｊｈＯｘ上のカラムクロマ
トグラフィー処理によって精製する。
ジオン［（１） 、 Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２−べ伝）
＝単一結合、０）−二重結合〕 ジメチルホルムアミド２５〇−中の４−メタンスルホニ
ルオキシアンドロスト−４−エン−６，１７−ジオン４
．９８ｆの攪拌溶液に、水１４ｆｌ＋７！に溶解した粉
末状のナトリウムアジド１．１ｆを加える。得られた混
合物を１００℃で９０分加熱する。冷却した混合物を次
に外部冷却しながら水１λに加えそして酢酸エチル（４
Ｘ２５０−）で抽出する。合した抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で十分洗浄し、乾燥し次に真空蒸発して粗
生成物を得る。これを中性ＡｊｈＯｘ上のカラムクロマ
トグラフィー処理によって精製する。
ｎ−ヘキサン；酢酸エチル（１；１）〜酢酸エチルによ
る溶離により融点１４８〜１５０℃（分解）の黄色固体
として標記化合物が得られる。
る溶離により融点１４８〜１５０℃（分解）の黄色固体
として標記化合物が得られる。
［α］Ｄ＝＋１９９．１°（ｃ＝１．０ＨＯｆｉ３ ）
ＵＶ（９５％ｇｔｏｕ）：λｍａｘ＝３４７ｎｍ、ε＝
１２．３９５ＮＭＲ（ＣＤＯＡ３）δ：０．８７（３Ｈ
，ｓ）、 １．００（３Ｈ，ｓ）、 ４．４５（２
Ｈ。
ＵＶ（９５％ｇｔｏｕ）：λｍａｘ＝３４７ｎｍ、ε＝
１２．３９５ＮＭＲ（ＣＤＯＡ３）δ：０．８７（３Ｈ
，ｓ）、 １．００（３Ｈ，ｓ）、 ４．４５（２
Ｈ。
ｂｓ）、６．ｏｌ （１ａ、ａａ）、６．４ｏ（１ａ、
ａａ）同様に操作することによって次の化合物を製造し
た。
ａａ）同様に操作することによって次の化合物を製造し
た。
４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３＋１フージオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３．１７−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン４−アミノ−７−エチ
ルアンドロスタ−４，６−ジニンー３，１ノージオン、 ４−アミノ−７−（ｊ−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−ジニンー６．１７−ジオン、４−アミノ−７−ピ
ニルアンドロスター４，６−レニン−３，１フージオン
、 ４−アミノ−７−（１−ブチニル）アンドロスタ−４，
６−レニン−３，１ノージオン、４−アミノ−７−（２
−ブチニル）アンドロスタ−４，６−：）エン−３，１
７−ジオンおよび４−アミノ−７−（３−ブチニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン。
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３＋１フージオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３．１７−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン４−アミノ−７−エチ
ルアンドロスタ−４，６−ジニンー３，１ノージオン、 ４−アミノ−７−（ｊ−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−ジニンー６．１７−ジオン、４−アミノ−７−ピ
ニルアンドロスター４，６−レニン−３，１フージオン
、 ４−アミノ−７−（１−ブチニル）アンドロスタ−４，
６−レニン−３，１ノージオン、４−アミノ−７−（２
−ブチニル）アンドロスタ−４，６−：）エン−３，１
７−ジオンおよび４−アミノ−７−（３−ブチニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン。
例２
４−アミノアンドロスター４，６−ジニンー名、１７−
ジオン〔（■）・Ｒ−ＮＨ２、Ｒ１−Ｒ２−１１％ （
Ｉｃ）−単一結合、０）＝二重結合〕 ジメチルスルホキシド１００ｍおよび濃Ｈ２ＳＯ４１，
５−中の４，５−エポキシアンドロスタ−３，１７−ジ
オン６．０４ｆの攪拌溶液に、粉末状ナトリウムアジド
２０．８ｆを加える。得られた混合物を１００℃で１時
間加熱し、冷却しそして水冷却した６チｇａＩ！、水溶
液１０００−に注加する。１５分の攪拌後に、混合物を
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しセして２Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液の添加によってｐＨ９にする。得られた沈殿を
戸去し、水で洗浄しそして５０℃で真空乾燥する。融点
１４８〜１５０℃（分解）の標記化合物４．５１が得ら
れる。
ジオン〔（■）・Ｒ−ＮＨ２、Ｒ１−Ｒ２−１１％ （
Ｉｃ）−単一結合、０）＝二重結合〕 ジメチルスルホキシド１００ｍおよび濃Ｈ２ＳＯ４１，
５−中の４，５−エポキシアンドロスタ−３，１７−ジ
オン６．０４ｆの攪拌溶液に、粉末状ナトリウムアジド
２０．８ｆを加える。得られた混合物を１００℃で１時
間加熱し、冷却しそして水冷却した６チｇａＩ！、水溶
液１０００−に注加する。１５分の攪拌後に、混合物を
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しセして２Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液の添加によってｐＨ９にする。得られた沈殿を
戸去し、水で洗浄しそして５０℃で真空乾燥する。融点
１４８〜１５０℃（分解）の標記化合物４．５１が得ら
れる。
同様に操作することによって次の化合物を製造した。
４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１ノージオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３，１２−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン、４−アミノ−７−エ
チルアンドロスタ−４，６−ジニンー６．１アージオン
、 ４−アミノ−７−（１−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン、４−アミノーン−ビ
ニルアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン
、 ４−アミノーン−（１−ブチニル）アンドロスタ−４，
６−：）エン−３，１７−ジオン、４−、−アミノ−７
−（２−ブチニル）アンドロスタ−４，６−ジニンー６
．１７−ジオン、４−アミノ−７−（３−ブチニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン。
−３，１フージオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン
−３，１ノージオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジニ
ンー３，１２−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン、４−アミノ−７−エ
チルアンドロスタ−４，６−ジニンー６．１アージオン
、 ４−アミノ−７−（１−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン、４−アミノーン−ビ
ニルアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン
、 ４−アミノーン−（１−ブチニル）アンドロスタ−４，
６−：）エン−３，１７−ジオン、４−、−アミノ−７
−（２−ブチニル）アンドロスタ−４，６−ジニンー６
．１７−ジオン、４−アミノ−７−（３−ブチニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン。
例 ３
４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
Ｃ（１）、Ｒ＝Ｈｓｈ Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｈｓ （ｘ）＝（
ｙ）−単一結合〕ジメチルホルムアミド５−中の４−メ
タンスルホニルオキシアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン１，０１の攪拌溶液に水３ｄ中に溶解した粉
末状のナトリウムアジド２２０■を加える。
Ｃ（１）、Ｒ＝Ｈｓｈ Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｈｓ （ｘ）＝（
ｙ）−単一結合〕ジメチルホルムアミド５−中の４−メ
タンスルホニルオキシアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン１，０１の攪拌溶液に水３ｄ中に溶解した粉
末状のナトリウムアジド２２０■を加える。
得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却し、冷水
２５０−に注加しそして酢酸エチル（４Ｘ５０ｍ７りで
抽出する。合した抽出液を飽和ＮａｃＩ！。
２５０−に注加しそして酢酸エチル（４Ｘ５０ｍ７りで
抽出する。合した抽出液を飽和ＮａｃＩ！。
水溶液で洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空
蒸発して残留物を得、これを中性ＡＩ！、２０３上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製す
る。ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル（にｉ）で溶離し
て融点１４２〜１４３℃の標記化合物０．５２ｆを得る
。
蒸発して残留物を得、これを中性ＡＩ！、２０３上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製す
る。ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル（にｉ）で溶離し
て融点１４２〜１４３℃の標記化合物０．５２ｆを得る
。
ＵＶ（９５％ａｔｏＨ）λｍａｘ ＝ ２８４ｎｍ 、
ε＝９．８５５工、Ｒ０（ヌジョール）ニジｍａｘ
＝２１Ｄｏ、１７６０．１６ア・０．１５９０ｃｒｎ−
” １１１”ＭＲ（ＯＤＯｆｉＢ＋ＤＭＳＯ、δ）二〇、９
１（３Ｈ，ｓ）、 ｔ２１ （３Ｈ，ｓ）、３．１
０（１ａ、ｅ）。
ε＝９．８５５工、Ｒ０（ヌジョール）ニジｍａｘ
＝２１Ｄｏ、１７６０．１６ア・０．１５９０ｃｒｎ−
” １１１”ＭＲ（ＯＤＯｆｉＢ＋ＤＭＳＯ、δ）二〇、９
１（３Ｈ，ｓ）、 ｔ２１ （３Ｈ，ｓ）、３．１
０（１ａ、ｅ）。
例 ４
４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７−：）オ
ン（（１） 、 Ｒ＝Ｎ ｓ、Ｒ１−Ｒ２＝ＨＳ （ｘ
）＝（７）−単一結合〕ジメチルスルホキシド２６−お
よび濃硫酸０．３５−中の４，５−エビキンアンドロス
タ−３，１フージオン１．５ｆの攪拌溶液に粉末状ナト
リウムアジｒｓ、ｚｙを加える。得られた混合物を４０
℃で４０分加熱し、冷却し、氷水２５０ｄに注加しそし
て酢酸エチル（４×１００ｆｆ１７りで抽出する。
ン（（１） 、 Ｒ＝Ｎ ｓ、Ｒ１−Ｒ２＝ＨＳ （ｘ
）＝（７）−単一結合〕ジメチルスルホキシド２６−お
よび濃硫酸０．３５−中の４，５−エビキンアンドロス
タ−３，１フージオン１．５ｆの攪拌溶液に粉末状ナト
リウムアジｒｓ、ｚｙを加える。得られた混合物を４０
℃で４０分加熱し、冷却し、氷水２５０ｄに注加しそし
て酢酸エチル（４×１００ｆｆ１７りで抽出する。
合した抽出液を例乙に記載したように処理する。
融点１４２〜１４３℃の標記化合物１，１５１が得られ
る。
る。
例 ５
４−アミノアンドロスタ−４，６−ミ〉エン−６，１７
−ジオン直■）、Ｒ−ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１（Ｘ）
＝単一結合、０）−二重結合〕 ジメチルホルムアミド５７．４ｍｌ中の６−プロモアン
ドロストー４−エン−３，１ノージオン１，１グの攪拌
溶液に、水２ｍｌに溶解したナトリウムアジド０．２５
Ｏｆを加える。得られた混合物を１００℃で９０分加熱
し、冷却しそして例１に記載したように処理する。融点
１４８〜１５０℃（分解）の標記化合物０．３２５ｆが
得られる。
−ジオン直■）、Ｒ−ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１（Ｘ）
＝単一結合、０）−二重結合〕 ジメチルホルムアミド５７．４ｍｌ中の６−プロモアン
ドロストー４−エン−３，１ノージオン１，１グの攪拌
溶液に、水２ｍｌに溶解したナトリウムアジド０．２５
Ｏｆを加える。得られた混合物を１００℃で９０分加熱
し、冷却しそして例１に記載したように処理する。融点
１４８〜１５０℃（分解）の標記化合物０．３２５ｆが
得られる。
例 ６
４−アシドアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
Ｃ（Ｉ） Ｒ＝Ｎ ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１（Ｘ）＝ （
７）＝単一結合〕ジメチルホルムアミド５７．４−中の
６−プロモアンドロストー４−エン−３，１７−ジオン
１．１Ｆの攪拌溶液にすトリウムアジド０．２５Ｏｆを
加える。得られた混合物を３０〜３５℃で７２時間加熱
し、冷却しそして例６に記載したように処理する。融点
１４３〜１４４℃（分解） （ＭｅＯＨ）の標記化合物
０．４７６ｆが得られる。
Ｃ（Ｉ） Ｒ＝Ｎ ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１（Ｘ）＝ （
７）＝単一結合〕ジメチルホルムアミド５７．４−中の
６−プロモアンドロストー４−エン−３，１７−ジオン
１．１Ｆの攪拌溶液にすトリウムアジド０．２５Ｏｆを
加える。得られた混合物を３０〜３５℃で７２時間加熱
し、冷却しそして例６に記載したように処理する。融点
１４３〜１４４℃（分解） （ＭｅＯＨ）の標記化合物
０．４７６ｆが得られる。
〔α：］Ｄ ＝ ＋ ２３７°’（ｃ＝１、ｃＨａｆ１
３）。
３）。
ＵＶ（９５％ｇｔｏａ） ：λｍａｘ−２８４ｎｍ、ε
−１０，４９５゜例 ７ ４−アシドアンドロスタ−１，４，６−）リエンー３．
１ノ −ジオンＣ（Ｉ） 、 Ｒ＝Ｎ３、Ｒ１＝Ｒ２＝
Ｈｓ （ｘ）＝ （ニア） ＝二重結合〕 ジメチルホルムアミド６０−および水１．２−中の６／
−プロモーフα−アセトキシアンドロスタ−１，４−ジ
主ンー６，１ノージオン０，５Ｆの攪拌溶液に、ナトリ
ウムアジド０．１１Ｆを加える。
−１０，４９５゜例 ７ ４−アシドアンドロスタ−１，４，６−）リエンー３．
１ノ −ジオンＣ（Ｉ） 、 Ｒ＝Ｎ３、Ｒ１＝Ｒ２＝
Ｈｓ （ｘ）＝ （ニア） ＝二重結合〕 ジメチルホルムアミド６０−および水１．２−中の６／
−プロモーフα−アセトキシアンドロスタ−１，４−ジ
主ンー６，１ノージオン０，５Ｆの攪拌溶液に、ナトリ
ウムアジド０．１１Ｆを加える。
反応混合物を１００℃で４５分加熱し、冷却し、氷水５
００−に注加しそして酢酸エチルで抽出する。合した抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして真空蒸発して残留物を得る。これをシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー処理によって精製する。ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）で溶離して融点
１２３〜１２５℃（分解）の標記化合物０．２Ｅｌを得
る。〔α：］Ｄ−＋１５５°（ｃ＝０．５、ｃＨｃａｏ
）。
００−に注加しそして酢酸エチルで抽出する。合した抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして真空蒸発して残留物を得る。これをシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー処理によって精製する。ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）で溶離して融点
１２３〜１２５℃（分解）の標記化合物０．２Ｅｌを得
る。〔α：］Ｄ−＋１５５°（ｃ＝０．５、ｃＨｃａｏ
）。
工、Ｒ０（ヌジョール）ニジｍａｘ＝ ２１２０．１７
４０．１６５０．１６６０．１６０５．１５７５ｃｒｎ
−’ＮＭＲ（ＣＤ Ｏλ３．δ） ：０．９２（３Ｈ，
ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、６．２２（ＩＨ。
４０．１６５０．１６６０．１６０５．１５７５ｃｒｎ
−’ＮＭＲ（ＣＤ Ｏλ３．δ） ：０．９２（３Ｈ，
ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、６．２２（ＩＨ。
ａａ）、６２６（１Ｈ２ｄ）、６．６６ （Ｉ Ｈ，ｄ
ａ）、７．２９（１Ｈ，ｔｉ）。
ａ）、７．２９（１Ｈ，ｔｉ）。
同様に操作することによって６β、７α−ジブロモアン
ドロスタ−１，４−’；エンー３．１７−シオンから標
記化合物が製造される。
ドロスタ−１，４−’；エンー３．１７−シオンから標
記化合物が製造される。
例 ８
４−アジドアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン［： （１） 、 Ｒ＝Ｎ ３、Ｒ１−Ｒ２４ｂ
（Ｘ）＝二重結合、０）−単一結合〕 標記化合物は例３に記載したと同じ操作に従って、４−
メタンスルホニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−’）オンおよびナトリウムアジドから得ら
れる。
ジオン［： （１） 、 Ｒ＝Ｎ ３、Ｒ１−Ｒ２４ｂ
（Ｘ）＝二重結合、０）−単一結合〕 標記化合物は例３に記載したと同じ操作に従って、４−
メタンスルホニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−’）オンおよびナトリウムアジドから得ら
れる。
あるいはまた、標記化合物は例４に記載したと同じ操作
に従って、４，５−エポキシアンドロスト−１−エン−
３，１７−：）オンおよびナトリウムアジドから得られ
る。融点１４４〜１４６℃（頒）。
に従って、４，５−エポキシアンドロスト−１−エン−
３，１７−：）オンおよびナトリウムアジドから得られ
る。融点１４４〜１４６℃（頒）。
ＵＶ（９５％ｍｔｏａ） ：λｍａｘ＝２３９ｎｍ、ε
＝１５．９４５λｍａｘ＝３０３ｎｍ、ε＝４．４９０
工、Ｒ３（ヌジョール）ニジｍａＸ−２１１０，１７３
０，１６５０，１６３０，１５９５６ｎ−’ ＮＭＲ（ＯＤＯλ己δ） ：Ｃ１，９３（３Ｈ，ｓ）、
ｔ２５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、６．２７
（１Ｈ，ａ）、７．０８（ＩＨ，ｄ）。
＝１５．９４５λｍａｘ＝３０３ｎｍ、ε＝４．４９０
工、Ｒ３（ヌジョール）ニジｍａＸ−２１１０，１７３
０，１６５０，１６３０，１５９５６ｎ−’ ＮＭＲ（ＯＤＯλ己δ） ：Ｃ１，９３（３Ｈ，ｓ）、
ｔ２５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、６．２７
（１Ｈ，ａ）、７．０８（ＩＨ，ｄ）。
例 ９
４−アミノアンドロスタ−４，６−レニン−３＋１フー
ジオン［（１） Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆｌ、（（
転）＝単一結合、（ｙ）＝二重結合〕 ジメチルホルムアミド１〇−中の４−アジドアンドロス
ト−４−エン−３，１ノージオン０．１２５りおよび１
Ｎナトリウムアジド水溶液０．４−の混合物を、攪拌し
そして９０〜１００℃で６０分加熱する。この時間中窒
素の発生が観察される。
ジオン［（１） Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆｌ、（（
転）＝単一結合、（ｙ）＝二重結合〕 ジメチルホルムアミド１〇−中の４−アジドアンドロス
ト−４−エン−３，１ノージオン０．１２５りおよび１
Ｎナトリウムアジド水溶液０．４−の混合物を、攪拌し
そして９０〜１００℃で６０分加熱する。この時間中窒
素の発生が観察される。
冷却後、反応混合物を例１に記載したように処理する。
融点１４７〜１４９℃（分解）の標記化合物０．０１８
５ｙが得られる。
５ｙが得られる。
例 １０
４−７ミノアンドロストー４−エン−５，１７−ジオン
［：（１） 、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ％伝）＝（
７）＝単一結合〕新らたに蒸留した乾燥メタノール６０
〇−中の４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン５．８３１の懸濁液に、プロノξンー１，３−
ジチオール９−およびトリエチルアミン１２−を加える
。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下室温で７時間攪拌
し、水に注加し、１ｎａｃｉ水溶液でｐＨ２となしそし
てジエチルエーテルで洗浄する。
［：（１） 、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ％伝）＝（
７）＝単一結合〕新らたに蒸留した乾燥メタノール６０
〇−中の４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン５．８３１の懸濁液に、プロノξンー１，３−
ジチオール９−およびトリエチルアミン１２−を加える
。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下室温で７時間攪拌
し、水に注加し、１ｎａｃｉ水溶液でｐＨ２となしそし
てジエチルエーテルで洗浄する。
水性相を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中性にし、そして得ら
れた沈殿を炉去し、乾燥しそして酢酸エチルから結晶化
させる。
れた沈殿を炉去し、乾燥しそして酢酸エチルから結晶化
させる。
融点１８６〜１８８℃の標記化合物２．６０ｆが得られ
る。
る。
〔α：］Ｄ＝ ＋１６ｆ（ｃ＝１、 ｃＨａｌａ）Ｕｖ
（９５％ ｇｔｏＦｌ）：λｍａｗ ２９４ｎｍ、ε＝
７３５４ＮＭＲ（ＯＤＯｊ２３ 、δ） ： ０．９３
（３Ｈ，ｓ ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２．９０（
２Ｈ，ｍ）。
（９５％ ｇｔｏＦｌ）：λｍａｗ ２９４ｎｍ、ε＝
７３５４ＮＭＲ（ＯＤＯｊ２３ 、δ） ： ０．９３
（３Ｈ，ｓ ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２．９０（
２Ｈ，ｍ）。
同様に操作することによって次の化合物を製造した。
４−アミノアンドロスト−１，４−’；エンー３．１７
−ジオン、 ４−アミノアンドロスト−１，４，６−１−ジオン−３
，１７−ジオン。
−ジオン、 ４−アミノアンドロスト−１，４，６−１−ジオン−３
，１７−ジオン。
例 １１
４−アセチルアミノアンドロスト−４，？Ｓ−ジェ：／
−３，１７−’）オン［：（１） Ｒ−ＮＨＣＯＣＨ
３、Ｒ１−ｎ２＝Ｈ１’ｘ）＝単一結合、０）−二重結
合〕 乾燥ピリジン１０．８７中の４−アミノアンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１７−ジオン２．７ｇの攪拌溶液
に、室温で酢酸無水物５．４−を滴加する。
−３，１７−’）オン［：（１） Ｒ−ＮＨＣＯＣＨ
３、Ｒ１−ｎ２＝Ｈ１’ｘ）＝単一結合、０）−二重結
合〕 乾燥ピリジン１０．８７中の４−アミノアンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１７−ジオン２．７ｇの攪拌溶液
に、室温で酢酸無水物５．４−を滴加する。
更に９０分攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却しそし
て冷水の添加によって処理し次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を分離し、飽和ＮａＯｘ水溶液で洗浄Ｌ、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空蒸発して残留物を得、
これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理に
よって精製する。酢酸エチル：メタノール（９：１ ）
で溶離して融点２３５〜２３６℃（分解）を有する黄色
結晶として標記化合物２．６１を得る。
て冷水の添加によって処理し次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を分離し、飽和ＮａＯｘ水溶液で洗浄Ｌ、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空蒸発して残留物を得、
これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理に
よって精製する。酢酸エチル：メタノール（９：１ ）
で溶離して融点２３５〜２３６℃（分解）を有する黄色
結晶として標記化合物２．６１を得る。
［”ｌｌ ＝＋２ａ４ （ｃ＝１．０ＨＣｊｌ！３）。
Ｗ （９５％ｘｔｏＨ） ：λｍａｘ−２９３ｎｍ、ε
−１９，５０３ＮＭＲ（ａＤａｉ１５．δ） ： ２．
１２ （３ｔｑ、日）。
−１９，５０３ＮＭＲ（ａＤａｉ１５．δ） ： ２．
１２ （３ｔｑ、日）。
同様に操作することによって次の化合物を製造した。
４−アセチルアミノ−６−メチルアンドロス２ター４，
６−ジニンー６．１７−ジオン、４−アセチルアミノ−
７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フー
ジオン、４−アセチルアミノ−７−エチニルアンドロス
タ−４，６−ジニンー３，１７−ジオン、４−アセチル
アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４，６
−レニン−３，１フージオン、４−アセチルアミノーア
ーエチルアンドロスター４，６−レニン−３，１フージ
オン、４−アセチルアミノ−７−（１−プロピニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン、４−
アセチルアミノ−７−ピニルアンドロスター４，６−レ
ニン−３，１ノージオン、４−アセチルアミノ−７−（
１−ブチニル）アンドロスタ−４，６−レニン−３，１
フージオン、４−アセチルアミノ−７−（２−ブチニル
）アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン、
４−アセチルアミノ−７−（３−ブチニル）アンドロス
タ−４，６−’）エン−３，１７−ジオン。
６−ジニンー６．１７−ジオン、４−アセチルアミノ−
７−メチルアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フー
ジオン、４−アセチルアミノ−７−エチニルアンドロス
タ−４，６−ジニンー３，１７−ジオン、４−アセチル
アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４，６
−レニン−３，１フージオン、４−アセチルアミノーア
ーエチルアンドロスター４，６−レニン−３，１フージ
オン、４−アセチルアミノ−７−（１−プロピニル）ア
ンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン、４−
アセチルアミノ−７−ピニルアンドロスター４，６−レ
ニン−３，１ノージオン、４−アセチルアミノ−７−（
１−ブチニル）アンドロスタ−４，６−レニン−３，１
フージオン、４−アセチルアミノ−７−（２−ブチニル
）アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオン、
４−アセチルアミノ−７−（３−ブチニル）アンドロス
タ−４，６−’）エン−３，１７−ジオン。
同様な方法でプロピオン酸、安息香酸、ヘキサン酸、オ
クタン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサデカン酸、オ
クタデカン酸、トリメチル酢酸、テトラデカン酸、コノ
・り酸、蓚酸、メタンスルホン酸およびｐ−）ルエンス
ルホン酸の無水物またはハライド特にクロライドを使用
して、相当する４−カルボニルアミノまたは４−スルホ
ニルアミノ誘導体が製造される。
クタン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサデカン酸、オ
クタデカン酸、トリメチル酢酸、テトラデカン酸、コノ
・り酸、蓚酸、メタンスルホン酸およびｐ−）ルエンス
ルホン酸の無水物またはハライド特にクロライドを使用
して、相当する４−カルボニルアミノまたは４−スルホ
ニルアミノ誘導体が製造される。
例 １２
４−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−４，６−
ジニンー６．１７−ジオン［０）ｉ 、Ｒ＝−ＮＨＯＯ
ＯＯ２Ｈ５、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，←）−単一結合、（ｙ）
−二重結合〕０°〜−５℃に冷却した乾燥ピリジン１５
−中の４−アミノアンドロスタ−４，６−ジニンー３．
１７−ジオン３．０りの攪拌溶液にエチルクロロカーボ
ネー）１．２５−を流加する。混合物を冷却しそして３
０分攪拌しそして次に温度を２０℃に上昇させた後にそ
れを水１０〇−中で急冷する。
ジニンー６．１７−ジオン［０）ｉ 、Ｒ＝−ＮＨＯＯ
ＯＯ２Ｈ５、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，←）−単一結合、（ｙ）
−二重結合〕０°〜−５℃に冷却した乾燥ピリジン１５
−中の４−アミノアンドロスタ−４，６−ジニンー３．
１７−ジオン３．０りの攪拌溶液にエチルクロロカーボ
ネー）１．２５−を流加する。混合物を冷却しそして３
０分攪拌しそして次に温度を２０℃に上昇させた後にそ
れを水１０〇−中で急冷する。
混合物を酢酸エチルで数回抽出し、塩化ナトリウム水溶
液で中性になるまで洗浄しそして乾燥する。次に溶剤を
真空蒸留して粗生成物３．２９を得、これを温酢酸エチ
ルで結晶化することによって精製する。それによって、
純粋な標記化合物２．９！Ｍを得る。
液で中性になるまで洗浄しそして乾燥する。次に溶剤を
真空蒸留して粗生成物３．２９を得、これを温酢酸エチ
ルで結晶化することによって精製する。それによって、
純粋な標記化合物２．９！Ｍを得る。
Ｕｖ（９５％ｇｔｏｕ） ：λｍａｘ＝２９４ ｎｍ
、ε−２０，１ＣＩＣＩ同様に操作することによって次
の化合物を製造した。
、ε−２０，１ＣＩＣＩ同様に操作することによって次
の化合物を製造した。
４−ベンジルオキシカルボニルアミノアンドロスタ−４
，６−レニン−３，１フージオン、４−エトキシカルボ
ニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、４−にンジルオキシカルボニルアミノアンドロ
スター１，４−ジエン−３，１７−ジオン、４−エトキ
シカルボニルアミノアンドロスタ−１，４，６−）ジエ
ン−６，１フージオン、４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７
−’）オン、４−エトキシカルボニルアミノアンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオン、 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン。
，６−レニン−３，１フージオン、４−エトキシカルボ
ニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、４−にンジルオキシカルボニルアミノアンドロ
スター１，４−ジエン−３，１７−ジオン、４−エトキ
シカルボニルアミノアンドロスタ−１，４，６−）ジエ
ン−６，１フージオン、４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７
−’）オン、４−エトキシカルボニルアミノアンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオン、 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン。
例 １６
４−アミノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
〔（Ｉ） 、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，（Ｘ）＝６
−）＝単−紛）ジエチルエーテル２０−および液体アン
モニア４０ゴ中の４−アミノアンドロスト−４，６−ジ
ニンー３．１７− ：）オン０．４５ｆの攪拌溶液に、
小量づつリチウム金属０．２８Ｆを加える。得られた青
色の反応混合物を更に３０分攪拌し、無水エタノールで
青色が褪色するまで急冷処理しそして室温にする。得ら
れた残留物を水にとシそしてジエチルエーテルで抽出し
そして例１０に記載したように精製する。融点１８５〜
１８７℃の標記化合物α２８０ｆが得られる。
〔（Ｉ） 、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，（Ｘ）＝６
−）＝単−紛）ジエチルエーテル２０−および液体アン
モニア４０ゴ中の４−アミノアンドロスト−４，６−ジ
ニンー３．１７− ：）オン０．４５ｆの攪拌溶液に、
小量づつリチウム金属０．２８Ｆを加える。得られた青
色の反応混合物を更に３０分攪拌し、無水エタノールで
青色が褪色するまで急冷処理しそして室温にする。得ら
れた残留物を水にとシそしてジエチルエーテルで抽出し
そして例１０に記載したように精製する。融点１８５〜
１８７℃の標記化合物α２８０ｆが得られる。
例 １４
４−アセチルアミノアンドロスタ−１，４，６−トリエ
ン−３，１７−ジオン［：（Ｉ） Ｒ−ＮＨ［！０ＣＨ
ｓ、Ｒ１＝Ｒ２ヨ凰（Ｘ）−（ｙ） ＝二重結合〕 乾燥ハンイン２〇−中の４−アセチルアミノアンドロス
タ−４，６−レニン−３，１フージオン０．６０Ｏｆの
溶液を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（ＤＤＱ、） ０．６０ Ｏｆで処理しそ
して還流温度で加熱する。反応混合物を８０℃で２０時
間放置し次に室温に冷却し、炉遇しそして固体を酢酸エ
チルで洗浄する。
ン−３，１７−ジオン［：（Ｉ） Ｒ−ＮＨ［！０ＣＨ
ｓ、Ｒ１＝Ｒ２ヨ凰（Ｘ）−（ｙ） ＝二重結合〕 乾燥ハンイン２〇−中の４−アセチルアミノアンドロス
タ−４，６−レニン−３，１フージオン０．６０Ｏｆの
溶液を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（ＤＤＱ、） ０．６０ Ｏｆで処理しそ
して還流温度で加熱する。反応混合物を８０℃で２０時
間放置し次に室温に冷却し、炉遇しそして固体を酢酸エ
チルで洗浄する。
集めた有機相を５チＮａＨＯＯ３水溶液、Ｎａ０Ｉ１．
飽和水溶液で洗浄しそして次に溶剤を減圧除去する。粗
生成物を溶離剤として酢酸エチルニメタノール（９５二
５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
することによって精製して純粋な標記化合物０．３８Ｏ
ｆを得る。
飽和水溶液で洗浄しそして次に溶剤を減圧除去する。粗
生成物を溶離剤として酢酸エチルニメタノール（９５二
５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
することによって精製して純粋な標記化合物０．３８Ｏ
ｆを得る。
ＮＭｎ（ａＤｅ幻、δ）二〇、９２（３Ｊｓ）、１．３
２（３Ｈ，θ）、２．１５（３Ｈ。
２（３Ｈ，θ）、２．１５（３Ｈ。
Ｓ）、６ｊ ２〜６．５０（２ａ、ａａ）、６．３５（
ＩＨ，ａ）、７．１５（ＩＨ，ａ）、７．３５（ＩＨ，
ｂｒ）。
ＩＨ，ａ）、７．１５（ＩＨ，ａ）、７．３５（ＩＨ，
ｂｒ）。
同様に操作することによって次の化合物を製造した。
４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３．１７− ：）オン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン。
リエンー３．１７− ：）オン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−１，４，６−ド
リエンー３，１７−ジオン。
例 １５
４−アミノアンドロスタ−４，６−シエンー３，１７−
ジオン塩酸塩［： （１） 、 Ｒ−ＩＨ２、Ｒ１＝Ｒ
２＝Ｈｓ （Ｘ）＝ （ｙ）−単−結合（塩酸塩として
）〕 エタノール２Ｏｒｎｌ中の４−アミノアンドロスタ−４
，６−ジニンー６．１７−ジオン０．５Ｆの溶液を０．
１ＮＨＯｐ、水溶液１６．７ｍで処理する。次に黄色の
溶液を炭素０．０２ｆで処理し、沖過しそしてアルコー
ルを減圧下で蒸留する。得られた水溶液を凍結乾燥して
明るい黄色の粉末として乾燥した標記化合物０．５４１
を得る。
ジオン塩酸塩［： （１） 、 Ｒ−ＩＨ２、Ｒ１＝Ｒ
２＝Ｈｓ （Ｘ）＝ （ｙ）−単−結合（塩酸塩として
）〕 エタノール２Ｏｒｎｌ中の４−アミノアンドロスタ−４
，６−ジニンー６．１７−ジオン０．５Ｆの溶液を０．
１ＮＨＯｐ、水溶液１６．７ｍで処理する。次に黄色の
溶液を炭素０．０２ｆで処理し、沖過しそしてアルコー
ルを減圧下で蒸留する。得られた水溶液を凍結乾燥して
明るい黄色の粉末として乾燥した標記化合物０．５４１
を得る。
同様外操作方法によって例１．１３および１４に述べた
他の４−アミノ化合物から出発して相当する塩酸塩が製
造される。同様に、例１．１３および１４に述べたすべ
ての４−アミノ化合物に対して硫酸、燐酸、拘柵酸、フ
マール酸、アスコルビン酸、林檎酸、酒石酸、安息香酸
、フェニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、３−シクロヘキ
シルプロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸およびｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸との塩を製造することができる。
他の４−アミノ化合物から出発して相当する塩酸塩が製
造される。同様に、例１．１３および１４に述べたすべ
ての４−アミノ化合物に対して硫酸、燐酸、拘柵酸、フ
マール酸、アスコルビン酸、林檎酸、酒石酸、安息香酸
、フェニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、３−シクロヘキ
シルプロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸およびｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸との塩を製造することができる。
例 １６
それぞれり、１５１１の重量でそして活性物質２５ｗ／
を含有する錠剤を以下のようにして製造する。
を含有する錠剤を以下のようにして製造する。
組成（１ｏ、ｏｏｏ錠に対する）
４−アミノアンドロスタ−４，６−レニン−３，１フー
ジオン ２５０Ｆラクトース
８００１玉蜀黍殿粉
４１５ｆタルク粉末
３０１ステアリン酸マグネシウム
５１４−アミノアンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１ノージオン、ラクトースおよび
半量の玉蜀黍殿粉を混合し、次に混合物を０．５ ｍｍ
メツシュサイズのふるいに通す。玉蜀黍殿粉（１０ｙ）
を温水（９〇−）に懸濁しそして得られたペーストを使
用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、１．４ｍメツ
シュサイズのふるいを通し次に残りの量の殿粉、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合
しそして錠剤に加工する。
ジオン ２５０Ｆラクトース
８００１玉蜀黍殿粉
４１５ｆタルク粉末
３０１ステアリン酸マグネシウム
５１４−アミノアンドロスタ−
４，６−ジニンー６．１ノージオン、ラクトースおよび
半量の玉蜀黍殿粉を混合し、次に混合物を０．５ ｍｍ
メツシュサイズのふるいに通す。玉蜀黍殿粉（１０ｙ）
を温水（９〇−）に懸濁しそして得られたペーストを使
用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、１．４ｍメツ
シュサイズのふるいを通し次に残りの量の殿粉、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合
しそして錠剤に加工する。
例 １７
それぞれ０．２００１を含有しそして活性物質２０１ｖ
を含有するカプセルを製造する。
を含有するカプセルを製造する。
５００個のカプセルに対する組成
４−アセチルアミノアンドロスタ−４，６−レニン−３
，１フージオン １０１ラ
クトース ８０ｆ玉蜀黍
殿粉 ５１ステアリン酸
マグネシウム ５Ｆとの処方物
を２片硬質ゼラチンカプセルに封入しそしてそれぞれの
カプセルに対して０．２００１を入れる。
，１フージオン １０１ラ
クトース ８０ｆ玉蜀黍
殿粉 ５１ステアリン酸
マグネシウム ５Ｆとの処方物
を２片硬質ゼラチンカプセルに封入しそしてそれぞれの
カプセルに対して０．２００１を入れる。
例１８
筋肉内注射２５■／−
４−アミノアンドロスタ−４，ｂ−ｕエン−３，１７−
：）オフ ２５ ｆ 全滅菌プロピレングリコール（１
０００ｍ／りに溶解しそして１〜５−のアンプルに封入
することによって注射用薬剤組成物を特徴する 特許出願人 ファーミタリア・カル口・エル／４・ソ
シエタ・ベル・アツイオーニ ８６一
：）オフ ２５ ｆ 全滅菌プロピレングリコール（１
０００ｍ／りに溶解しそして１〜５−のアンプルに封入
することによって注射用薬剤組成物を特徴する 特許出願人 ファーミタリア・カル口・エル／４・ソ
シエタ・ベル・アツイオーニ ８６一
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、 Ｒは（１）基▲数式、化学式、表等があります▼（式中
Ｒ＿３およびＲ＿４のそれぞれは独立して水素または置
換されていないＣ＿１〜Ｃ＿２＿２アルキルである）、 （２）基−ＮＨＣＯＲ＿５（式中Ｒ＿５は（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、ベンジルオキシまた
はカルボキシ、（ｃ）置換されていないかまたは（ｉ）
ハロゲン、（ｉｉ）カルボキシ、（ｉｉｉ）Ｃ＿４〜Ｃ
＿７モノシクロアルキル、（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳから
選択された１種またはそれ以上のヘテロ原子を含有する
５原子または６原子の複素単環式環および（ｖ）置換さ
れていないフエニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
ハロＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはニトロによつて置換
されたフエニルから選択された置換分によつて置換され
ているＣ＿１〜Ｃ＿２＿２アルキル、（ｄ）Ｃ＿４〜Ｃ
＿７モノシクロアルキル、（ｅ）Ｏ、ＳおよびＮから選
択された１種またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５
原子または６原子の複素単環式環または（ｆ）置換され
ていないフエニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
１〜Ｃ＿３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハ
ロＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはニトロによつて置換さ
れたフエニルである）、 （３）基−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿６（式中、Ｒ＿６は水素以
外はＲ＿５に対して前述した意義の一つを有する）また
は （４）基−Ｎ＿３であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２の一つは水素でありそして他のもの
は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アル
ケニルまたはＣ＿２〜Ｃ＿６アルキニルであり、記号■
は（ｘ）および（ｙ）のそれぞれが独立して単一結合ま
たは二重結合を示すが、但し、（ｘ）が単一結合であり
、そして（ｙ）が二重結合である場合はＲは基−Ｎ＿３
でない。 ２）Ｒが前記特許請求の範囲第１項に定義の基▲数式、
化学式、表等があります▼である前記特許請求の範囲第
１項記載の式（ I ）を有する化合物。 ３）Ｒ＿が基▲数式、化学式、表等があります▼（式中
Ｒ＿３およびＲ＿４の一つは水素であり、そして他のも
のは独立して水素または置換されていないＣ＿１〜Ｃ＿
２＿２アルキルである）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２の
一つが水素であり、そして他のものが水素、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニルまたはＣ＿２
〜Ｃ＿６アルキニルであり、記号■が（ｘ）および（ｙ
）のそれぞれが独立して単一結合または二重結合である
前記特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化
合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ４）Ｒがアミノである前記特許請求の範囲第３項記載の
式（ I ）を有する化合物。 ５）４−アミノアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン、 ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−
ジオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−４，６−ジエン
−３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−４，６−ジエン
−３，１７−ジオン、 ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン、 ４−アミノ−６−メチルアンドロスタ−１，４，６−ト
リエン−３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−メチルアンドロスタ−１，４，６−ト
リエン−３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−エチニルアンドロスタ−４，６−ジエ
ン−３，１７−ジオン、 ４−アミノ−７−（２−プロピニル）アンドロスタ−４
，６−ジエン−３，１７−ジオンからなる群から選択さ
れた化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ６）Ｒ＿が基−Ｎ＿３である前記特許請求の範囲第１項
記載の式（ I ）を有する化合物。 ７）Ｒが基−Ｎ＿３であり、Ｒ＿１およびＲ＿２の一つ
が水素であり、そして他のものが水素またはＣ＿１〜Ｃ
＿６アルキルであり、そして（ｘ）および（ｙ）が両方
単一結合または両方二重結合であるか、または（ｘ）が
二重結合でありそして（ｙ）が単一結合である前記特許
請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物。 ８）４−アジドアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン、 ４−アジドアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ４−アジドアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，
１７−ジオン からなる群から選択された化合物。 ９）（Ａ）式（II）または（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記特許請求の範囲第１
項に定義した通りであり、そしてＬは求核置換によつて
置換できる離脱基である）の化合物を式（III） Ｍ−Ｎ＿３（III） （式中Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムカチオンま
たはトリＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルシリル基である）の化
合物と反応せしめて、反応条件によつてＲ＿が基−Ｎ＿
３であり、そして（ｘ）および（ｙ）が両方単一結合で
ある式（ I ）の化合物、またはＲが基▲数式、化学式
、表等があります▼（式中Ｒ＿３およびＲ＿４は両方水
素である）であり、（ｘ）が単一結合であり、そして（
ｙ）が二重結合である式（ I ）の化合物を得るか、ま
たは （Ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｌは前述した意義を有す）の化合物を式（III
）の化合物と反応させて反応条件によつてＲが基−Ｎ＿
３であり、（ｘ）および（ｙ）が両方単一結合であり、
そしてＲ＿１およびＲ＿２が両方水素である式（ I ）
の化合物、またはＲが基▲数式、化学式、表等がありま
す▼（式中Ｒ＿３およびＲ＿４は両方水素である）であ
り、（ｘ）が単一結合であり、（ｙ）が二重結合であり
、そしてＲ＿１およびＲ＿２が両方水素である式（ I
）の化合物を得るか、または （Ｃ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ＬおよびＬ＿１のそれぞれは同一または異なりて
求核置換によつて置換できる離脱基である）の化合物を
式（III）の化合物と反応させてＲが基−Ｎ＿３であり
、（ｘ）および（ｙ）が両方二重結合であり、そしてＲ
＿１およびＲ＿２が両方水素である式（ I ）の化合物
を得るか、または （Ｄ）式（VI）または（VIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
式、表等があります▼（VIａ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記特許請求の範囲第１項
に定義した通りであり、そしてＬは前述した通りである
）の化合物を式（III）の化合物と反応させてＲが基−
Ｎ＿３であり、（ｘ）が二重結合でありそして（ｙ）が
単一結合である式（ I ）の化合物を得るか、または （Ｅ）Ｒが基−Ｎ＿３であり、そして（ｘ）および（ｙ
）が両方単一結合である式（ I ）の化合物を熱分解さ
せてＲが基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＿３およびＲ＿４は両方水素である）であり、（ｘ）が
単一結合であり、そして（ｙ）が二重結合である式（
I ）の化合物を得るかまたは （Ｆ）Ｒが基−Ｎ＿３である式（ I ）の化合物を還元
しＲが基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿
３およびＲ＿４は両方水素である）である式（ I ）の
化合物を得、そしてもし必要ならば任意の順序において
Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿３
およびＲ＿４は両方水素である）である式（ I ）の化
合物をアルキル化してＲが基▲数式、化学式、表等があ
ります▼（式中Ｒ＿３およびＲ＿４の少なくとも一つは
Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿２アルキルである）である式（ I ）
の相当する化合物を得るか、またはＲが基▲数式、化学
式、表等があります▼（式中Ｒ＿３およびＲ＿４は両方
水素である）である式（ I ）の化合物をアシル化して
Ｒが基−ＮＨＣＯＲ＿５または基−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿６
（式中Ｒ＿５およびＲ＿６は前記特許請求の範囲第１項
に定義した通りである）である式（ I ）の相当する化
合物を得るか、および（または）もし必要ならは（ｘ）
が単一結合でありそして（ｙ）が二重結合である式（
I ）の化合物を還元して（ｘ）および（ｙ）が両方単一
結合である式（ I ）の相当する化合物を得るか、およ
び（または）もし必要ならば（ｘ）が単一結合であり、
そしてＲが−Ｎ＿３とは異なるものである式（ I ）の
化合物を酸化して（ｘ）が二重結合である式（ I ）の
相当する化合物を得るか、および（または）もし必要な
らば式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換
するかおよび（または）もし必要ならば式（ I ）の化
合物を塩形成するかまたはその塩から式（ I ）の遊離
化合物を得るかおよび（または）もし必要ならば式（
I ）の異性体の混合物を単一の異性体に分割することか
らなる前記特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有
する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法。 １０）薬学的に許容し得る担体および（または）希釈剤
および活性物質として前記特許請求の範囲第１項記載の
式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を
含有する薬学的組成物。
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