DK167221B1 - 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167221B1 DK167221B1 DK071486A DK71486A DK167221B1 DK 167221 B1 DK167221 B1 DK 167221B1 DK 071486 A DK071486 A DK 071486A DK 71486 A DK71486 A DK 71486A DK 167221 B1 DK167221 B1 DK 167221B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- double bond
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- ANHKHADRTHOROD-PCAFZCFPSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-4-amino-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-15,16-dione Chemical class NC1=C2CC[C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(CC(C([C@H]43)=O)=O)C)[C@]2(CCC1)C ANHKHADRTHOROD-PCAFZCFPSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 16
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NOWAKAKVUGMWRZ-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N NOWAKAKVUGMWRZ-KZQROQTASA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LNDKUEXAXHAQMO-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N LNDKUEXAXHAQMO-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- DAKHYLIFCYPHQW-KZQROQTASA-N minamestane Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N DAKHYLIFCYPHQW-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXZMJOSMXGLTKO-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-azido-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N=[N+]=[N-] UXZMJOSMXGLTKO-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWQRBIGKRAICT-DQXCSHPPSA-N (6r,8r,9s,10r,13s,14s)-6-bromo-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](Br)C2=C1 HAWQRBIGKRAICT-DQXCSHPPSA-N 0.000 description 1
- SPWUUDMUALQVOP-ZSRFEAIRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1N SPWUUDMUALQVOP-ZSRFEAIRSA-N 0.000 description 1
- PDHKXONRFRCESI-KZQROQTASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-amino-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1N PDHKXONRFRCESI-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OEQKJGQHBRQNJY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole;propane Chemical compound CCC.C1SC=CS1 OEQKJGQHBRQNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N Testololactone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(OC(=O)CC4)C4C3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine hydrochloride Chemical group Cl.NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N testololactone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 167221 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-amino-androstendion-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser aromatasehæm-mende virkning og kan således finde anvendelse ved behandling af hormonafhængige tumorer.
10 GB 2 048 888 A omhandler steroider, der indeholder en di-azo-gruppe -N=N i 4-stillingen. Forbindelserne udviser testosteron 5a-reductasehæmmende virkning. Denne reductase er ansvarlig for omdannelsen af testosteron til dihy-drotestosteron, et kraftigt virkende androgent hormon.
15 Ovennævnte hæmmende forbindelser kan anvendes ved behandlingen af benign prostatisk hyperplasi, acne, seborrhea og skaldethed hos mænd.
Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede for-20 bindeiser, der indeholder en Nl^-gruppe i 4-stillingen, udviser aromatasehæmmende virkning og derfor som nævnt kan anvendes ved behandlingen af hormonafhængige tumorer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved 25 det i krav l's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I), såvel som samtlige mulige isomere med formlen (I), såvel hver 30 for sig som i blanding. 1 de i denne forbindelse viste formler betegner en kileformet linie ( ) en substituent i 0-konfigurationen, dvs. oven over planet for ringen; og en bølgeformet linie 35 (rrr%) indikerer, at en substituent kan befinde sig i «-konfigurationen eller i Ø-konfigurationen eller i begge.
Som følge heraf kan formlen, når der foreligger en sub- DK 167221 B1 2 stituent med en bølgeformet bindingslinie, betegne en forbindelse, som har en substituent alene i «-konfigurationen eller alene i å-konfigurationen, eller formlen kan betegne en blanding af såvel forbindelser med substituen-5 ten i «-konfigurationen som forbindelser med substituen-ten i i-konfigurationen.
Opfindelsen indbefatter, som tidligere anført, ligeledes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbin-10 delserne med formlen (I) med farmaceutisk acceptable syrer, såvel uorganiske syrer såsom f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, som organiske såsom f.eks. citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, vinsyre, benzosyre, eddikesyre, phenyleddikesyre, cyclo-15 hexyleddikesyre, 3-cyclohexylpropionsyre, methansulfon syre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre eller p-nitrobenzensulfonsyre.
Eksempler på forbindelser, som er foretrukket ved den fo-20 religgende opfindelse er: 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion, 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion, 25 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man; 30 A) omsætter en forbindelse med formlen II eller Ila 0 0
rr'S
rVv-1 35 j
L J
(Ila) (II) DK 167221 B1 3 hvori L betegner en fraspaltelig gruppe, der lader sig udskifte ved nucleophil substitution, med en forbindelse med formlen (III) 5 M - n3 (III) hvori M er en alkalimetal eller ammoniumkation eller en tri-C^-Cg-alkylsilylgruppe, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkelt-10 binding og (y) er en dobbeltbinding; eller
B) omsætter en forbindelse med formlen IV
nX
L
20 hvori: L har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen (III), til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding; og eller 25 C) pyrrolyserer en forbindelse med formlen (I'), N3 35 hvori (x) og (y) begge er enkeltbindinger, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding og (y) er en dobbeltbinding; eller DK 167221 B1 4 D) reducerer en forbindelse med formlen (I"),
O
5 ir) *3 hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, til 10 fremstilling af en forbindelse med formlen (I); og/eller at man, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken såvel (x) som (y) er enkelt-15 bindinger, og/eller, om ønsket, oxiderer en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en dobbeltbinding, og/eller at man, om ønsket, omdanner en forbindelse med formlen (I) til en 20 anden forbindelse med formlen (I), og/eller, om ønsket, overfører en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller fremstiller en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og/eller, om ønsket, separerer en blanding af 25 isomere med formlen (I) i de enkelte isomere forbindelser.
De fraspaltelige grupper betegnet L i forbindelserne med formlerne (II) og (IV) kan bestå af et halogenatom som 30 iod, brom eller chlor eller af resten af en reaktionsdygtig ester, enten en sulfonsyre- eller carboxylsyreester, af en alkohol.
Når M i forbindelsen med formlen (III) er en alkalimetal-35 kation, er denne fortrinsvis en natrium- eller lithiumka- tion. Når M er en tri-C^-Cg-alkylsilylgruppe, foretrækker man trimethylsilyl og dimethyl-tert.-butylsilyl.
DK 167221 B1 5 I overensstemmelse hermed er foretrukne forbindelser med formlen (III) natriumazid, lithiumazid, ammoniumazid, trimethylsilylazid og dimethyl-tert.-butylsilylazid.
5 Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (II) eller (Ila) og en forbindelse med formlen (III) gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller dime-thylsulfoxid; man kan eventuelt tilsætte noget vand eller 10 en vandig alkoholisk opløsning, f.eks. methanolisk eller ethanolisk, for at forøge opløseligheden af azidet med formlen (III).
Når reaktionen gennemføres ved højere temperaturer, 15 f.eks. fra ca. 60 °C til ca. 150 °C, og igennem længere reaktionstider, f.eks. fra 30 minutter til adskillige timer, opnår man en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkel tbinding, og (y) er en dobbeltbinding. Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (IV) og en for-20 bindelse med formlen (III) kan gennemføres på en måde analog med den ovenfor beskrevne for reaktionen imellem forbindelserne (II) eller (Ila) og (III).
Man kan om ønsket, først isolere en tilsvarende 4-azido-25 forbindelse til formlen (I), i hvilken (x) og (y) begge er enkeltbindinger, og som er opnået udfra de ovenfor beskrevne reaktioner mellem en forbindelse med formlen (III) og, henholdsvis, en forbindelse med formlen (II), (Ila) eller (IV) under milde reaktionsbetingelser, hvorpå 30 man kan omdanne den til den tilsvarende 4-amino-forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, ved pyrrolyse. Reduktionen af en forbindelse med formlen (I"), til dannelse af en forbindelse med formlen (I), kan gennemføres under anven-35 delse af i sig selv kendte fremgangsmåder, f.eks. under anvendelse af et udvalg af reduktionsmidler, f.eks. propan- 1,3 -di thiol i triethylamin [Tetr. Lett. 3£, 3633 DK 167221 B1 6 (1978)], dithiolthreitol i vandige opløsninger, mercapto-eddikesyre og triethylamin, eller f.eks. ved katalytiske reduktioner anvendende f.eks. palladiumkatalysatorer.
5 Reduktionen af en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) og (y) begge er enkeltbindinger, kan gennemføres i overensstemmelse med i sig selv kendte frem-10 gangsmåder, f.eks. med lithium og ammoniak i et vandfrit opløsningsmiddel, såsom f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -70 °C til ca.
-40 °C i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som beskrevet af J.A. Campbell og J.C. Babcock i J.Am. Chem.
15 Soc. 81, 4069 (1959).
Oxidering af en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en dobbelt-20 binding, kan gennemføres med et vilkårligt passende oxidationsmiddel. Man kan f.eks. anvende 2,3-dichlor-5,6-di-cyanobenzoquinon (DDQ), idet man arbejder i et vandfrit, inert opløsningsmiddel, såsom benzen ved tilbagesvalingstemperatur, eller man kan alternativt ligeledes anvende 25 selendioxid, idet man følger konventionelle fremgangsmåder.
En eventuel ønsket omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I) kan gen-30 nemføres ved i sig selv kendte fremgangsmåder, f.eks. ved behandling med et basisk middel, f.eks. et alkalimetalhy-droxid eller -carbonat, såsom f.eks. NaOH, Κ0Η, LiOH, ^2^2 eller I^CO^, i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel valgt blandt f.eks. en alifatisk alko-35 hol, f.eks. methanol eller ethanol, acetone, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra f.eks. stuetemperatur til ca. 100 °C, igennem reaktionstider, der kan DK 167221 B1 7 varierer f.eks. fra ca. 1 time til ca. 48 timer.
Man kan anvende konventionelle fremgangsmåder til syreadditionssal tdannelse af forbindelser med formlen (I) og 5 til opnåelse af en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og man kan anvende standardfremgangsmåder, såsom f.eks. fraktioneret krystallisering og kromatografi til opnåelse af en separering af en blanding af isomere med formlen (I) til de enkelte isomere.
10
Man kan fremstille en forbindelse med formlen (II), i hvilken den fraspaltelige gruppe L er et halogenatom, ved at halogenere en forbindelse med formlen: 15 J (vii) 20 Halogenering kan gennemføres på i sig selv kendt måde, f.eks. under anvendelse af thionylchlorid eller sulfonyl-chlorid som halogeneringsmiddel, og idet man arbejder, f.eks. i pyridin ved en temperatur fra ca. 0 °C til ca.
50 "C i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er 25 beskrevet af N. Sugimoto et al., i Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10, 427 (1962).
En forbindelse med formlen (II), i hvilken den fraspaltelige gruppe L er en rest af en reaktionsdygtig ester af 30 en alkohol, som ovenfor defineret, kan opnås ved, at man esterificerer en forbindelse med formlen:
OK
(VIII) 0 35 DK 167221 B1 8 med den ønskede sulfonsyre eller carboxylsyre, f.eks. en sulfonsyre med formlen R^SOgH eller en carboxylsyre med formlen RgCOOH, i hvilke R^ og Rg betegner methyl, tri-fluormethyl eller p-nitrophenyl eller, fortrinsvis, med 5 et reaktionsdygtigt derivat af sådanne syrer, f.eks. med et tilsvarende halogenid, fortrinsvis chlorid, eller an-hydrid.
Esterificeringsreaktionen kan gennemføres i overensstem-10 melse med sædvanlige fremgangsmåder, således som de er beskrevet inden for den organiske kemi for denne type reaktioner, idet man følger standardfremgangsmåder.
Man kan opnå en forbindelse med formlen (Ila) ved at 15 epoxidere en tilsvarende forbindelse med formlen (VII). Epoxidering kan gennemføres ved behandling med et egnet oxidationsmiddel, fortrinsvis koncentreret, f.eks. 36% ^2^2 *" en f.eks. methanolisk eller ethano- lisk, opløsning af et alkalimetal, f.eks. en natriumhy-20 droxidopløsning eller kaliumhydroxidopløsning. Man kan følge reaktionsbetingelser, som er velkendte for fagmanden, og som er udførligt beskrevet i den organiske kemi.
En alternativ metode til opnåelse af en forbindelse med formlen (II), i hvilken L er et halogenatom, kan bestå i, 25 at man behandler en forbindelse med formlen (Ila) med et hydrogenhalogenid, f.eks. HC1 eller HBr. Reaktionen kan gennemføres under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at arbejde i et opløsningsmiddel valgt f.eks. blandt chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan, di-30 chlorethan eller iseddikesyre ved stuetemperatur i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er beskrevet af B. Camerino et al. i II Farmaco Ed. Sci. 11, 586 (1956).
Man kan fremstillede en forbindelse med formlen (IV), i 35 hvilken L betegner halogen, ved at halogenere en forbindelse med formlen: DK 167221 B1 9 .,06^ 5 i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved behandling med et N-halogensuccinimid eller -acetamid, f.eks. N-bromsuccinimid eller N-bromacetamid, i et halo-10 generet organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. carbonte-trachlorid, i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er beskrevet af Djerassi et al. i J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950).
15 Forbindelserne med formlen (IV), i hvilke L er resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, som ovenfor defineret, er velkendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved i sig selv kendte fremgangsmåder under velkendte betingelser.
20
De 4-aminosubstituerede androstendion-derivater ifølge den foreliggende opfindelse er som nævnt hæmmere af biotransformationen af endogene androgener, dvs. de er ste-roidale aromatase-inhibitorer.
25
Aromatase (østrogen syntetase) er det enzym, som er ansvarligt for det sidste trin i biosyntesen af østrogener: omdannelsen af androgener til østrogener, f.eks. af an-drostendion og testosteron til henholdsvis østron og 30 østradiol. Aromatase er et mikrosomalt P450 enzymkompleks som indvirker på det androgene substrat.
Eftersom reaktionsprodukterne efter aromataseindvirknin-gen, f.eks. østrogener, er ansvarlige for væksten af hor-35 monafhængige tumorer, kan de aromatasehæmmende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse finde anvendelse ved behandling af sådanne tumorer.
DK 167221 B1 10
Med henblik på det ovenstående kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som et alternativ til endokrin ablatio, f.eks. fjernelse af ovarier, fj'ernelse af hypofyse eller fj'ernelse af binyrer, ved behandling af fremskredne 5 hormon-afhængige tumorer, f.eks. cancer i brystet, i pancreas, i endometrium og i ovarier, i særlig grad cancer i brystet.
Aromataseinhibitorerne med formlen (I) kan ligeledes an-10 vendes ved regulering af reproduktionen: en nedsættelse af østrogenniveauet in vivo fører til gonade-inhiberende aktivitet og til utilstrækkelig udvikling af uterus; aro-matase-inhibitorer kan på den samme tid optræde som implantations-inhibitorer. En anden anvendelse af forbin-15 delserne ifølge opfindelsen består i behandlingen af pro-statahypertrofi eller hyperplasi, som er forbundet med overskydende østrogenproduktion og ændringen af forholdet østrogen/androgen i retning af større værdier. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan yderligere, idet de fremkal-20 der en sænkning af østradiol-dannelsen, være nyttige ved behandling af uregelmæssigheder i den mandlige fertilitet (Drugs 28:263, 1984). Det er velkendt, at østradiol kan spille en rolle i regulering af spermatogenesen, og at den ligeledes indirekte kan hæmme spermatogenesen ved at 25 forhindre de såkaldte Leidig celler fra maksimalt at fremstille testosteron som respons på LH.
Som følge heraf fører formindsket østradiol-dannelse, således som det kan opnås gennem indgift af forbindelserne 30 ifølge opfindelsen, til en forbedring i såvel antallet af sædceller som fertiliteten hos patienter, hvis infertilitet skyldes oligozoospermia. Aromatase-hæmning ved hjælp af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev fastlagt f.eks., såvel in vitro (aromatase fra human pla-35 centa) som in vivo (ovarie aromatase aktivitet) hos rotter.
DK 167221 B1 11
Som et eksempel sammenlignede man aktiviteten af 4-amino-androsta-4,6-dien-3,17-dion (kode nr. FCE 24210) og 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion (FCE 24928) med aktiviteten af de velkendte atomatase-hæmmere 4-hydroxyan-5 drost-4-en-3,17-dion (40H-A), A1-testololacton og an-drosta-l,4-dien-3,17-dien-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (suppl.) 42, 3312 s, (1982); D.F. Covey and W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)].
10 Man fulgte følgende afprøvningsmetoder; a) Aromatasehæmning in vitro:
Enzymsystemet blev isoleret fra den mikrosomale fraktion 15 af humant plancentavæv i overensstemmelse med standardfremgangsmåder. Man anvendte målemetoden udarbejdet af Thompson og Siiteri [E.A. Thompson og P.K. Siiteri, J.
Biol. Chem. 249, 5364, (1974)], som bestemmer hastigheden af aromatiseringen, således som den måles ved frigivelsen 20 af 3H20 fra 4-[10,20-3H]-androsten-3,17-dion. Samtlige inkuberinger blev gennemført i et rystet vandbad ved 37 °C i luft i 10 mM kaliumphosphatpuffer, pH 7,5, som indeholdt 100 mM KC1, 1 mM EDTA og 1 mM dithiothreitol. Eksperimenterne blev gennemført i et inkuberingsrumfang på 1 3 25 ml indeholdende 50 nM 4-[ H]androstendion, forskellige koncentrationer af inhibitorerne, 100 mM NADPH og 0,05 mg mikrosomale proteiner. Efter 15 minutters inkubering blev reaktionen standset ved tilsætning af 5 ml chloroform.
Efter centrifugering ved 1500 x g i 5 minutter udtog man 30 prøver (0,5 ml) fra vandfasen til bestemmelse af det dan- 3 nede H20.
Man bestemte den koncentration af hver af forbindelserne, der var nødvendig for at reducere kontrolaromatasen med 35 50% (ICjjq) ved at afsætte procenthæmning mod logaritmen af koncentrationen af inhibitoren.
12 DK 167221 B1
Den relative styrke af hver af forbindelserne over for 4-OH-A blev beregnet i overensstemmelse med følgende ligning:
5 IC5Q af 4-OH-A
Relativ styrke = - IC50 af forbindelser, der skal afprøves b) Aromatasehæmning in vivo hos rotter 10
Man behandlede voksne hunrotter 2 gange med 100 I.E. gonadotropin fra gravide hoppers serum (PMSG) med 4 dages interval for at forøge aromataseaktiviteten i ovarierne, idet man fulgte den såkaldte Brodie's fremgangsmåde 15 [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693 (1981)].
Tre dage efter den anden behandling med PMSG indgav man peroralt til grupper på 6 dyr hver bærestoffet (0,5% me-thocel) eller inhibitoren i en styrke på 30 mg/kg. Dyrene 20 blev aflivet 24 timer senere, mikrosomerne blev isoleret fra ovarierne, og deres atomataseaktivitet blev bestemt under anvendelse af en metode, som svarede til den, der er beskrevet i ovenstående afsnit a).
25 Inkuberingerne blev gennemført i 30 minutter i et inkube-ringsrumfang på 1 ml indeholdende 0,1 mg mikrosomale pro- 3 teiner, 100 nM 4-[ H]androstendion og 100 uM NADPH. Man beregnede den procentvise inhibering af aromataseaktiviteten til regulering.
30
De derved opnåede resultater er vist i følgende tabel.
35 DK 167221 B1 13
TABEL
Hæmning af human placenta aromatase in vitro og af rotteovarie aromatase in vivo 5
In vitro In vivo IC,-0 (relativ % aromatase-hæmning ved
Forbindelse nM styrke) 30 mg/kg p.o.
10--- 4-hydroxyandrost-4-en- 44 (1,00) inaktiv 3,17-dion (4-0H-A) pr. definition Δ^-testololacton 8240 (0,005) inaktiv (testolacton) androsta-l,4-dien- 112 (0,39) 37 15 3,17-dion 4-aminoandrosta-4,6- 148 (0,30) 70 dien-3,17-dion (FCE 24210) 4-aminoandrosta-l,4,6- 160 (0,27) 78 20 trien-3,17-dion (FCE 24298)
De i tabellen anførte resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen, 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 25 (FCE 24210) og 4-aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion (FCE 24298) er særdeles kraftige aromatasehæmmere såvel in vitro som in vivo. Man har fundet, at den hidtil ukendte forbindelse FCE 24210 in vitro er omtrent af samme styrke som androsta-1,4-dien-3,17-dion og ca. 55 gange kraf-30 35 DK 167221 B1 14 tigere end A1-testololacton.
Skønt forbindelsens styrke in vitro er ca. tre gange svagere end den styrke, der udvises af 4-OH-A, er den hidtil 5 ukendte forbindelse imidlertid meget effektiv, når den indgives in vivo per os, som en konsekvens af en ganske usædvanlig modstandsdygtighed overfor hepatisk metaboli-sering, medens 4-OH-A er uvirksom ved den samme dosis (30 mg/kg).
10
Den meste betydelige ulempe ved den terapeutiske anvendelse af forbindelsen 4-OH-A som et antitumor middel til kvinder er faktisk behovet for parenteral indgift, da forbindelsen i stor udstrækning bliver konjugeret efter 15 indgift per os. [R.C. Coombes et al., Lancet II, 1237, (1984)].
Næsten samme resultater er blevet opnået med FCE 24928.
På den anden side er in vivo aktiviteten af forbindelser-20 ne FCE 24210 og FCE 24928 ligeledes betydelig bedre end aktiviteten af androsta-l,4-dien-3,17-dion.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på grund af deres høje terapeutiske indeks med sikkerhed anvendes terapeu-25 tisk. Man har f.eks. fundet, at den akutte toxicitet (L°5q) af forbindelserne ifølge opfindelsen hos mus bestemt efter en enkelt indgift af stadigt stigende doser og målt på den syvende dag efter behandling per os, var ubetydelig.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives i et bredt udvalg af forskellige doseringsformer, f.eks. peroralt i form af tabletter, kapsler, tabletter overtrukket med sukker eller med film, flydende opløsninger eller suspen-35 sioner; rektalt i form af suppositorier; parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injektion eller infusion. Doseringen afhænger af patientens alder, DK 167221 B1 15 vægt og tilstand samt af den valgte administreringsmåde.
F.eks. kan den dosering, som anvendes til peroral indgift til voksne personer, af den repræsentative forbindelse ifølge opfindelsen FCE 24210 ligge inden for området fra 5 ca. 10 til ca. 150-200 mg pr. dosis fra 1 til 5 gange daglig.
Den foreliggende opfindelse omfatter også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen 10 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens, som kan være et bærestof eller et fortyndingsmiddel.
De farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig vis, idet man 15 følger konventionelle metoder, og de indgives i farmaceutisk acceptable former.
F.eks. kan de former, som foreligger i fast tilstand, sammen med den aktive bestanddel indeholde: fortyndings-20 midler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kartoffelstivelse, smøremidler: f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller cal-ciumstearat, og/eller polyethylenglycoler; bindemidler: f.eks. stivelsesarter, gummiarabicum, gelatine, methyl-25 cellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylpyrroli- don; henfaldsmidler: f.eks. en stivelsesart, alginsyre, alginater eller natriumstivelsesglycolat; skumfremkaldende blandinger; farvestoffer; sødemidler; befugtningsmid-ler, såsom lecithin, polysorbater, laurylsulfater; og - i 30 almindelighed - ikke-toxiske og farmakologisk inaktive stoffer, som anvendes ved farmaceutiske formuleringer. Sådanne farmaceutiske præparater kan fremstilles på i sig selv kendt måde, f.eks. ved anvendelse af blanding, granulering, tabletdannelse, påføring af sukkerovertræk el-35 ler påføring af film.
DK 167221 Bl 16
De flydende dispersioner til indgift peroralt kan f.eks. være sirupper, emulsioner eller suspensioner.
Sirupperne kan som bærestof indeholde f.eks. saccharose 5 eller saccharose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensionerne og emulsionerne kan som bærestof indeholde f.eks. en naturlig gummiart, agar, natriumalgi-nat, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalkohol.
10
Suspensionerne eller opløsningerne til intramuskulær injektioner kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylen-15 glycol, og om ønsket, en passende mængde af lidocainhy-drochlorid.
Opløsningerne til intravenøse injektioner eller infusioner kan som bærestof indeholde f.eks. sterilt vand, eller 20 de kan, fortrinsvis, foreligge i form af sterile, vandige, isotoniske saltopløsninger.
Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. ca-25 caosmør, polyethylenglycol, et polyoxoethylensorbitan- fedtsyreester-overfladeaktivt middel eller lecithin.
De følgende eksempler belyser opfindelsen.
30 EKSEMPEL 1 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 35 Man satte under omrøring til en opløsning af 4,98 g 4-me-thansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dion i 250 ml dimethyl-formamid 1,1 g pulveriseret natriumazid opløst i 14 ml 17 DK 167221 B1 vand. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 “C i 90 minutter.
Den afkølede blanding blev derpå sat til 1 liter vand 5 under ydre afkøling, hvorpå man ekstraherede med 4 x 250 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev grundigt vasket med mættet natriumchloridopløsning i vand, tørret og inddampet under vakuum til dannelse af et råprodukt, som blev renset ved søjlekromatografi over neutral A^O^.
10
Eluering med n-hexan:ethylacetat 1:1 stigende til ethylacetat førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smp. 148-150 °C (dekomp.).
15 Eα 3 D = +199,1 °C (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): Amax = 347 nm, e = 12,395; NMR (CDC13) δ: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (IH, dd); 6,40 (IH, dd).
20 EKSEMPEL 2 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 25 Man satte under omrøring til en opløsning af 6,04 g 4,5-epoxyandrosta-3,17-dion i 100 ml dimethylsulfoxid og 1,5 ml koncentreret svovlsyre 20,8 g pulveriseret natrium-azid. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 °C i 1 time, afkølet og hældt ud i 1000 ml af en isafkø-30 let 3% HC1 vandig opløsning. Efter 15 minutters omrøring blev blandingen filtreret, vasket med diethylether og bragt til pH 9 ved tilsætning af en 2N NaOH vandig opløsning. Det derved opnåede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret under vakuum ved 50 °C. Man opnåe-35 de 4,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 148-150 °C (dekomp.).
DK 167221 B1 18 EKSEMPEL 3 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 5
Man satte under omrøring til en opløsning af 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17-dion i 57,4 ml dimethylformamid 0,250 g natriumazid opløst i 2 ml vand. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 °C i 90 minutter, 10 afkølet og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Man opnåede 0,325 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 148-150 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 4 15 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding]
Man omrørte og opvarmede til 90-100 °C i 30 minutter en 20 blanding af 0,125 g 4-azidoandrost-4-en-3,17-dion i 10 ml dimethylformamid og 0,4 ml af en IN vandig opløsning af natriumazid, i løbet af hvilken tidsperiode man iagttog udvikling af nitrogen. Efter afkøling blev reaktionsblandingen oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Man opnåede 25 0,085 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp.
147-149 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 5 30 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, (x) = (y) = enkeltbin-dingj
Man satte til en suspension af 3,83 g 4-azidoandrost-4-en-3,17-dion i 600 ml frisk destilleret tør methanol 9 ml 35 propan-l,3-dithiol og 12 ml triethylamin. Den derved opnåede gule blanding blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i 7 timer, hældt ud i vand, bragt til DK 167221 61 19 pH 2 under anvendelse af IN HC1 vandig opløsning og vasket med diethylether. Den vandige fase blev bragt til neutralitet med en vandig 2N NaOH opløsning, og det derved opnåede bundfald blev frafiltreret, tørret og omkry-5 stalliseret i ethylacetat.
Man opnåede 2,60 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 186-188 °C; [a]D = +167 °C (c = 1, CHClg); U.V. (95% EtOH): λ 294 nm, e = 7,354; 10 NMR (CDC13 6): 0,83 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).
Idet man gik frem på analog måde fremstillede man følgende forbindelser: 15 4-aminoandrost-l,4-dien-3,17-dion, smp. 162-169 °C; IR (KBr) v = 3460, 3370, 1735, 1665, 1620, .. max 1580 cm ; U.V. (95% EtOH): λ = 226, e = 15,509; 322, e = 3,293; max ' ' N.M.R. (CDC13, 6): 0,94 (3H, s); 1,23 (3H, s); 3,65 (2H, 20 s); 6,32 (IH, d); 7,10 (IH, d); 4-aminoandrost-l,4,6-trien-3,17-dion, smp. 206-208 °C; I.R. (KBr) v = 3460, 3380, 1730, 1645, 1620, 1560 cm” ; 25 N.M.R. (CDC13, 6): 1,00 (3H, s); 1,19 (3H, s); 4,00 (3H, s); 5,93 (IH, dd); 6,33 (IH, d), 6,52 (IH, dd); 7,10 (IH, d);
4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, smp. 148-150 °C
30 (dekomp.); [e]D = +199,1 °C (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): λ = 347 nm, e = 12,395; max N.M.R. (CDC13) 6: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (IH, dd); 6,40 (IH, dd).
35 DK 167221 B1 20 EKSEMPEL 6 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, (x) = (y) = enkeltbin ding] 5
Man satte under omrøring i små portioner 0,28 g metallisk lithium til en opløsning af 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-di-en-3,17-dion i 20 ml diethylether og 40 ml flydende ammoniak. Den derved fremkomne blå reaktionsblanding blev om-10 rørt i yderligere 30 minutter, slukket med absolut ethanol, indtil den blå farve falmede, hvorpå reaktionsblandingen fik lov at opnå stuetemperatur. Den derved opnåede inddampningsrest blev opløst i vand, ekstraheret med diethylether og renset som beskrevet i eksempel 10. Man 15 opnåede 0,280 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 185-187 °C.
EKSEMPEL 7 20 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, hydrochlorid [I, (x) = (y) = enkeltbinding, som hydrochlorid]
Man behandlede en opløsning af 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i 20 ml ethanol med 16,7 ml 0,1 N vandig 25 HC1 opløsning. Den gule opløsning blev derpå behandlet med 0,02 g carbon, filtreret, og alkoholen blev afdestil-leret under reduceret tryk. Den således opnåede vandige opløsning lyofiliseres til dannelse af 0,54 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et tørt pulver med 30 svag gul farve.
Man fremstillede, idet man anvendte en analog fremgangsmåde, og idet man gik ud fra de andre i eksemplerne 1 og 6 nævnte 4-amino-forbindelser, de tilsvarende hydrochlo-35 rider, og på tilsvarende måde syreadditionssaltene med svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, fumarsyre, ascorbin-syre, æblesyre, vinsyre, benzoesyre, phenyleddikesyre, DK 167221 B1 21 cyclohexyleddikesyre, 3-cyclohexylpropionsyre, methansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og p-nitro-benzensulfonsyre for de nævnte 4-amino-forbindelser.
5 EKSEMPEL 8
Man fremstillede tabletter, som hver vejede 0,150 g og indeholdt 25 mg af de aktive bestanddele, på følgende måde: 10
Sammensætning (for 10.000 tabletter) 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g 15 Lactose 800 g
Majsstivelse 415 g
Talkumpulver 30 g
Magnesiumstearat 5 g 20 Man blandede 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion-forbin-delsen, lactosen og halvdelen af majsstivelsen; blandingen tvinges derpå gennem en sigte med maskevidde 0,5 mm.
Man bragte 10 g majsstivelse i suspension i 90 ml varmt vand, og den derved opnåede pasta blev brugt til at over-25 føre pulveret til granulatform. Granulatet blev tørret, findelt på en sigte med maskevidden 1,4 mm, hvorpå den tilbageværende mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat blev tilsat, man blandede omhyggeligt og forarbejdede til tabletter.
30 EKSEMPEL 9
Injektionsvæske til intramuskulær brug 25 mg/ml 35 Man fremstillede et farmaceutisk præparat til injektionsbrug ved at opløse 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i steril propylenglycol (1000 ml), hvorpå man forseglede det i tabletter af størrelsen 1-5 ml.
Claims (3)
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede an-drostendion-derivater med formlen (I) ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 5 A) omsætter en forbindelse med formlen II eller Ila ? 0 >« ηΐ ΠΛ -1 eller _! 0 15 (ii) (iia) hvori L er en fraspaltelig gruppe, som kan udskiftes ved nucleophil substitution, med en forbindelse med formlen 20 M - N3 (III) hvori M er en alkalimetal - eller ammonium-kation eller en tri-Cj,-Cg-alkylsilylgruppe, til fremstilling af en 25 forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og y er en dobbeltbinding, eller B) omsætter en forbindelse med formlen IV rå L 35 hvori L har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse DK 167221 B1 med formlen (III), til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding; eller
- 5 C) pyrolyserer en forbindelse med formlen .,gS^ til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, 15 eller D) reducerer en forbindelse med formlen 0 20 -1 (i") 3 25 hvori x og y har de i krav 1 anførte betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), og/eller at man, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbelt-30 binding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori såvel (x) som (y) er enkeltbindinger, og/eller, om ønsket, oxiderer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori 35 (x) er en dobbeltbinding og/eller at man om ønsket omdanner en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I), og/eller, om ønsket, overfører DK 167221 B1 en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller fremstiller en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og/eller, om ønsket, adskiller en blanding af iso-5 mere med formlen (I) i de enkelte isomere forbindelser.
- 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af et farmaceutisk acceptabelt bærestof og/eller excipiens samt, som aktiv bestanddel, en forbindelse 10 ifølge krav 1 med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858503940A GB8503940D0 (en) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | 4-substituted androstendione derivatives |
| GB8503940 | 1985-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK71486D0 DK71486D0 (da) | 1986-02-14 |
| DK71486A DK71486A (da) | 1986-08-16 |
| DK167221B1 true DK167221B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=10574550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK071486A DK167221B1 (da) | 1985-02-15 | 1986-02-14 | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757061A (da) |
| JP (1) | JPS61189295A (da) |
| KR (1) | KR930005994B1 (da) |
| AT (1) | AT396239B (da) |
| AU (1) | AU577667B2 (da) |
| BE (1) | BE904226A (da) |
| CA (1) | CA1319362C (da) |
| CH (1) | CH669199A5 (da) |
| CZ (1) | CZ413691A3 (da) |
| DE (1) | DE3604179A1 (da) |
| DK (1) | DK167221B1 (da) |
| ES (2) | ES8706165A1 (da) |
| FI (1) | FI84272C (da) |
| FR (1) | FR2577556B1 (da) |
| GB (2) | GB8503940D0 (da) |
| GR (1) | GR860430B (da) |
| HK (1) | HK94090A (da) |
| HU (1) | HU194909B (da) |
| IE (1) | IE58864B1 (da) |
| IT (1) | IT1190335B (da) |
| MY (1) | MY102038A (da) |
| NL (1) | NL8600383A (da) |
| NZ (1) | NZ215163A (da) |
| PT (1) | PT82030B (da) |
| SE (2) | SE8600668L (da) |
| SG (1) | SG80890G (da) |
| SU (1) | SU1574178A3 (da) |
| ZA (1) | ZA861118B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
| GB8711579D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Erba Farmitalia | 4-amino-androstenedione derivatives |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| WO1991000731A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5120840A (en) * | 1990-08-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5218110A (en) * | 1990-08-01 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-amino-Δ4 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| NZ239142A (en) * | 1990-08-01 | 1994-05-26 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US5130424A (en) * | 1990-08-01 | 1992-07-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5143909A (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| AU642757B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| US5189032A (en) * | 1991-03-19 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| EP0582713B1 (en) * | 1991-03-28 | 1997-06-04 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | -New D-homo-17-oxa and D-homo-17-aza-androstane derivatives |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9111260D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 4-amino-unsaturated androstanedione derivatives |
| GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
| KR100231638B1 (ko) * | 1992-09-30 | 1999-12-01 | 야마구찌 다까시 | 신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물 |
| HUT68320A (en) * | 1993-02-18 | 1995-06-28 | Erba Farmitalia | Fluorinated 4-amino-androstadiene-derivatives, pharmaceutical composition containing the same and process for producing them |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB2284605A (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Erba Carlo Spa | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
| AU686793B2 (en) * | 1994-05-02 | 1998-02-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro-delta 4-3-ketosteroids |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DE1203768B (de) * | 1962-02-01 | 1965-10-28 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben |
| DE1668690C3 (de) * | 1968-02-29 | 1978-09-14 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-Pregnan- und Cholestanreihe |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| US3780070A (en) * | 1972-09-21 | 1973-12-18 | Schering Corp | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation |
| CA1154008A (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-20 | Thomas R. Blohm | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS |
-
1985
- 1985-02-15 GB GB858503940A patent/GB8503940D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-10 US US06/828,637 patent/US4757061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-10 DE DE19863604179 patent/DE3604179A1/de not_active Ceased
- 1986-02-10 HU HU86544A patent/HU194909B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 IT IT19361/86A patent/IT1190335B/it active
- 1986-02-11 CH CH549/86A patent/CH669199A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 AU AU53433/86A patent/AU577667B2/en not_active Ceased
- 1986-02-11 GB GB08603265A patent/GB2171100B/en not_active Expired
- 1986-02-13 FI FI860672A patent/FI84272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 JP JP61028062A patent/JPS61189295A/ja active Granted
- 1986-02-13 GR GR860430A patent/GR860430B/el unknown
- 1986-02-14 AT AT0038886A patent/AT396239B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 BE BE0/216266A patent/BE904226A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 NL NL8600383A patent/NL8600383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 NZ NZ215163A patent/NZ215163A/en unknown
- 1986-02-14 SE SE8600668D patent/SE8600668L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 FR FR8602051A patent/FR2577556B1/fr not_active Expired
- 1986-02-14 SU SU864021024A patent/SU1574178A3/ru active
- 1986-02-14 IE IE41386A patent/IE58864B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 DK DK071486A patent/DK167221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 ZA ZA861118A patent/ZA861118B/xx unknown
- 1986-02-14 ES ES552052A patent/ES8706165A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 SE SE8600668A patent/SE468515B/sv unknown
- 1986-02-14 PT PT82030A patent/PT82030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 CA CA000501861A patent/CA1319362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-15 KR KR1019860001070A patent/KR930005994B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 ES ES557215A patent/ES8708235A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001589A patent/MY102038A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG808/90A patent/SG80890G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK940/90A patent/HK94090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914136A patent/CZ413691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167221B1 (da) | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NL193616C (nl) | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| JPH01104096A (ja) | １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| SU1540656A3 (ru) | Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US5241063A (en) | Process for the preparation of steroids bearing 17α-hydroxy-20-oxopregnane side chain | |
| WO1995001366A1 (en) | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |