DE69315050T2

DE69315050T2 - Fluorinierte 17-Beta substituierte 4-Aza-5-Alpha-Androstan-3-On Derivate

Info

Publication number: DE69315050T2
Application number: DE69315050T
Authority: DE
Inventors: Salle Enrico Di; Marcella Nesi; Achille Panzeri
Original assignee: Pharmacia and Upjohn SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1998-03-05
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: RU2125061C1; EP0607400A1; MY109633A; NO941080L; TW286319B; DK0607400T3; IL106520A0; ES2110620T3; FI113778B; GR3025546T3; FI941424A0; KR100311547B1; HU211238A9; DE69315050D1; US5407939A; HK1011693A1; JP3325025B2; NZ254787A; EP0607400B1; AU4704893A

Description

Diese Erfindung betrifft fluorierte 17β-substituierte 4-Aza-5α- androstan-3-on-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Diese Verbindungen wirken als Inhibitoren der Androgen-Wirkung durch Testosteron-5α-Reduktase-Inhibition.
Bei bestimmten, auf Androgen ansprechende Gewebe wird die Wirkung von Testosteron primär durch seinen 50-reduzierten Metaboliten, Dihydrodestosteron (DHT) vermittelt (Bruchowsky N., Wilson J. D.; J. Biol. Chem. 243,5953, 1968). Die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron wird durch das Enzym 5α-Reduktase katalysiert, und wenn 5α-Reduktase inhibiert wird, vermindert sich die Bildung von Ddihydrodestosteron, und dessen spezifische Androgen-Wirkung wird abgeschwächt oder verhindert.
Die 5α-Reduktase-Inhibitoren können medizinische Anwendung für die Behandlung von hyperandrogenen Zuständen, z.B. einigen prostatischen Erkrankungen wie benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs und einigen Haut-Haar-Zuständen wie Akne, Seborrhö, weiblicher Hirsutismus und männliches Kahlkopfmuster finden (Suten P. K., Wilson J. D., J. Clin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V. H., Arch. Dermatol. III, 1496, 1975; Sandberg A. A., Urology 17, 34, 1981). Ebenso kann die Brustkrebsbehandlung von der Verwendung von 5α-Reduktase-Inhibitoren profitieren, da bekannt ist, daß dieser Tumor durch das Vorhandensein von Androgenen verschlimmert wird. Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure und ihr Methylester (Voigt und Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), kanadisches Patent Nr. 970 692) sind unter den ersten steroiden Verbindungen, die als 50-Reduktase-Inhibitoren beschrieben sind.
Zwei 5,10-Secosteroide mit einem 3-Keto-4,5-dien-System in dem expandierten Ring wurden als selektive Inhibitoren von Ratton-Epidymis-5α- Reduktase festgestellt (Robaire et al., J. Steroid Biochem. 8, 307-310 (1977)).
Von (20R)-4-Diazo-21-hydroxy-20-methyl-5α-pregnan-3-on und dessen Analogen wird berichtet, daß sie Enzym-aktivierte Inhibitoren von Testosteron-5α-Reduktase sind (Blohm et al., Biochem., Biophys. Res. Comm. 95, 273-80 (1980); US-Patent 4 317 817).
Eine andere Serie von Enzym-gerichteten, irreversiblen Inhibitoren von 5α-Reduktase wurde durch Einführen eines 6-Methylen-Anteils in Substrattyp-3-Keto-Δ&sup4;-progestine und Androgene hergestellt (Petrow et al., Steroids 38, 352-53 (1981); US-Patent 4 396 615).
Vor kurzem wurde von ungesättigten Derivaten von 3-Carboxy-Steroiden berichtet, daß sie nicht kompetitive 5α-Reduktase-Inhibitoren bezüglich Testosteron sind (Biorg. Chem. 17, 372-376 (1989); BP-Anmeldung Nr. 0289327).
4-Aza-Steroide sind die am meisten untersuchten Steroid-5α-Reduktase- Inhibitoren. Die im Stand der Technik bekannten Verbindungen werden in einer sehr großen Anzahl von Publikationen und Patenten beschrieben. Insbesondere werden die 17β-Acylamide und deren Metaboliten beschrieben in: J. Med. Chem. 27, 1690-1701 (1984), J. Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986), europäische Patentanmeldung 0 004 949; US-Patent 4 377 584; europäische Patentanmeldung 0 155 096; US-Patent 4 845 104; europäische Patentanmeldung 462 662; europäische Patentanmeldung 0 484 094 A2; US-Patent 4 859 681; WO 91/12261.
EP-A-200 859 offenhart 4-Aza-Steroid-Derivate, worin der Substituent an der 4-Position unter anderem durch ein Halogenatom substituiert sein kann.
Diese Erfindung stellt Verbindungen der folgenden Formel (I) zur Verfügung
worin bedeuten:
das Symbol .... unabhängig eine Einfach- oder Doppelbindung; B eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylenkette;
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Benzyl-Gruppe;
R&sub2; a) ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe oder eine C&sub6;-C&sub9;-Cycloalkylalkyl-Gruppe; oder
b) eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe, entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt von Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ringsubstituiert;
R&sub3; a) ein Wasserstoffatom, ein Fluorarom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome;
oder
b) eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalklyl-Gruppe, entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ringsubstituiert;
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, oder ist abwesend, wenn Y eine Doppelbindung ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert; und wenn Y eine Einfachbindung ist, ist A Wasserstoff, Fluor oder eine
worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, sind; oder
wenn Y eine Doppelbindung ist, ist A eine
-Gruppe, worin
R&sub6; und R&sub7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor oder eine C&sub1;-C&sub6;-- Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, sind; mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A zumindest ein Fluoratom enthält.
In den Formeln dieser Beschreibung bedeutet die gepunktete Linie ("""") einen Substituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, und die keilförmige Linie ( ) einen Substituenten in der β-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene. Die Konfiguration der chiralen Zentren in der Seitenkette ist nicht spezifiziert; die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen "R"- oder "S"-Epimere als auch deren "RS"- Mischungen.
Die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I) sind in dem umfang dieser Erfindung enthalten.
In dieser Beschreibung können die Alkyl-Gruppe die aliphatischen Bereiche der Cycloalkylalkyl-Gruppen geradkettig oder verzweigt sein.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe kann z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert-Butyl sein. Die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe kann unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, bevorzugt 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein und kann z.B. Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluormethyl oder Difluormethyl sein.
Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe kann z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder Isohexyl sein. Die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe kann unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, bevorzugt 1 bis 6 oder 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein und kann z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl oder 4,4,4-Trifluorbut-1-yl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl,4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl oder 3,3,3,2,2-Pentafluorprop-1-yl sein.
Eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Grüppe kann z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl sein, bevorzugt Cyclohexyl.
Eine C&sub6;-C&sub9;-Cycloalkylalkvl-Gruppe kann z.B. (C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl)alkyl, bevorzugt (C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl)methyl oder (C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl)ethyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl oder Cycloheptylmethyl, bevorzugt Cyclohexylmethyl sein.
Eine Aryl-Gruppe kann z.B. Phenyl sein, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere, bevorzugt eine Chlor-, Brom-, Fluor-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, bevorzugt Methyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, bevorzugt Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl-Gruppe sein, insbesondere 4-Methylphenyl,4- Hydroxyphenyl,4-Methoxyphenyl,4-Trifluormethylphenyl oder 4-Fluorphenyl.
Eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe kann z.B. Phenyl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) sein, bevorzugt Benzyl, unsubstituiert oder durch eine oder mehrere, bevorzugt eine oder zwei Chlor-, Brom-, Fluor- C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, bevorzugt Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl-Gruppen ringsubstituiert sein, insbesondere 4- Hydroxybenzyl,4-Methoxybenzyl,4-Hydroxy-3-methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl,4-Trifluormethylbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl,4-Fluorbenzyl oder 3-Fluor-4-hydroxybenzyl.
Eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe kann z.B. eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette sein, insbesondere z.B.
oder -CH&sub2;-CH&sub2;-.
Wenn R eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe ist, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ist sie bevorzugt Methyl oder 2,2,2- Trifluormethylethyl;
wenn R&sub1; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, ist dies bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, 2,2,2-Trifluoreth-1-yl, 1- Trifluormethyleth-1-yl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl oder 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-yl;
wenn R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkvl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, ist dies bevorzugt Methyl, Isöpropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-1-yl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl, 2-Trifluormethylprop-1-yl oder 4,4,4- Trifluorbutyl;
wenn R&sub2; eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe ist, ist dies bevorzugt Cyclohexyl;
wenn R&sub2; eine C&sub6;-C&sub9;-Cycloalkylalkyl-Gruppe ist, ist dies bevorzugt Cyclohexylmethyl;
wenn R&sub2; eine Aryl-Gruppe ist, ist es bevorzugt Phenyl;
wenn R&sub2; eine unsubstituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe ist, ist es bevorzugt Benzyl;
wenn R&sub2; eine substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe ist, ist es bevorzugt p-Trifluormethylbenzyl;
wenn R&sub3; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, ist es bevorzugt Methyl, Fluormethyl oder Trifluormethyl;
wenn R&sub3; eine Aryl-Gruppe ist, ist es bevorzugt Phenyl; wenn R&sub3; eine unsubstituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe ist, ist es bevorzugt Benzyl;
wenn R&sub3; eine substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe ist, ist es bevorzugt p-Trifluormethylbenzyl;
wenn R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, ist es bevorzugt Methyl, n-Butyl, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl;
wenn A eine
Gruppe ist,
ist es bevorzugt Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl oder n-Propyl;
wenn A eine
-Gruppe ist, ist es bevorzugt
oder
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin bedeuten:
1) das Symbol .... eine Einfach- oder Doppelbindung;
B eine Bindung;
R Wasserstoff, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
R&sub1; Wasserstoff;
R&sub2; Wasserstoff 1 Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl,4,4,4-Trifluorbutyl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, Fluermethyl, Benzyl oder Phenyl;
R&sub3; Wasserstoff oder Methyl;
R&sub4; Wasserstoff;
R&sub5; Methyl, Trifluormethyl oder n-Butyl;
Y eine Einfachbindung; und
A eine Gruppe
worin R&sub6; Wasserstoff oder Fluor ist und R&sub7; und R&sub8; beide Wasserstoff oder Fluoratome sind; mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub2;, R&sub5; oder A zumindest ein Fluoratom enthält;
2) das Symbol .... eine Einfach- oder Doppelbindung;
B eine Bindung;
R Wasserstoff, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
R&sub1; Wasserstoff;
R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl,4,4,4-Trifluorbutyl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, Fluormethyl, Benzyl oder Phenyl;
R&sub3; Wasserstoff;
R&sub4; abwesend;
R&sub5; Methyl, Trifluormethyl oder n-Butyl;
Y eine Doppelbindung ist; und
A eine Gruppe
worin R&sub7; und R&sub8; beide Wasserstoffatome oder Fluoratome sind; mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub2;, R&sub5; oder A zumindest ein Fluoratom enthält;
3) das Symbol .... eine Einfach- oder Doppelbindung;
R Wasserstoff, Methyl oeder 2,2,2-Trifluorethyl;
R&sub1; Wasserstoff, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-yl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl;
R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl;
R&sub3; Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl;
R&sub4; Wasserstoff oder Fluor;
R&sub5; Wasserstoff, Fluor oder Trifluormethyl;
B eine Bindung;
Y eine Einfachbindung; und
A Wasserstoff oder Fluor;
mit dem Vorbehalt( daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; oder A zumindest ein Fluoratom enthält. Beispiele von bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind:
1) N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
2) N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
3) N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
4) N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
5) N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
6) N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
7) N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
8) N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
9) N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
10) N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
11) N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
12) N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
13) N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid;
14) N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
15) N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
16) N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-50-androstan-17β- carboxamid;
17) N-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
18) N,N-Di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
19) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en 17β-carboxamid;
20) N,N-Di-(1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid;
21) N-Methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
22) N-Isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
23) N-(1-Fluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
24) N-(1,3-Difluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
25) N-(1,3-Difluor-2-fluormethyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid;
26) N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
27) N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
28) N-(4,4,4-Trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
29) N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
30) N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid;
31) N-(4,4,4-Trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
32) N-(5,5,5-Trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
33) N-(4,4,4-Trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5e-androst-1- en-17β-carboxamid;
34) N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid;
35) N-(5,51 5-Trifluor-4-methylen-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
36) N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
37) N-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
38) N-Isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
39) N-Isopropyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
40) N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
41) N-(1,1,1,Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
42) N-(2,2,2-Trifluor-1,1-diphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
43) N-(1,1,1-Trifluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid und
44) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-methylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid.
Die strukturellen Formeln der oben angegebenen Verbindungen werden entsprechend ihren Nummern nachfolgend im Hinblick auf die Substituenten tabelliert, wie sie in der Formel (I) definiert sind. Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren erhalten werden, umfassend:
A) Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin das Symbol ...., R und B wie oben definiert sind und Z eine aktivierende Gruppe der Carboxy-Funktion ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes davon
worin das Symbol ...., R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbon R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie oben definiert sind; oder
B) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie oben definiert sind und R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI)
worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind, worin R&sub9; jeweils unabhängig Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, und W ein Halogenatom ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie oben definiert sind, R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, Y eine Doppelbindung ist, R&sub4; abwesend ist
und A eine
-Gruppe
ist, worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind; oder
C) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
worin das Symbol ..., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und B wie oben definiert sind und R&sub4; Wasserstoff ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol .... R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und B wie oben definiert sind, R&sub4; und A jeweils Wasserstoff sind und Y eine Einfachbindung ist; und, falls gewünscht,
D) Hydrieren einer Verbindung der Formel (I), worin ...., R, R&sub1;( R&sub2;, R&sub3; und B wie oben definiert sind, R&sub4; abwesend ist, R&sub5; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, Y eine Doppelbindung
und A eine
-Gruppe
sind, worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin X und Y Einfachbindungen sind, R, R&sub1;( R&sub2;, R&sub3; und B wie oben definiert sind, R&sub4; Wasserstoff, R&sub5; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome,
und A eine Gruppe
ist,
worin R&sub8; ein Wasserstoffatom ist und R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind;
und/oder
E) Dehydroieren einer Verbindung der Formel (I), worin ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie oben definiert sind und X eine Einfachbindung ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie oben definiert sind und X eine Doppelbindung ist; und, falls gewünscht, Trennen einer Mischung aus Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
In der Verbindung der Formel (II) ist die Z-Gruppe eine aktivierende Gruppe der Carboxy-Funktion, die bei der Bildung von amidischen und peptidischen Bindungen nützlich ist; sie kann z.B. eine der folgenden Gruppen sein:
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) entsprechend der Verfahrensvariante (A), kann z.B. in einem Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100ºC für eine Zeit, die von etwa 1 h bis etwa 48 h variiert, durchgeführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (III) in der Salzform vorliegt, muß eine stöchiometrische Menge einer organischen Base wie z.B. Pyridin oder ein Tri-C&sub1;-C&sub6;-alkylamin, bevorzugt Triethylamin, zu der Reaktionsmischung gegeben werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) entsprechend der Verfahrensvariante B) kann unter den üblichen Bedingungen der Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion durchgeführt werden.
Z.B. kann die Reaktion durch Reagieren der Verbindung der Formel (V), die in einem wasserfreien Lösungsmittel wie z.B. Ethylether oder Tetrahydrofuran aufgelöst ist, mit einem Lithiumalkylamid wie z.B. Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkyllithium-Derivat wie Butyllithium oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 0ºC unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder Argon für eine Zeit, die von einer halben bis 3 h variiert, wobei dann die Verbindung der Formel (IV), aufgelöst in Tetrahydrofuran, zu der Reaktionsmischung gegeben und die Reaktion bei einer Temperatur in dem Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung für eine Zeit, die von einigen Stunden bis ein oder zwei Tage variiert, fortgesetzt wird, durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formel (VI) ist W ein Halogenatom, bevorzugt Jod. Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VI) entsprechend der Verfahrensvariante B) kann unter den üblichen Bedingungen der Wittig-Reaktion durchgeführt werden.
Z.B. kann die Reaktion durch Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit einer starken Base wie z.B. einem Lithiumalkylamid (z.B. Lithiumdiisopropylamid) oder einem Alkyllithium (z.B. Butyllithium) oder einem alkalischen Metallhydrid (z.B. Natriumhydrid) oder einem alkalischen Metallalkoxid (z.B. Kalium-tert-butoxid) in einem Lösungsmittel wie z.B. Diglyme, Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur, die von etwa -78ºC bis Raumtemperatur variiert, bevorzugt unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder Argon durchgeführt werden.
Anschließend wird das so erhaltene Ylid mit der Verbindung der Formel (IV) behandelt und die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Mischung für eine Zeit von mehreren Stunden bis zu einigen Tagen behandelt.
Die Reduktion einer Verbindung mit der Formel (VII) entsprechend einer Verfahrensvariante C) kann z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit Tri-n-butylzinnhydrid manchmal in der Gegenwart von Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als radikalischer Initiator in einem Lösungsmittel wie z.B. Toluol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für eine Zeit von 1 bis 4 h durchgeführt werden.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der Verfahrensvariante D) kann z.B. in einem Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat, in der Gegenwart von etwa 10 bis 30 % eines Hydrierungskatalysators wie z.B. 5 % Pd/C oder 10 % Pd/C, Ni-Raney, bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmospäre bei Raumtemperatur für eine Zeit von einer halben bis 3 h durchgeführt werden.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der Verfahrensvariante E), die bevorzugt bei einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt wird, worin R Wasserstoff ist, kann durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel wie z.B. Chloranil, Benzolselensäureanhydrid oder Dichlordicyanobenzochinon (DDQ), unter Arbeiten in einem wasserfreiem Lösungsmittel wie z.B. Chlorbenzol, Dioxan, Xylol, Toluol oder Benzol und wahlweise in der Gegenwart von BSTFA [Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid] durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sein, und die Reaktionszeit kann etwa von 2 h bis etwa 24 h variieren.
Bevorzugt wird die Reaktion unter Inertatmosphäre, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können von bekannten Verbindungen entsprechend bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich oder können durch bekannte Verfahren, z.B. durch die Reduktion der entsprechenden Trifluoramide (vgl. JOC 24, 1256-59 (1959)) oder von den entsprechenden Ketonen (Tetr. Lett. 31 (39),5547-50 (1990)) oder durch Reduktion der entsprechenden N-Hydroxylamine (JOC 32, 3197 (1967)) oder Isocyanaten (DE-A-3326875 und DE-A-3611195) synthetisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R2, R3 und R5 die oben definierten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und worin R1 Wasserstoff ist, Y eine Einfachbindung ist und A und R&sub4; Fluoratome sind, können durch Hydrolyse eines Carbamates der Formel (VIII)
worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; alle die oben definierten Bedeutungen haben, mit Ausnahme von Wasserstoff, und R&sub1;&sub0; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, bevorzugt eine Ethyl-Gruppe, oder eine Benzyl-Gruppe ist, erhalten werden.
Die Hydrolyse wird z.B. durch Behandlung des Carbamates in einem Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethanol mit 48%iger Hydrobromsäure bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung für eine Zeit von 5 bis 24 h durchgeführt. Das Carbamat der Formel (VIII) wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IX)
worin R&sub1;&sub0;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit einer Organemagnesium-Verbindung der Formel (X)
R&sub3;-MgX (X)
worin R&sub3; wie oben definiert ist, Mg ein Magnesiumatom und X ein Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod ist, erhalten.
Die Reaktion wird in einem wasserfreiem Lösungsmittel wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung für eine Zeit von 30 min bis zu 4 h durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XI)
R&sub1;&sub0;OOC-N=PPH3 (XI)
wobei R&sub1;&sub0; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XII)
worin R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, erhalten werden Die Reaktion zwischen dem Azaphosphoran (XI) und dem fluorierten Keton (XII) wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt, die in der Literatur für die Aza-Wittig-Reaktion beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (X), (XI) und (XII) sind bekannte Verbindungen oder können entsprechend bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem α-Aminoketon der Formel (XIII)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind, erhalten werden. Z.B. wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Toluel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100ºC, wahlweise in der Gegenwart einer organischen Base wie z.B. Pyridin, p-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin für eine Zeit im Bereich von einer halben Stunde bis 5 Tagen durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (XIII) werden häufig als N- Salz-Derivate (z.B. als Hydrochloride oder Trifluoracetate) verwendet. In diesem Fall muß eine stöchiometrische Menge einer organischen Base wie z.B. Pyridin oder ein Tri-C&sub1;-C&sub6;-alkylamin, bevorzugt Triethylamin, zu der Reaktionsmischung gegeben werden.
Eine Verbindung der Formel (VII) kann durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (XIV)
worin das Symbol ..., B, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; wie oben definiert sind und R&sub4; Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel (XV) erhalten werden.
Die Reaktion wird z.B. durch Halten einer Mischung aus dem Alkohol der Formel (XIV) und eines Überschusses an 1,1-Thiocarbonyldiimidazol der Formel (XV) in einem wasserfreiem Lösungsmittel wie z.B. 1,2-Dichlormethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran für eine Zeit im Bereich von etwa 1 h bis 8 h, bevorzugt unter einer Inertatmosphäre von z.B. Stickstoff unter Rückfluß durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XIV) können z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin das Symbol .... und R und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVI) erhalten werden
worin R1, R2, R3 und R5 wie oben definiert sind und R4 Wasserstoff ist. Die Reaktion kann z.B. in einem Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid oder Ethylacetat bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 70ºC, wahlweise in der Gegenwart einer organischen Base wie z.B. einem C&sub1;-C&sub6;-Trialkylamin, bevorzugt Triethylamin, für eine Zeit im Bereich von 2 bis 24 h durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (XVI) werden häufig als Salz-Derivate, bevorzugt Hydrochloride verwendet, und die Amino-Gruppe wird in situ in der Gegenwart einer organischen Base wie z.B. einem C&sub1;-C&sub6;-Trialkylamin, bevorzugt Triethylamin gebildet.
Die Verbindungen der Formel (XV) und (XVI) sind kommerziell erhältliche Verbindungen, oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), (VI) und (XIII) sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren spezifisch das Testosteron-5α-Reduktase-Enzym und sind daher starke Antiandrogene. Z.B. wurde die Inhibitionswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei 5α- Reduktase in vitro und in vivo entsprechend der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise festgestellt.
In vitro-Assay der 5α-Reduktase-Inhibition
Die Inhibition von 5α-Reduktase wurde unter Verwendung der körnigen Fraktion von Homogenaten von hyperpiastischer, menschlicher Prostata als Enzym-Quelle ausgewertet. Die körnige Fraktion wurde durch Zentrifugation des Prostata-Homogenates bei 140 000 x g hergestellt. Das resultierende Pellet, das mehrere Male gewaschen war, wurde in Puffer resuspendiert und bei -80ºC in Aliguoten gelagert, die ungefähr 10 mg Protein/ml enthielten.
Der Assay für 5α-Reduktase wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml in 40 mM TRIS-HCl-Puffer, Ph 5,5, umfassend 1 mv Dithiothreitol,5 mM NADPH, 1 µM [¹&sup4;C] Testosteron, ein Alignot des Enzympräparates und verschiedene Inhibitoren, durchgeführt. Nach 30-minütiger Inkubation bei 37ºC wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml kaltem Diethylether terminiert und die organische Phase abgetrennt, unter N2 eingeengt und in Ethylacetat resuspendiert. Testosteron-Metaboliten in diesem Extrakt wurden in TLC auf Silicagel F 254-Platten (Merck) unter Verwendung von Chloroform, Aceton und n-Hexan (2:1:2) als Entwicklungslösungssystem getrennt.
Die Radioaktivität auf der Platte wurde gescannt und von guantitativen Plots analysiert, die durch einen TLC-Analysator (Berthold) gedruckt wurden. Die fraktionelle 5α-Reduktion von Testosteron wurde berechnet, indem die ¹&sup4;C-Radioaktivität in den 5α-reduzierten Metaboliten (5α-Dihydrotestosteron, 3α- und 3β-Androstandiol)-Bereichen zu der gesamten Radioaktivität in den Testosteron- und 5α-reduzierten Metabolitenbereichen in Beziehung gesetzt wurde. Die Konzentration einer jeden Verbindung, die zur Verminderung der Kontroll-5α-Reduktaseaktivität um 50 % (IC&sub5;&sub0;) erforderlich war, wurde durch Auftragen der Inhbition in % gegenüber Log der Inhibitor-Konzentration bestimmt.
In vivo-Inhibition von 5α-Reduktase
Der Standardtest für die antiandrogene Wirkung in Ratten wurde angewandt. Präpupertäre 22 Tage alte, männliche Ratten wurden durch Skrotumschnitt unter leichter Ether-Anästhesie kastriert. Am 7. Tag nach der Orchiektomie wurde eine Androgenersetzung durch subkutane Implantation eines 1 cm langen Silastic -Rohres (Dow-Corning, Model Nr. 602-265), das mit einer Mischung aus 25 % Testosteron und 75 % Cholesterin gefüllt war, durchgeführt. Die Ratten wurden dann mit den getesteten Verbindungen (7 Tiere/Gruppe) einmal täglich für 7 aufeinanderfolgende Tage behandelt. 24 h nach der letzten Dosis wurden die Ratten getötet, und die ventrale Prostata wurde entfernt und gewogen. Die Kontrolltiere (Testosteron- Kontrollen) erhielten den Vehikel (0,5 ml/kg 0,5 % Methocel/0,4 % Tween 80). Eine Gruppe der kastrierten Ratten wurde nicht mit Testosteron implantiert (kastrierte Kontrollen).
Der mittlere Prozentsatz der Inhibition der T-induzierten hypertrophen Antwort der Prostata wurde entsprechend der folgenden Formel berechnet:
% Inhibition = 100 x (WTC-W&sub1;)/(WTC-WCC)
worin WTC, WCC und W&sub1; das mittlere Prostatagewicht der Testosteronkontrolle, kastrierten Kontrolle bzw. Inhibitor-behandelten Gruppe bedeuten.
Als Beispiel sind die mit einigen repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse in der folgenden Tabelle gezeigt: Tabelle 1: In vitro- und in vivo-Inhibition von 5α-Reduktase
Von den in Tabelle 1 berichteten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen sehr starke 5α-Reduktase-Inhibitoren sowohl in vitro als auch in vivo sind. Im Hinblick auf die oben angezeigte Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch nützlich bei den Situationen, worin ein Verminderung der Androgenwirkung durch Se-Reduktase-Inhibition wünschenswert ist wie z.B. bei benigner Prostatahyperplasie, Prostata- und Brustkrebs und einigen Haut-Haar-Zuständen wie z.B. Akne, Seborrhö, weiblicher Hirsutismus und männliche Kahlköpf igkeit. Ein Säuger, z.B. ein Mensch oder ein Tier, kann somit durch ein Verfahren behandelt werden, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ziemlich vernachlässigbar, so daß sie in der Therapie sicher verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, zuckeroder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; oder topisch, z.B. in der Form Cremes verabreicht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und Verabreichungsroute ab; z.B. kann die Dosis, die für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen angewandt wird, in dem Bereich von etwa 1 bis 200 mg/Dosis, von 1- bis 3-mal täglich liegen.
Wie bereits gesagt, umfaßt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten (der ein Träger- oder Verdünnungsmittel sein kann).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden üblicherweise durch konventionelle Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung, Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharaose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Silica, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Auflösemittel, z.B. Stärke, Algininsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Schäummischungen; Farbstoff; Süßmittel; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbat, Laurylsulfat; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen enthalten, die bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder durch Filmbeschichtungsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspension sein. Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der diabetischen Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die Glucose nicht metabolisieren oder nur in sehr kleiner Menge metabolisieren, z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycol, z.B. Propylenglycol und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder können bevorzugt in der Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitfettsäureester-Tensid oder -Lecithin enthalten.
Konventionelle Träger können für topische Formulierungen verwendet werden.
Diese Erfindung schlägt weiterhin eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie vor, insbesondere zur Verwendung als ein Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.
Diese Erfindung schlägt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor vor.
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiter.
Die angegebenen NMR-Daten sind in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) bestimmt, wenn nichts anderes angegeben ist, und werden als æparts per million" (δ) ausgehend von Tetramethylsilan, angegeben. Entsprechend der in den Beispielen verwendeten Nomenklatur werden die Verbindungen wie nachfolgend gezeigt numeriert:

Beispiel 1

N-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [(I): X = Doppelbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = H; R&sub3; = H; R&sub4; = F; R&sub5; = F; A = F].
Ein Mischung aus 2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carbothioat (102,5 mg) und 2,2,2-Trifluorethylamin (0,55 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde für 4 h unter Rückfluß gehalten.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der gelbe Feststoff durch Fash-Chromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methylenchlorid 20:1) gereinigt, unter Erhalt von 110 mg der Zielverbindung als weißen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt: 220-221ºC, Methylenchlorid).
NNR (CDCl&sub3;) δ: 6,77 (d, 1H, H(1)),5,8 (dd, 1H, H(2)),5,56 (t, 1H, CON CH&sub2;CF&sub3;),5,52 (bs, 1H, NH),4,18 und 3,70 (2m, 2H, CONHC &sub2;CF³), 3,31 (dd, 1H, H(5α)), 0,96 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 0,78 (s, 3H, CH&sub3;(18)).
MS (m/z): 398 M&spplus;º; 383 M -ºCH&sub3;]&spplus;.
Unter Anwendung des angemessenen Ausgangsmaterials und einer analogen Vorgehensweise wurden die nachfolgend angegeben Verbindungen ebenfalls hergestellt:
N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β- carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-50-androstan-17β- carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N,N-Di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-1-en-17β- carboxamid;
N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N,N-Di-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;
N-Methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-Isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-(1-Fluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-(1,3-Difluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-(1,3-Difluor-2-fluormethyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid.

Beispiel 2

N-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid [(I): X = Einfachbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R CH&sub3;; R&sub1; = H; R&sub2; = H; R³ = H; R4 = F; R&sub5; = F; A = F].
Zu einer Suspension aus 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (948,5 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Triethylamin (0,973 ml) gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde festes 2- Pyridyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carbothioat (426 mg) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß für 4 h erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und das rohe Produkt durch Flash- Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat/Methylenchlorid 20:1) gereinigt, unter Erhalt von 330 mg der Zielverbindung (Schmelzpunkt 242-244ºC).
NMR (CDCl3) δ: 5,65 (m, TH, NH),4,5 - 3,5 (m, 2H, CH&sub2;CF&sub3;), 3,1 (dd, TH, (5α)), 2,9 (s, 3H, N-CH&sub3;), 0,87 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 0,67 (s, 3H, CH&sub3; (18)).
Elementaranalyse:
berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub2; 63,75; 8,02; 6,76 %;
gefunden: 63,44; 7,78; 6,67 %.
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise und unter Verwendung der angemessenen Ausgangsmaterialien wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
N-Isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-Isopropyl-N-(2,2,3,3 (3-pentafluorpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid.

Beispiel 3

(22RS)-N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid [(I): X = Doppelbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; =Ph; R&sub3; = H; R&sub4; = F; R&sub5; = F; A = F].
Zu einer Lösung aus (RS)-2,2, 2-Trifluorphenylethylaminhydrochlorid (205 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) wurde Triethylamin (0,270 ml) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde festes 2- Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbothioat (200 mg) zugegeben und die Mischung 8 h lang auf 100ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Extrakte wurden mit 1 N Salzsäure, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat/Methylenchlorid 20:1) gereinigt, unter Erhalt von 125 mg der Zielverbindung (Schmelzpunkt 260-265αC).
NMR (CDCl3) δ: 7,38 (s,5H, Ph), 6,77 (d, 1H, H(1)),5,95 - 5,70 (m, 3H, H(2) + NH(21) + CH(CF&sub3;)pH),5,21 (s, 1H, NH (4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,99 und 0,94 (25, 3H, CH&sub3;(19)), 0,72 und 0,56 (25, 3H, CH&sub3;(18)).
MS (m/z): 474 M&spplus;º; 459 M-CH&sub3;]&spplus;; 454 M-HF]&spplus;º.
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise wurde N-(1,3-Difluor-2- fluormethylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid hergestellt.

Beispiel 4

(RS)-1-Trifluormethyl-1-phenyleth-1-ylaminhydrochlorid [(III): Y = Einfachbindung,; R&sub1; = H; R&sub2; = Ph; R&sub3; = CH&sub3;; R&sub4; = F; R&sub5; = F; A = F]. Eine Mischung aus Trifluoracetophenon (XII): R&sub2; = Ph, R&sub5; = F] (1,536 ml), N-Carbethoxytriphenylphosphinimin [(XI): R&sub1;&sub0; = Et] (3,494 g) in wasserfreiem Toluol (25 ml) wurde 24 h lang unter Rückfluß erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der feste Rest in Diethylether/Petrolether (50:50) suspendiert und filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt, unter Erhalt eines Öls (2,15 g), das durch Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Petrolether/Diethylether 3:1) gereinigt wurde, unter Erhalt von 1,40 g N-Carbethoxy-2,2,2-trifluor-1- phenylethanimin [(IX): R&sub1;&sub0; = Et; R&sub2; = Ph; R&sub5; = F] als farbloses Öl.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,3 - 7,7 (m, SH, Ph),4,25 (q, 2H, COO &sub2;), 1,2 (t, 3H, COOCH&sub2; &sub3;).
IR (rein): 1725, 1680 cm&supmin;¹.
Eine Lösung aus N-Carbethoxy-2,2,2-trifluor-1-phenylethanimin (210 mg) in wasserfreiem Diethylether (5,0 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer frisch hergestellten 1 M-Lösung aus Methylmagnesiumjodid in Diethylether (8,0 ml) gegeben; dann wurde die Reaktionsmischung für 0,5 h unter Rückfluß gehalten und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt.
Nach Kühlung auf 0ºC mit einem Eisbad wurde die Reaktion mit 1 N Salzsäure (10 ml) abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, 1 N Natriumthiosulfat, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der rohe Rest durch Flash-Chromatographie
auf Silicagel (Eluent: Petrolether/Diethylether 4:1) gereinigt, unter Erhalt von 730 mg (RS)-Ethyl-N-(1-trifluormethyl-1-phenylethyl) carbamat [(VIII): R&sub1;&sub0; = Et; R&sub2; = Ph; R&sub3; = CH&sub3;; R&sub5; = F] als weißen Feststoff.
NMR (CDCl&sub3;) 8: 713 - 7,6 (m, SH, Ph),5,55 (bs, 1H, NH),4,05 (q, 2H, COO &sub2;CH&sub3;), 2,05 (m, 3H, PhC &sub3;(CF&sub3;)), 1,20 (t, 3H, COOCH&sub2; &sub3;).
MS (m/z): 261 M&spplus;º; 192 M-ºCF&sub3;]&spplus;.
Das Carbamat (730 mg), aufgelöst in Dioxan (6,0 ml), wurde mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (2 ml) behandelt und die Mischung für 16 h unter Rückfluß erwärmt.
Nach Kühlen und Verdünnen mit Wasser wurde die Lösung mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Natriunhydroxid auf Ph 12 bis 13 basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert; die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, 2,2 N Salzsäure (1 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; das so erhaltene rohe Öl wurde von Acetonitril kristallisiert, unter Erhalt von 435 mg der Zielverbindung.
MS (m/z): 189 M&spplus;º; 174 M - ºCH&sub3;]º; 120 M - ºCF&sub3;]&spplus;.

Beispiel 5

(22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid [(I): X = Doppelbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = Ph; R&sub3; = CH&sub3;; R&sub4; = F, R&sub5; = F; A = F].
2-Pyridyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbothioat (205 mg) wurde in Methylenchlorid (2,5 ml) aufgelöst, das Methyljodid (63 ul) enthielt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (RS)-1-Trifluormethyl-1- phenyleth-1-yl-amin (160 mg), aufgelöst in 3 ml DMF, zugegeben und die Mischung für 8 h bei 100ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (75 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit lN Salzsäure, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rest wurde mit Ethylacetat aufgenommen; der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat/Methylenchlorid 20:1) chromatographiert, unter Erhalt von 47 mg der Zielverbindung, die sich durch Behandlung mit n- Pentan verfestigte (Schmelzpunkt 151-155ºC)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,48 - 7,35 (m,5H, Ph), 6,79 (dd, 1H, H(1)),5,88 (d, 1H, NH(21)),5,81 (dd, 1H, H(2)),5,48 (s, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,05 und 2,07 (25, 3H, NH &sub3;(CF&sub3;)Ph), 0,98 und 0,97 (25, 3H, CH&sub3;(19)), 0,72 und 0,68 (2s, 3H, CH&sub3;(18)).
MS (m/z): 488 M&spplus;º; 473 M -ºCH&sub3;]º; 173 ºC(CF&sub3;)(CH&sub3;)PH]&spplus;.
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(2,2,2-Trifluor-1,1-diphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-methylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid.

Beispiel 6

(22RS)-N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst- 1-en-17β-carboxamid [(1): X = Doppelbindung; Y = Doppelbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; ist abwesend; A = CH&sub2;; R&sub5; = CF&sub3;].
Methyltriphenylphosphoniumjodid (44 mg) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung aus Kahum-tert-butylat (9 mg) in Dimethylsulfoxid (0,5 ml) gegeben, die unter Stickstoff bei Raumtemperatur gehalten wurde.
Nach 10 min wurde die gelbe Lösung des somit erhaltenen Ylides tropfenweise mit einer Lösung aus (22RS)-N-(1,1,1-Trifluor-2-oxobut-3-yl)- 3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (30 mg) in 1,5 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die Lösung wurde innerhalb weniger Minuten klar.
Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Aceton 50:50) gereinigt, unter Erhalt von 21 mg der Zielverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,78 (d, 1H, H(1)),5,80 (dd, 1H, H(2)),5,75 (d, 1H, NH(21)),5,55 (bs, 1H, NH(4)),5,60 und 5,35 (2m, 2H, C=CH2),4,70 (m, 1H, NH (CH&sub3;)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 1,35 (d, 3H, NHCH( &sub3;)), 0,97 (5α 3H, CH&sub3; (19)) , 0,70 (s 3H, CH&sub3; (18))
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
N-(5,5,5-Trifluor-4-methylen-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β- carboxamid.

Beispiel 7

(22RS-23RS)-N-(4,4,4-Trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid [(I): X = Einfachbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = CH³; R&sub3; = H; R&sub4; = H; A = CH&sub3;; R&sub5; = CF&sub3;].
Eine Lösung aus (22R,S)-N-(2-Trifluormethyl-but-1-en-3-yl)-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (21 mg) in Ethylacetat wurde unter Druck (30 psi) bei Raumtemperatur 3 h lang in der Gegenwart von 10 %Pd/C (4 mg) hydriert.
Der Katalysator wurde abfutriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Der Rest wurde auf Silicagel (Eluent: Methylenchlorid/Aceton 50:50) chromatographiert, unter Erhalt von 16 mg der Zielverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,67 (s, 1H, NH(4)),5,30 (d, 1H, NH(21)),4,35 (m, 1H, NH ((C3)), 3,03 (dd, 1H, H(5α)), 2,35 (m, 1H, - (CH&sub3;)CF&sub3;), 1,23 (2d, 6H, NHCH( &sub3;)CH( &sub3;)CF&sub3;), 0,87 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 0,70 (s, 3H, CH&sub3;(18)).
Durch die gleiche Vorgehensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-50-androstan-17β- carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;
N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid.

Beispiel 8

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid [(I): X = Doppelbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = H, A = CH&sub3;; R&sub5; = CF&sub3;].
Zu N-(4,4,4-Trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid [(I): X = Einfachbindung; B = Einfachbindung; Y = Einfachbindung; R = H, R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H, R&sub4; = H; A = CH&sub3;; R&sub5; = CF&sub3;] (55 mg), suspendiert in Chlorbenzol (5,0 ml) wurde Benzolselensäureanhydrid (64 mg) gegeben und die Mischung für 4 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rest in Methylenchlorid aufgelöst; die organische Lösung wurde mit Natriumbicarbonat, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt.
Die Reinigung des braunen Rohstoffes durch Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol 50:45:5) ergab 28 mg der Zielverbindung.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,78 (d, 1H, H(1)),5,80 (dd, 1H, H(2)),5,67 (s, 1H, NH(21)),5,30 (d, 1H, NH(21)),4,35 (m, 1H, NH (CH&sub3;)-), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,35 (m, 1H, (CH&sub3;)CF&sub3;), 1,23 (2d, 6H, NHCH(CH&sub3;)CH(CH&sub3;)CF&sub3;), 0,97 (s, 3H, CH&sub3;(19)), 0,68 (s, 3H, CH&sub3;(18)).
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en 17β-carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en 1713-carboxamid.

Beispiel 9

(22RS-N-(4,4,4-Trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-50:-androst-1-ein-17β- carboxamid [(I): X = Doppelbindung; Y = Einfachbindung; B = Bindung; R = R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = H; A = H; R&sub5; = CF&sub3;].
(22RS-23RS)-N-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxybut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid [(XIV): X = Doppelbindung; B = Einfachbindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = H; R&sub5; = CF&sub3;] (50 mg) wurde in 1,2- Dichlormethan (1,3 ml) bei Raumtemperatur unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff aufgelöst; festes 90%iges 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (45 mg) wurde zugegeben und die Mischung bei 75αC (Ölbad-Temperatur) 3 h lang erwärmt.
Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol 50:45:5) ergab 61 mg (22RS-23S)-N-[4,4,4-Trifluor-3- [(imidazol-1-yl)thiocarbonyl]oxy}but- 2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid [(VII): X = Doppelbindung; B = Bindung; R = H; R&sub1; = H; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = H; R&sub4; = H; R&sub5; = CF&sub3;].
Tributylzinnhydrid (0,049 ml) in Toluol (2,5 ml) wurde bei Rückfluß erwärmt, und eine Lösung aus N-[4,4,4-Trifluor-3-{[(imidazol-1-yl)- thiocarbonyl]oxy}but-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid (51 mg) in Toluol (1,3 ml) wurde über 15 min tropfenweise zugegeben und die Mischung für 85 min unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie auf Si 1 icagel (Eluent Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol 50:45:5) gereinigt, unter Erhalt des Zielproduktes (27 mg).
MS (m/z): 426 M&spplus;º; 411 M - ºCH&sub3;]&spplus;.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,78 (d, 1H, H(l)),5,80 (dd, 1H, H(2)),5,67 (s, 1H, NH(4)),5,30 (d, 1H, NH(21)),4,35 (m, 1H, -NH (CH&sub3;)-), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,42 und 2,28 (2m, 2H, - &sub2;CF&sub3;), 1,25 (d, 3H, -NHCH( &sub3;)-), 0,97 (s, 3H, Me(19)), 0,68 (s, 3H, Me(18)).
Entsprechend einer analogen Vorgehensweise und unter Verwendung der angemessenen Ausgangsmaterialien wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
N-(5,5,5-Trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;
N-(4,4,4-Trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid.

Beispiel 10

Gekerbte Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 250 mg der aktiven Substanz enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 2500 g
Maisstärke 275 g
Talkumpulver 187 g
Calciumstearat 38 g
Die aktive Substanz wurde mit einer 4%igen G/V wäßrigen Lösung aus Methylcellulose granuliert. Zu den getrockneten Körnern wurde eine Mischung der verbleibenden Bestandteile zugegeben, und die endgültige Mischung wurde zu Tabletten mit einem angemessenen Gewicht komprimiert.

Beispiel 11

Zwei-stückige harte Gelatinekapseln für die orale Verwendung, jeweils mit 250 mg aktive Substanz, wurden wie folgt hergestellt.
Zusammensetzung für 10 000 Kapseln
N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 2500 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 300 g
Talkumpulver 65 g
Calciumstearat 35 g
Die aktive Substanz wurde mit der Stärke-Lactose-Mischung und anschließend mit dem Talkum und Calciumstearat vermischt.

Beispiel 12

Gekerbte Tabletten für die orale Verwendung mit jeweils 250 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt.
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid 2500 g
Maisstärke 280 g
Talkunpulver 180 g
Calciumstearat 40 g
Die aktive Substanz wurde mit einer 4 %igen (G/V) wäßrigen Lösung aus Methylcellulose granuliert. Zu den getrockneten Körnchen wurde eine Mischung der verbleibenden Bestandteile zugegeben, und die endgültige Mischung wurde zu Tabletten mit einem angemessenen Gewicht komprimiert.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin bedeuten:

das Symbol .... unabhängig eine Einfach- oder Doppelbindung; B eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylenkette;

R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome;

R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Flueratome oder eine Benzyl-Gruppe;

R&sub2; a) ein Wasserstoffatom, ein Fluoratoml eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome, eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe oder eine C&sub6;-C&sub9;-Cycloalkylalkyl-Gruppe; oder

b) eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalkyl-Gruppe, entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ringsubstituiert;

R&sub3; a) ein-Wasserstoffatom, ein Fluorarom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome;

oder

b) eine Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Arylalklyl-Gruppe, entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ringsubstituiert;

R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, oder ist abwesend, wenn Y eine Doppelbindung ist;

R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine C1-C6-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert; und wenn Y eine Einfachbindung ist, ist A Wasserstoff, Fluor oder eine

worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, sind; oder

wenn Y eine Doppelbindung ist, ist A eine

-Gruppe, worin

R&sub6; und R&sub7; jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, sind; mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A zumindest ein Fluoratom enthält.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten:

das Symbol .... eine Einfach- oder Doppelbindung;

B eine Bindung;

R Wasserstoff, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;

R&sub1; Wasserstoff;

R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 2- Trifluormethylprop-1-yl, 1-Trifluormeth-1-yl, Fluormethyl, Benzyl oder Phenyl;

R&sub3; Wasserstoff oder Methyl;

R&sub4; Wasserstoff;

R&sub5; Methyl, Trifluormethyl oder n-Butyl;

Y eine Einfachbindung; und

A eine Gruppe

worin R6 Wasserstoff oder Fluor und R&sub7; und R&sub8; jeweils Wasserstoff oder Fluoratome sind;

mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub2;, R&sub5; oder A zumindest ein Fluoratom enthält.

3. Verbindung der Formel (I) nach anspruch 1, worin bedeuten:

das Symbol .... ein Einfach- oder Doppelbindung;

B eine Bindung;

R Wasserstoff, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;

R&sub1; Wasserstoff;

R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyll tert-Butyl, Trifluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl,4,4,4-Trifluorbutyl, 2-Trifluormethylprop-1-yl, 1-Trifluormethyleth-1-yl, Fluermethyl, Benzyl oder Phenyl;

R&sub3; Wasserstoff;

R&sub4; abwesend;

R&sub5; Methyl, Trifluormethyl oder n-Butyl;

Y eine Doppelbindung; und

A eine Gruppe

worin R&sub7; und R&sub8; jeweils Wasserstoffatome oder Flueratome sind; mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub2;, R&sub5; oder A zumindest ein Flueratom enthält.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten:

das Symbol .... eine Einfach- oder Doppelbindung;

R Wasserstoff, Methyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;

R&sub1; Wasserstoff, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-yl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl;

R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl;

R&sub3; Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl;

R&sub4; Wasserstoff oder Fluor;

R&sub5; Wasserstoff, Fluor oder Trifluormethyl;

B eine Bindung;

Y eine Einfachbindung; und

A Wasserstoff oder Fluor;

mit dem Vorbehalt, daß zumindest eine der Gruppen R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;,

R&sub5; oder A ein Fluoratom enthält.

5. Verbindung, ausgewählt aus:

N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-3-methyl-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(5-Methyl-2-difluormethyl-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(3-Difluormethyl-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;

N-(5-Methyl-2-difluormethylen-hex-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(3-Difluormethylen-hept-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;

N,N-Di-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N,N-Di-(1,1,1,3,3,3-hexafluorprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;

N-Methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-Isobutyl-N-(2,212-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1-Fluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,3-Difluor-2-methyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,3-Difluor-2-fluormethyl-prop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;

N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-50-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(5,5,5-Trifluor-2,4-dimethylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-2,3-dimethylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluorbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(5,5,5-Trifluor-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-but-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid;

N-(5,5,5-Trifluor-4-methylen-2-methylpent-3-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;

N-(4,4,4-Trifluor-3-methylen-2-methylbut-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;

N-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β- carboxamid;

N-Isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-Isopropyl-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;

N-(2,2,2-Trifluorphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(2,2,2-Trifluor-1,1-diphenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-methylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid und

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-methylpropyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en- 17β-carboxamid.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend:

A) Reaktion einer Verbindung der Formel (II):

worin das Symbol ...., R und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine aktivierende Gruppe der Carboxy-Funktion ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz davon

worin das Symbol ...., R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

B) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)

worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch 1 oder mehrere Fluoratome substituiert, mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI)

worin R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind, worin R9 jeweils unabhängig Methoxy, Ethoxy oder Phenyl ist und W ein Halogenatom ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie oben definiert sind, R&sub5; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, Y eine Doppelbindung ist, R&sub4; abwesend ist und

A eine

-Gruppe ist,

worin R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

C) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)

worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und B wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub4; Wasserstoff istl unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und B wie in Anspruch 1 definiert sind, R4 und A jeweils Wasserstoff und Y eine Einfachbindung sind; und/oder

D) Hydrieren einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub4; abwesend ist, R&sub5; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, Y eine Doppelbindung und

A eine Gruppe

ist,

worin R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin X und Y Einfachbindungen sind, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und B wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub4; Wasserstoff, R&sub5; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe sind, unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind; und

A eine Gruppe

worin R&sub8; ein Wasserstoffatom und R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind; und/oder

E) Dehydrieren einer Verbindung der Formel (I), worin das Symbol ...., R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Einfachbindung ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin Y, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und A wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Doppelbindung ist;

und, falls gewünscht, Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.

8. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung als ein Testosteron-5a-Reduktase-Inhibitor.

9. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor.