DE69023721T2

DE69023721T2 - In 3-Position Nitro-substituierte Steroid-Derivate.

Info

Publication number: DE69023721T2
Application number: DE69023721T
Authority: DE
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy; Brian Walter Metcalf
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1989-08-23
Filing date: 1990-08-22
Publication date: 1996-04-25
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: ZA906666B; EP0414530B1; JPH03118325A; EP0414530A2; IE903032A1; CA2023610A1; DE69023721D1; NZ235001A; AU640161B2; KR910004652A; US4970204A; ATE130619T1; AU6115190A; EP0414530A3; PT95089A

Description

3-SUBSTITUIERTE STEROIDDERIVATE

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga synthetischer Steroidverbindungen mit ungesättigten Bindungen in dem 3-nitrosubstituierten Ring A, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Hemmung der Steroid-5-α-Reduktase bei Säugern.

BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK

Die als Androgene bekannte Klasse der Steroidhormone ist für die physischen Eigenschaften verantwortlich, die Männer von Frauen unterscheiden. Von den verschiedenen Organen, die Androgene produzieren, bilden die Hoden diese Hormone in den größten Mengen. Zentren im Gehirn üben eine primäre Kontrolle über die Höhe der Androgenbildung aus. Zahlreiche physische Erscheinungsformen und Krankheitszustände ergeben sich, wenn eine unwirksame Kontrolle der Bildung zu einer übermäßigen Androgenhormonbildung führt. Zum Beispiel sind Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus und eine gutartige Prostatahypertrophie mit erhöhten Androgenspiegeln korreliert. Ferner wurde das Auftreten des Phänomens der Giatzenbildung bei Männern mit hohen Androgenspiegeln verknüpft.
Testosteron ist das von den Hoden hauptsächlich sezernierte Androgen und ist das wichtigste androgene Steroid im Plasma von Männern. Gegenwärtig ist bekannt, daß in bestimmten Geweben, wie der Prostata und der Talgdrüse, 5-α-reduzierte Androgene wirksame Hormone sind. Zirkulierendes Testosteron dient somit als Prohormon für Dihydrotestosteron (DHT), sein 5-α-reduziertes Analogon in diesen jedoch nicht in anderen Geweben, wie Muskel und Hoden. Die Steroid-5-α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym, das Testosteron in DHT umwandelt. Die Bedeutung dieses Enzyms bei der Entwicklung von Männern wurde durch die Entdeckung eines genetischen Steroid-5-α-Reduktasemangels in männlichen Pseudohermaphroditen drastisch unterstrichen. Imperato-McGinley, J. et al. (1979), J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Die Erkennung der Bedeutung erhöhter DHT-Spiegel bei vielen Krankheitszuständen hat viele Bemühungen zur Herstellung von Inhibitoren dieses Enzyms angeregt. Mehrere bekannte Inhibitoren der 5-α-Reduktase wurden offenbart.
Der erste beschriebene Inhibitor war 1973 das 17β-Carbonsäuresteroid von Hsia und Voight. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Ein Secosteroid wurde beschrieben und fand ebenfalls als Reagens zur Affinitätsmarkierung für die 5-α-Reduktase Verwendung, Robaire, B. et al. (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Ein Diazoketonsteroid wurde als wirksamer, zeitabhängiger Inhibitor der Steroid-5-α-Reduktase beschrieben, Blohm, T.R. et al. (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-208; United States Patent 4317817, 2.März 1982. Eine Gruppe von 4-Azasteroidinhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase wurde in dem am 22. März 1983 herausgegebenen United States Patent 4377584 und in Liang, T. et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390 beschrieben. Ein 6-Methylensteroid erwies sich ebenfalls als zeitabhängiger Inaktivator der Steroid-5-α-Reduktase, Petrow, V. et al. (1981), Steroids 38:121-140.
Weitere Inhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase wurden ebenfalls beschrieben. Das am 2. Juni 1986 herausgegebene United States Patent 4361578 beschreibt eine Klasse homosteroider Enzyminhibitoren. Das United States Patent 4191759 offenbart Amide des 17β- Carboxy-4-androsten-3-on, die als Inhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase wirksam sind. Die japanischen Patente JP-A-60146855 und JP-A-60116657 offenbaren verschiedene Anilinderivate mit zahlreichen, die Hemmung der 5-α-Reduktase umfassenden Wirksamkeiten. Das japanische Patent JP-A-60142941 offenbart phenylsubstituierte Ketone mit einer die 5-α-Reduktase hemmenden Wirksamkeit, und das europäische Patent EP-A-173516 offenbart verschiedene phenylsubstituierte Amide mit ähnlicher Wirksamkeit. Shiseido verwies auf Terpenderivate, die wirksame Inhibitoren der Steroid-5-α-Reduktase sind, Japanisches Patent Nr. JP-A- 59053417. EP-A-0289327 offenbart weitere Steroidanaloga mit einer 5-α-Reduktase-Aktivität, im besonderen Verbindungen, in denen die 3-Stellung des Steroidringsystems mit einem Rest R¹MC=O substituiert ist, wobei R¹ unter anderem ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist, und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die 5-α-Reduktase durch bestimmte 3-nitrosubstituierte, einen ungesättigten Ring A aufweisende Analoga synthetischer Steroidverbindungen gehemmt wird. Die Verbindungen sind wirksame Enzyminhibitoren.
Gegenwärtig bevorzugte Verbindungen der Erfindung und Verbindungen, die in den erfündenen Arzneimitteln und den erfündenen Verfahren verwendet werden, umfassen.
17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en,
17β-N-t-Butylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en und
17β-N,N-Diisopropylcarboxainid-3-nitro-5α-androst-2-en.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Zwischenverbindungen und neue Verfahren bereitgestellt, die zur Herstellung der gegenwärtig erfiindenen, die 5α- Reduktase hemmenden Verbindungen verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Hemmung der 5α-Reduktaseaktivität bei Säugern, umfassend Menschen, das die innere Verabreichung einer wirksamen Menge der gegenwärtig erfundenen, die 5α-Reduktase hemmenden Verbindung an einen Patienten umfaßt.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutischen Träger und in den Verfahren der Erfindung verwendbare Verbindungen.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die gegenwärtig erfundenen Verbindungen, die die 5-α-Reduktase hemmen, haben die nachstehende Formel (I):
in der:
der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist; R
(1) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxyl- oder α-Acetoxygruppe und/oder
(a) ein Rest der Formel -W- -R²,
in der W eine Bindung oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylidenrest ist, und R²
(i) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest,
(ii) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest oder
(iii) ein Rest der Formel NR³R&sup4; ist, in der R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyfrest oder einer Phenylgruppe; oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6-gliedrigen, gesattigten Ring darstellen, umfassend bis zu einem aus einem Sauerstoff- und Stickstoffatom ausgewählten weiteren Heteroatom;
(2) ein Rest der Formel =CH-W-CO-R² oder =CH-W-OR&sup5;, in der W eine Bindung oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylidenrest ist, R² dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat, und R&sup5;
(i) ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,
(ii) ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,
(iii) eine Benzoylgruppe,
(iv) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
(v) eine Aminocarbonylgruppe oder eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminocarbonylgruppe,
(vi) ein Wasserstoffatom,
(vii) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder
(viii) ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest ist;
(3) ein α-Wasserstoffatom und ein Rest der Formel NHCOR&sup6;, in der R&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder ein Rest der Formel NR³R&sup4; ist, in der R³ und R&sup4; dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben, oder
(4) eine Ketogruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wie hier verwendet, bedeutet C1-n-Alkyl und C1-n-Alk eine unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis n Kohlenstoffatomen, und Alk bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wenn es nicht anders angegeben ist.
Bevorzugt unter den gegenwärtig erfiindenen Verbindungen sind die der Formel (II):
in der:
der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist; R&sup7;
(a) ein Rest der Formel CONR&sup8;R&sup9;, in der R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest sind, oder
(b) ein Rest der Formel CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR¹&sup0; ist, in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (II), in der der Ring A eine C&sub3;-C&sub4;-Doppelbindung aulweist.
Die Verbindungen der Formel (I) sind in den Arzneimitteln der Erfindung enthalten und werden in den Verfahren der Erfindung verwendet.
Wie vorstehend und im gesamten Rest der Patentbeschreibung und in den Patentansprüchen verwendet, sind die Kohlenstoffatome des Steroidkerns numeriert, und die Ringe sind in Standardnomenklatur wie folgt bezeichnet:
Die Schemata I und II zeigen die Bildung von Verbindungen der Formel (I), die Verbindungen der Formel (I) sind, in der R durch R¹ ersetzt ist, das R oder eine Einheit ist, die durch bekannte chemische Umsetzungen, wie in J. Fried und J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Hrsg.: Van Nostrand Reinhold Company (1972) beschrieben, in R umgewandelt werden kann. Wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt, werden die Umsetzungen zur Umwandlung von R¹ in R mit Produkten des Syntheseweges der Schemata I und II, oder, wo es geeignet oder bevorzugt ist, mit bestimmten Zwischenverbindungen dieses Syntheseweges durchgeführt. SCHEMA I
Schema I veranschaulicht die Bildung von Verbindungen der Formel (I), die in dem Ring A eine Doppelbindung aufweisen. Die 4-en-3-on-Ausgangsverbindungen (A) sind bekannt und leicht erhältlich und werden aus verfügbaren Vorstufen unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt, wie in der europäischen Patentanmeldung 88303878.8 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (A) werden in einem geeigneten organischen Protonendonator, wie t-Butanol oder bevorzugt Anilin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran (THF), durch die Zugabe zu einem reduzierenden Metallamin, bevorzugt eine Lithium/Ammoniak-Lösung (Li/NH&sub3;-Lösung), reduziert, wobei ein Reaktionsgemisch gebildet wird. Dieses Reaktionsgemisch wird bei -100ºC bis -30ºC, bevorzugt bei -78ºC geruhrt, mit einem Lithiumfänger, wie Dibrommethan, Brombenzol oder bevorzugt Isopren, gelöscht und eingedampft, wobei sich ein Rückstand bildet. Die Verbindungen der Formel (B) werden anschließend durch die Umsetzung des in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt THF, gelösten Rückstandes mit einem N-Aryltrihalogenalkylsulfonimid, bevorzugt N-Phenyltrifluormethylsulfonimid, bei einer Temperatur von -20ºC bis 20ºC hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (C), die Vinylstannanderivate der Steroide sind, werden durch eine Modifikation der beschriebenen Verfahren (J. Organic Chem., (1986), 51, 277- 279) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (C) werden aus den Vinyltriflatverbindungen (B) hergestellt. Die Verbindungen (B) werden in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt THF, gelöst, und mit Hexamethyldistannan, Lithiumchlorid, Lithiumcarbonat und einem Phosphinpalladium-Katalysator, bevorzugt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird entgast und 4 Stunden bei 60ºC unter Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid gelöscht, wobei die Vinylstannanverbindungen der Verbindungen der Formel (C) bereitgestellt wurden. Die Verbindungen der Formel (D) werden aus den Verbindungen der Formel (C) durch ein beschriebenes Verfahren (Tetra. Letters, (1980), 1113-1116) hergestellt, indem Tetranitromethan mit Verbindungen der Formel (C) 18 Stunden in unter Rückfiuß erhitztem Tetrachlorkohlenstoff gerührt wird. SCHEMA II
Schema II veranschaulicht die Synthese der Verbindungen der Formel (I), in der eine C&sub2;-C&sub3;-Doppelbindung durch eine Nitrogruppe an der 3-Stellung substituiert ist. Die Verbindungen (E) werden, wie in der europäischen Patentanmeldung 88303878.8 beschrieben, durch bekannte Verfahren aus 3-on-Vorstufen erhalten. Die in Schema H gezeigten Verfahren wurden zur Umwandlung der Triflatverbindungen (E) in die Vinylstannanverbindungen (F) verwendet. Die Verbindungen (G) werden auf eine zu den in Schema I verwendeten Verfahren analoge Art aus den Verbindungen (F) hergestellt.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung, die einen basischen Rest enthalten, werden, wo es geeignet ist, mit starken oder mäßig starken organischen oder anorganischen Säuren in Gegenwart eines basischen Amins durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren gebildet. Die Base wird zum Beispiel mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Isolierung des Salzes durch Entfernen des Lösungsmittels oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, falls die Säure darin löslich ist, umgesetzt, wobei sich das erwünschte Salz direkt abscheidet oder durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert wird. Beispiele der von dieser Erfindung umfaßten Säureadditionssalze sind Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Oxalat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tartrat-, Citrat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- und Nitratsalze.
Da die Verbindungen der Formel (I) die Aktivität der Steroid-5-α-Reduktase hemmen, weisen sie einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen auf, in denen eine Abnahme der DHT-Wirksamkeit die erwünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Diese Krankheiten und Zustände umfassen Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblichen Hirsutismus, Erkrankungen der Prostata, wie eine gutartige Prostatahypertrophie, und das Phänomen der Glatzenbildung bei Männern.
Die Wirksamkeit mehrerer Verbindungen der Erfindung wurde bezüglich der Wirksamkeit bei der Hemmung der menschlichen Steroid-5-α-Reduktase unter Verwendung von Gewebe aus hyperplastischen menschlichen Prostatae untersucht. Zur Bestimmung der Wirksamkeit bei der Hemmung des menschlichen Enzyms wurde das nachstehende Verfahren anwendet:
Gefrorene menschliche Prostatae wurden aufgetaut und in kleine Stücke (5 mm³) geschnitten. Das Gewebe wurde in 3 bis 5 Volumina 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6.5 mit 0.33 M Saccharose, 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH mit einem Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) homogenisiert. Die Lösung wurde 3 bis 5 Minuten mit einem Beschallungsgerät (Branson Sonic Power Co.) beschallt und anschließend in einem Dounce-Glas-in-Glas-Homogenisator (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey) von Hand homogenisiert.
Durch 20-minütige Differentialzentrifügation mit 600 oder 1000 x g und 60-minütige mit 140000 x g bei 4ºC wurden Prostatapartikel erhalten. Das aus der Zentrifugation mit 140000 x g erhaltene Pellet wurde mit 5 bis 10 Gewebevolumina des vorstehend beschriebenen Puffers gewaschen und erneut mit 140000 x g zentrifugiert. Das entstandene Pellet wurde in 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6.5 mit 20 % Glycerin, 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH suspendiert. Die suspendierte Partikellösung wurde bei -80ºC aufbewahrt.
Eine konstante Menge [¹&sup4;C]-Testosteron (52 bis 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) in Ethanol und unterschiedliche Mengen des potentiellen Inhibitors in Ethanol wurden in Prüfröhrchen gegeben und in einem Speed-Vac-Gerät der Firma SAVANT bis zur Trockene eingeengt. 20 ml 10 mM NADPH-Puffer und ein aliquoter Teil der Partikellösung der Prostata wurden zu jedem Röhrchen bis zu einem Endvolumen von 0,5 ml 50 mM Natriumcitrat, pH 5.0 gegeben. Nach 20- bis 30-minütigem Inkubieren der Lösung bei 37ºC wurde die Umsetzung durch Zugabe von 4 ml Essigsäureethylester und jeweils 0.25 umol Testosteron, Dihydrotestosteron, Androstandiol und Androstandion als Träger gelöscht. Die organische Phase wurde in ein zweites Prüfröhrchen überführt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 bis 30 ul Chloroform gelöst, auf eine einzelne Spur einer vorgefurchten 20 x 20 cm Silicagel-DC-Platte (Si 250F-PA, Baker Chemical) getüpfelt und zweimal mit Aceton:Chloroform (1:9) entwickelt. Der radiochemische Gehalt in den Banden des Substrates und der Produkte wurde mit einem Bildscanner der Firma BIOSCAN (Bioscan, Inc., Washington, D.C.) bestimmt. Der prozentuale, in Produkt umgewandelte Anteil der wiedergefundenen radioaktiven Markierung, aus dem die Enzymaktivität bestimmt wurde, wurde berechnet. Alle Inkubationen wurden so durchgeführt, daß nicht mehr als 12 % des Substrates (Testosteron) verbraucht wurden.
Die experimentell erhaltenen Daten wurden mit einem Computer durch Auftragen der reziproken Enzymaktivität (1/Geschwindigkeit) gegen die variable Konzentration des Inhibitors einer linearen Funktion angepaßt (Dixon, M. (1953), Biochem. J. 55, 170). Mit der Annahme, daß der Steroidinhibitor ein kompetitiver Inhibitor gegenüber Testosteron ist, kann aus Gleichung 1 ein Wert für die Inhibierungskonstante (Ki) berechnet werden:
Ki = (B/A)/(S/Km + 1) Gleichung 1
in der B der Achsenabschnitt auf der Achse 1/Geschwindigkeit ist, A die Geradensteigung bedeutet, S die in dem Versuch verwendete Konzentration des Substrates (Testosteron) ist, und Km die in einem separaten Versuch zu 4.5 uM bestimmte Michaelis-Menten-Konstante des Substrates (Testosteron) bedeutet. Die Verbindung 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro- 5-α-androst-3-en zeigte bei einer Untersuchung auf die vorstehende Art mit dem menschlichen Enzym einen Ki-Wert von 50 nM, während das 2-en-Analogon einen Ki-Wert von 250 nM zeigte.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in geeignete Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder injizierbare Zubereitungen, inkorporiert. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden verwendet. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, physiologische Kochsalzlosung und Wasser. Entsprechend konnen der Trager oder das Verdunnungsmittel eine beliebige Substanz zur hinhaltenden Freisetzung, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs, umfassen. Die Menge des festen Trägers variiert breit, beträgt jedoch bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Wird ein flüssiger Träger verwendet, liegt die Zubereitung in Form eines Sirups, eines Elixiers, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen, flüssigen Suspension vor.
Die Arzneimittelzubereitungen werden gemäß herkömmlicher Verfahren eines Apothekers, umfassend das Mischen, Granulieren und, falls notwendig, das Pressen zu Tablettenformen oder, wie geeignet, das Mischen, Abfüllen und das Auflösen der Bestandteile, hergestellt, wobei sich die erwünschten oralen oder parenteralen Produkte ergeben.
Die Dosen der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) in einer wie vorstehend beschriebenen Dosierungseinheit für Arzneimittel sind eine wirksame, nicht toxische, aus dem Bereich von 0.1-1000 mg/kg, bevorzugt von 1-100 mg/kg, des Wirkstoffes ausgewählte Menge. Die gewählte Dosis wird einem menschlichen Patienten, der eine Hemmung der Steroid-5-α-Reduktase benötigt, 1-6 mal täglich topisch, oral, rektal, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Orale Dosierungseinheiten zur Verabreichung an Menschen enthalten bevorzugt 1 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die parenterale Verabreichung, die niedrigere Dosierungen verwendet, ist bevorzugt. Die orale Verabreichung mit höheren Dosierungen kann jedoch, wenn es für den Patienten sicher und bequem ist, ebenfalls angewendet werden.
Die erfundenen Verfahren zur Hemmung der Steroid-5-α-Reduktaseaktivität in Säugern, umfassend Menschen, schließen die innere Verabreichung einer wirksamen, die Steroid- 5-α-Reduktase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten ein. Die erfundenen Verfahren zur Verminderung der Prostatagröße, die Verfahren zur Herabsetzung der Geschwindigkeit einschließen, mit der die Prostatagröße zunimmt, umfassen die innere Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von Arzneimitteln, die diese Verbindungen enthalten. Die Beispiele sollen den Umfang der Erfindung, wie vorstehend definiert und nachstehend beansprucht, nicht einschränken.

Beispiel 1

17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3 -nitro-5-α-androst-3-en

(i) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfbnat-5-α-androst-3-en

500 ml Ammoniak wurden zweimal in einen mit einem Trockeneiskühler und einem Argongasspüler ausgestatteten Kolben destilliert. 1 g Lithiumdraht wurde in dem Ammoniak gelöst. 1,85 g frisch destilliertes Anilin wurden zugegeben, und anschließend wurde eine Lösung von 10 g 17β-N,N-Dhsopropylcarboxamid-3-oxo-androst-4-en (Europäische Patentanmeldung 88303878.8) in 200 ml trockenem THF tropfenweise zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -78ºC bis -33ºC gerührt und anschließend mit Isopren gelöscht, bis die blaue Farbe verschwunden war. Die flüchtigen Bestandteile wurden langsam abgedampft, und anschließend wurde der Rückstand bei 66,65 Nm&supmin;² 1 Stunde evakuiert. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml trockenem THF gelöst, auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 25 g N-Phenyltrifluormethylsulfonimid in 100 ml THF wurde zugegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden bei 0ºC gerührt, bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit 10 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert, wobei sich 8,6 g (64 %) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfönat-5-α-androst-3-en ergaben.

(ii) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trimethylstannyl-5-α-androst-3-en

Ein Gemisch aus 1,1 g 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfbnat-5- α-androst-3-en, 1,15 g Hexamethylstannan, 1 g Lithiumchlorid, 0,25 g Lithiumcarbonat, 0,2 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 25 ml THF wurde durch drei Frost/Tau-Wechsel unter reduziertem Druck entgast, und anschließend wurde das Gemisch 4 Stunden bei 60ºC gemaß dem in J. Organic Chemistry, 51, 277-279 (1986) beschriebenen Verfahren unter Argon erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt, anschließend getrocknet, und die eingeengte organische Phase wurde über Silicagel mit 70 % Essigsäureethylester und 1 % Triethylamin in Hexan chromatographiert, wobei sich 800 mg (70 %) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trimethylstannyl-5-α-androst-3-en ergaben.

(iii) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en

Eine Suspension von 30 mg (0,11 mmol) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trimethylstannyl-5-α-androst-3-en in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 20 mg Tetramtromethan gemäß dem beschriebenen Verfahren (Tetra. Letters, 1980, 1113 1116) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Ruckfluß erhitzt, abgekühlt, eingeengt und chromatographiert (Silicagel, 10 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 9 mg 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en ergaben; Smp. 194-197ºC.

Beispiel 2

17β-N-t-Butylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en

Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 (ii-iii) unter Verwendung von 17β-N-t- Butylcarboxamid-3-trifluormethylsulfonat-5-α-androst-3-en (Europäische Patentanmeldung 88303878.8) anstelle von 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfonat-5-α-androst-3-en hergestellt.

Beispiel 3

17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-2-en

17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-2-en (Smp. 133-135ºC wird gemaß Beispiel 1 (ii-iii) unter Verwendung von 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfonat-5-α-androst-2-en (Europäische Patentanmeldung 88303878.8) anstelle von 17β- N,N-Diisopropylcarboxamid-3-trifluormethylsulfonat-5-α-androst-3-en hergestellt.

Beispiel 4

Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) wird durch Sieben, Mischen und Füllen der Bestandteile in den nachstehend in Tabelle I gezeigten Verhältnissen in harte Gelatinekapseln hergestellt. Tabelle I Bestandteile Mengen 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en Magnesiumstearat Lactose

Beispiel 5

Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und die nachstehend in Tabelle II gezeigte Verbindung der Formel (I) werden gemischt und in den gezeigten Verhältnissen mit einer 10 %igen Gelatinelösung granuliert. Die nassen Granulate werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talk und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette gepreßt. Tabelle II Bestandteile Mengen 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en Calciumsulfatdihydrat Saccharose Stärke Talk Stearinsäure

Beispiel 6

1,0 g 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3-nitro-5-α-androst-3-en wird in 20 g Sojabohnenöl gelöst und durch Mischen mit 1,2 g Eiphospholipid und ausreichend Wasser zur Einstellung des Endvolumens auf 100 ml emulgiert. Die gebildete Interlipidformulierung ist zur intravenösen Verabreichung geeignet.
Während die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung durch das Vorstehende veranschaulicht werden, sollte verstanden werden, daß die Erfindung nicht auf die hier offenbarten, genauen Anweisungen beschränkt ist, und daß das Recht auf alle Modifikationen, die in den Umfang der nachstehenden Patentansprüche fallen, vorbehalten ist.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

in der:

der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist; R

(1) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxyl- oder α-Acetoxygruppe und/oder

(a) ein Rest der Formel -W- -R²,

in der W eine Bindung oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylidenrest ist, und R²

(i) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest,

(ii) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest oder

(iii) ein Rest der Formel NR³R&sup4; ist, in der R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest oder einer Phenylgruppe; oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6-gliedrigen, gesättigten Ring darstellen, umfassend bis zu einem aus einem Sauerstoff- und Stickstoffatom ausgewählten weiteren Heteroatom;

(2) ein Rest der Formel =CH-W-CO-R² oder =CH-W-OR&sup5;, in der W eine Bindung oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Mkylidenrest ist, R² dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat, und R&sup5;

(i) ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,

(ii) ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,

(iii) eine Benzoylgruppe,

(iv) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,

(v) eine Aminocarbonylgruppe oder eine mit einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest substituierte Aminocarbonylgruppe,

(vi) ein Wasserstoffatom,

(vii) ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder

(viii) ein C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest ist;

(3) ein α-Wasserstoffatom und ein Rest der Formel NHCOR&sup6;, in der R&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest oder ein Rest der Formel NR³R&sup4; ist, in der R³ und R&sup4; dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben, oder

(4) eine Ketogruppe ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel (II):

in der:

der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist; R&sup7;

(a) ein Rest der Formel CONR&sup8;R&sup9;, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest sind, oder

(b) ein Rest der Formel CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR¹&sup0; ist, in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3- nitro-5-α-androst-3-en.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich 17β-N-t-Butylcarboxamid-3-nitro-5- α-androst-3-en.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-3- nitro-5-α-androst-2-en.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Verwendung als Arzneimittel.

7. Arzneimittel, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung oder Aufrechterhaltung der Prostatagröße.

9. Verbindung der Formel (III)

in der:

der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist;

T ein Rest der Formel (CH&sub3;)&sub3;Sn ist; und

R wie in Anspruch 1 beschrieben ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beschrieben, wobei das Verfahren umfaßt:

die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)

in der der Ring A eine durch die punktierten Linien dargestellte Doppelbindung aufweist, und R wie vorstehend definiert ist, mit einem Nitroderivat in einem nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel, wobei sich die 3-Nitroverbindungen der Formel (I) ergeben, und anschließend gegebenenfalls die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.