TWI752172B

TWI752172B - 微針裝置

Info

Publication number: TWI752172B
Application number: TW107106078A
Authority: TW
Inventors: 町田一哉; 西村真平; 德本誠治
Original assignee: 日商久光製藥股份有限公司
Priority date: 2017-02-24
Filing date: 2018-02-23
Publication date: 2022-01-11
Also published as: US11464956B2; KR102343698B1; TW201836658A; WO2018155431A1; EP3586906A1; EP3586906A4; CN110177596A; JPWO2018155431A1; KR20190082948A; JP7008684B2; US20190374761A1

Abstract

本發明之微針裝置具備基板、配置於基板上之微針、及形成於微針上之塗層，且微針之長度為300～500 μm，微針以28～80支/cm² 之密度配置於基板上，塗層具有生理活性物質。根據該微針裝置，可減少因藥劑投予導致之皮膚刺激。

Description

微針裝置

本發明係關於一種微針裝置。

作為用以投予藥劑之形態，已知有使用微針裝置之投予(例如，專利文獻1)。微針裝置可藉由使微針穿刺於位於皮膚之最外層之角質層而形成藥劑通過之微細之孔，而經皮地投予藥劑。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：日本專利特表2001-506904號公報

[發明所欲解決之問題] 若使用先前之微針裝置而投予藥劑，則有罕見地於皮膚上產生色素沈積等欠佳之皮膚刺激之情形。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人進行了努力研究，結果驚奇地發現，即便為與先前之微針裝置具有相同量之相同之生理活性物質的微針裝置，亦可藉由將微針之密度設定為特定之範圍而減少皮膚刺激，從而完成本發明。本發明係關於一種具備基板、配置於基板上之微針、及形成於微針上之塗層之微針裝置，且微針之長度為300～500 μm，微針以28～80支/cm² 之密度配置於基板上，塗層具有生理活性物質。微針裝置可為與微針以156～640支/cm² 之密度配置於基板上之微針裝置相比皮膚刺激性較低者，亦可皮膚刺激性以崔氏法之一次刺激性指數表示。 [發明之效果] 根據本發明之微針裝置，可減少因藥劑投予導致之皮膚刺激。

本發明之微針裝置具備基板、配置於基板上之微針、及形成於微針上之塗層。將本發明之微針裝置之一實施形態示於圖1及圖2。微針裝置10包含：基板2、配置於基板2之表面之複數支微針4、及形成於微針4上之塗層6。於本說明書中，將於基板2上形成有複數支微針4之構成稱為微針陣列。以下，為微針陣列之詳情。基板2係用以支持微針4之基礎。基板2之形狀並無特別限定，例如為矩形狀或圓形狀，且為平坦狀或曲面狀。基板2之面積例如為0.5～10 cm² 或1～3 cm² 。微針4係凸狀構造物，且其係表示廣義下之針形狀、或包含針形狀之構造物。微針4不限定於具有尖銳之前端之針形狀者，亦可為前端不尖之形狀者。微針4例如為四角錐形等多角錐形或圓錐形。微針4之長度(高度)H_M 為300～500 μm，更佳為400～500 μm。微針4之長度H_M 係表示以基板2表面作為基準面，自基板2表面沿垂直方向測得之微針4之高度。微針4亦可配置為正方格子狀、長方格子狀、斜方格子狀、45°錯位狀或60°錯位狀，但並不限定於該等。微針4可配置於基板2之整體，亦可如圖3所示般配置於基板2之一部分之區域。微針4係以28～80支/cm² 之密度配置於基板2上。就減少皮膚刺激且投予有效量之生理活性物質之觀點而言，基板2上之微針4之密度較佳為28～76支/cm² ，更佳為50～76支/cm² 。具有此種針密度之微針裝置10與除針密度為156～640支/cm² 以外具有同樣之構成之微針裝置相比，皮膚刺激性較低。所謂具有同樣之構成之微針裝置，意指具備至少具有相同量之相同之生理活性物質之塗層，且微針之長度為300～500 μm之微針裝置。微針4配置於基板2上之密度(針密度)係實質上具備微針4之區域之每單位面積之微針4之支數，其單位例如為支/cm² 。所謂實質上具備微針4之區域，係配置於微針裝置10之複數支微針4中連結最外部之微針4所獲得之區域。例如，於圖3所示之微針裝置10中，實質上具備微針4之區域係由虛線包圍之區域R。作為基板2或微針4之材質，例如可列舉：矽、二氧化矽、陶瓷、金屬、多糖類、及合成之或天然之樹脂素材。更具體而言，較佳為聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共聚-聚乙交酯、支鏈澱粉、己內酯、聚胺基甲酸酯、聚酸酐等生物降解性聚合物、或聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等樹脂素材。塗層6可形成於複數支存在之微針4之全部，亦可僅形成於一部分之微針4。塗層6可僅形成於微針4之前端部分，亦可以覆蓋微針4之整體之形式形成。塗層6之平均厚度可未達50 μm，亦可為1 μm～30 μm。塗層6具有一種以上之生理活性物質。生理活性物質可為低分子化合物，亦可為高分子，例如可為疫苗或其他蛋白質、激素、肽、或核酸。生理活性物質之具體例係日本腦炎疫苗、卡介苗(BCG)疫苗、蛋清清蛋白(OVA)、副甲狀腺激素(PTH)、及利塞膦酸鹽、以及該等之藥學上可容許之鹽。尤其於投予之生理活性物質為日本腦炎疫苗之情形時，由於可減少因日本腦炎疫苗導致之色素沈積，故而本發明之微針裝置10之使用更加有效。塗層6之量亦取決於生理活性物質之量，每1 cm² 之基板2，例如可為0.1～400 μg，可為1～300 μg。塗層6中之生理活性物質之量取決於治療之目的及生理活性物質之有效量，例如為0.1～100 μg。作為一例，於生理活性物質為日本腦炎疫苗之情形時，就充分獲得日本腦炎疫苗所具有之效果之觀點而言，基板2之每1 cm² 之日本腦炎疫苗之量可為0.01～10 μg，較佳為0.05～5 μg。基板2之每1 cm² 之日本腦炎疫苗之量例如為0.2～1.2 μg，就減少色素沈積之觀點而言，較佳為0.2～0.4 μg。色素沈積之程度例如可藉由將微針裝置10貼附於狗之皮膚，然後剝離，於經過特定期間(例如40天)後，使用色素計測量皮膚之亮度(L*值)而判斷。將具有色素沈積之皮膚之亮度與無色素沈積之正常之皮膚之亮度相比，算出其差(ΔL*值)，取其平均值而評價色素沈積之程度。塗層6可進而具有生理惰性成分(生理活性物質以外之成分)。塗層6之總量中所占之生理惰性成分之合計量例如為0質量%～70質量%。作為生理惰性成分，例如可列舉：基劑、穩定劑、pH值調整劑、及其他成分(促進藥物向血中之轉移之成分、界面活性劑、油脂、無機物等)。本發明之微針裝置10例如可藉由下述方式而製作，即，於微針陣列之微針4塗覆包含生理活性物質之塗佈組合物，使其乾燥，而於微針4上形成塗層6。塗佈組合物例如係藉由向形成有多個凹處之貯液器填充塗佈組合物，於其中浸漬微針4而塗覆。塗佈組合物可包含使生理活性物質及塗層6中所含之其他成分溶解之溶劑(水、多元醇、低級醇、甘油三乙酸酯等)。溶劑之全部或一部分係利用使塗佈組合物乾燥之步驟而去除。於微針4之長度H_M 為300～500 μm，塗層6具有生理活性物質之微針裝置10之製作中，微針裝置10之針密度可藉由以下之方法而決定。即，決定微針裝置10之針密度之方法可包括：準備以156～640支/cm² 之密度使微針配置於基板上之微針裝置之步驟；準備以28～80支/cm² 之密度使微針配置於基板上之微針裝置之步驟；及測定所準備之各微針裝置之皮膚刺激性之步驟。於具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置之皮膚刺激性低於具有156～640支/cm² 之針密度之微針裝置之皮膚刺激性之情形時，可將微針裝置10之密度決定為28～80支/cm² 。藉由利用此種方法而決定針密度，可獲得本發明之微針裝置10。具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置、與具有156～640支/cm² 之針密度之微針裝置較佳為具有相同量之相同之生理活性物質。更佳為兩裝置除針密度以外之構成相同。所謂針密度以外之構成相同，意指具有相同量之相同之生理活性物質，且具備長度為300～500 μm之微針。微針裝置之皮膚刺激性例如可以人以外之動物為對象進行測定，但並不限定於此。於本說明書中，皮膚刺激性例如可以崔氏法之一次刺激性指數(Primary Irritation Index，P.I.I.值)表示。P.I.I.值係表示刺激物之刺激性之程度之指標，用於根據崔氏法之皮膚刺激性試驗中。根據崔氏(draize)法之微針裝置之皮膚刺激性試驗之詳情係如下所述。首先，於經剃毛之兔子之背部皮膚貼附微針裝置特定時間。將微針裝置剝離後1、24、及48小時後，觀察皮膚之刺激性變化(紅斑、痂皮或浮腫之形成)，基於表1之評分基準，對皮膚之狀態進行評分。 [表1]

算出就紅斑及痂皮形成之觀點進行評分之分數、與就浮腫形成之觀點進行評分之分數之合計值，求出於將裝置剝離後1、24、及48小時後算出之分數之平均值(一次刺激性指數)。即，所謂P.I.I.值，係指將微針裝置貼附於兔子，將微針裝置剝離後1、24及48小時後依據崔氏法之評分基準而給出之評分之平均值。再者，通常使用P.I.I.值之刺激性之評價係基於下述崔氏基準而進行，但微針裝置之皮膚刺激性之評價並不限制於基準之框架。即，微針裝置之皮膚刺激性可藉由將不同之微針裝置之P.I.I.值彼此進行比較而評價。可謂微針裝置之P.I.I.值越低，該裝置之皮膚刺激性越低。本發明之微針裝置10可具有微針以156～640支/cm² 之密度配置於基板上之微針裝置之P.I.I.值之一半以下之P.I.I.值。微針裝置之P.I.I.值可用於決定微針裝置10之針密度之方法。＜崔氏基準＞ P.I.I.＝0 ：無刺激物 0＜P.I.I.＜2：輕度刺激物 2≦P.I.I.＜5：中等度刺激物 5≦P.I.I. ：強度刺激物本發明之微針裝置10通常係貼附於患者等治療對象之皮膚特定時間而使用。微針裝置10之貼附時間係根據生理活性物質而不同。於生理活性物質為日本腦炎疫苗之情形時，微針裝置10之貼附時間例如為10秒～5分鐘。 [實施例] 製作具有表2～表7所示之構成之微針裝置。於各微針形成含有藥劑之塗層。使用該等微針裝置，進行藉由崔氏法之皮膚刺激性試驗。詳情係如下所述。將微針裝置貼附於試驗動物之經剃毛之背部皮膚5分鐘。根據將微針裝置剝離後1、24、及48小時後之皮膚之狀態，算出各裝置之P.I.I.值。再者，試驗動物之詳情係如下所示。＜試驗動物＞動物種(系統)/性：兔子(Japanese White種(JW)，Specific pathogen free(SPF))/雌搬入時之週齡：17～22週齡(使用時：19～24週齡) 使用例數/進貨例數：6例/10例供給源：KITAYAMA LABES股份有限公司 [表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

將刺激性試驗之結果示於表2～表7。於使用任一藥劑之情形時，具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置之P.I.I.值低於具有更高之針密度之微針裝置之P.I.I.值。其表示藉由使用具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置，可減少因各種藥劑之投予導致之皮膚刺激。繼而，使用雌性小獵兔狗6例以如下之方式確認微針裝置之皮膚刺激性。製作具有表8所示之構成之微針裝置。於各微針形成含有日本腦炎疫苗之塗層。將該等微針裝置貼附於經剃毛之狗之背部皮膚5分鐘。對於將微針裝置剝離後1、2、3、6、9、及15天後之皮膚之狀態，基於崔氏法之評分基準而評分。算出分數之平均值，將該值視作各裝置之藉由崔氏法所得之P.I.I.值。又，針對裝置之剝離後40天後確認到色素沈積之例，使用色素計測量皮膚之亮度(L*值)。藉由將具有色素沈積之皮膚之亮度與無色素沈積之正常之皮膚之亮度進行比較，算出其差(ΔL*值)，取其平均值，而評價色素沈積之程度。作為色素計，使用可攜式色素計TCD100(Beijing TIME High Technology公司製造)。 [表8]

將刺激性試驗之結果示於表8。與使用兔子之皮膚刺激性試驗同樣地，具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置之P.I.I.值低於具有更高之針密度之微針裝置之P.I.I.值。色素沈積之產生頻率及程度係與微針裝置之皮膚刺激性(P.I.I.值)有關。於使用具有28～80支/cm² 之針密度之微針裝置之實施例中，色素沈積之產生頻率較低，又，色素沈積之程度較弱。

2‧‧‧基板4‧‧‧微針6‧‧‧塗層10‧‧‧微針裝置H_M‧‧‧微針之長度R‧‧‧區域

圖1係表示微針裝置之一實施形態之立體圖。圖2係圖1中之II-II剖視圖。圖3係表示微針裝置之一實施形態之俯視圖。

2‧‧‧基板

4‧‧‧微針

6‧‧‧塗層

10‧‧‧微針裝置

Claims

一種微針裝置，其係具備基板、配置於基板上之微針、及形成於微針上之塗層者，且微針之長度為300~500μm，微針以28~80支/cm²之密度配置於基板上，塗層具有日本腦炎疫苗，基板每1cm²之日本腦炎疫苗之量為0.01~10μg。
如請求項1之微針裝置，其中與微針以156~640支/cm²之密度配置於基板上之微針裝置相比，皮膚刺激性較低。
如請求項2之微針裝置，其中皮膚刺激性係以崔氏法之一次刺激性指數表示。