WO2018155431A1

WO2018155431A1 - マイクロニードルデバイス

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Publication number: WO2018155431A1
Application number: PCT/JP2018/005981
Authority: WO
Inventors: 一哉町田; 真平西村; 誠治徳本
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2017-02-24
Filing date: 2018-02-20
Publication date: 2018-08-30
Also published as: KR20190082948A; TW201836658A; EP3586906A4; CN110177596A; JPWO2018155431A1; US20190374761A1; US11464956B2; EP3586906A1; TWI752172B; KR102343698B1; JP7008684B2

Abstract

本発明のマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備え、マイクロニードルの長さが３００～５００μｍであり、マイクロニードルが２８～８０本／ｃｍ２の密度で基板上に配置されており、コーティング層が生理活性物質を有する。かかるマイクロニードルデバイスによれば、薬剤投与による皮膚刺激を低減することができる。

Description

マイクロニードルデバイス

　本発明は、マイクロニードルデバイスに関する。

　薬剤を投与するための形態として、マイクロニードルデバイスを用いた投与が知られている（例えば、特許文献１）。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを皮膚の最外層にある角質層に穿刺して薬剤の通る微細な孔を形成することで、経皮的に薬剤を投与することを可能とする。

特表２００１－５０６９０４号公報

　従来のマイクロニードルデバイスを使用して薬剤を投与すると、まれに皮膚に色素沈着などの好ましくない皮膚刺激が生じる場合があった。

　本発明者らは鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、従来のマイクロニードルデバイスと同じ生理活性物質を同量有するマイクロニードルデバイスであっても、マイクロニードルの密度を所定の範囲にすることで皮膚刺激を低減することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

　本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスに関し、マイクロニードルの長さは３００～５００μｍであり、マイクロニードルは２８～８０本／ｃｍ^２の密度で基板上に配置されており、コーティング層は生理活性物質を有する。

　マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルが１５６～６４０本／ｃｍ^２の密度で基板上に配置されたマイクロニードルデバイスと比較して皮膚刺激性が低いものであってよく、皮膚刺激性はドレイズ法の一次刺激性指数で示されてもよい。

　本発明のマイクロニードルデバイスによれば、薬剤投与による皮膚刺激を低減することができる。

マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１におけるＩＩ－ＩＩ断面図である。マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す平面図である。

　本発明のマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層とを備える。本発明のマイクロニードルデバイスの一実施形態を図１及び図２に示す。マイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の表面に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング層６とからなる。本明細書において、基板２上にマイクロニードル４が複数形成された構成をマイクロニードルアレイという。以下は、マイクロニードルアレイの詳細である。

　基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。基板２の形状は特に限定されず、例えば、矩形状又は円形状であり、かつ、平坦状又は曲面状である。基板２の面積は、例えば、０．５～１０ｃｍ^２又は１～３ｃｍ^２である。

　マイクロニードル４は、凸状構造物であって、これは、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。マイクロニードル４は、鋭い先端を有する針形状のものに限定されず、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル４は、例えば、四角錐形等の多角錐形又は円錐形である。マイクロニードル４の長さ（高さ）Ｈ_Ｍは、３００～５００μｍであり、より好ましくは４００～５００μｍである。マイクロニードル４の長さＨ_Ｍは、基板２表面を基準面として、基板２表面から垂直方向に測ったマイクロニードル４の高さを意味する。

　マイクロニードル４は、正方格子状、長方格子状、斜方格子状、４５°千鳥状又は６０°千鳥状に配置されてもよいが、これらに限定されない。マイクロニードル４は、基板２の全体に配置されていてもよいし、図３に示すように基板２の一部の領域に配置されていてもよい。

　マイクロニードル４は、２８～８０本／ｃｍ^２の密度で基板２上に配置される。皮膚刺激を低減し、かつ、有効量の生理活性物質を投与するという観点から、基板２上のマイクロニードル４の密度は、好ましくは２８～７６本／ｃｍ^２であり、より好ましくは５０～７６本／ｃｍ^２である。このような針密度を有するマイクロニードルデバイス１０は、針密度が１５６～６４０本／ｃｍ^２であること以外は同様の構成を有するマイクロニードルデバイスと比べて、皮膚刺激性が低い。同様の構成を有するマイクロニードルデバイスとは、少なくとも同じ生理活性物質を同量有するコーティング層を備え、マイクロニードルの長さが３００～５００μｍであるマイクロニードルデバイスの意味である。

　マイクロニードル４が基板２上に配置される密度（針密度）は、マイクロニードル４を実質的に備える領域の単位面積あたりのマイクロニードル４の本数であり、その単位は、例えば、本／ｃｍ^２である。マイクロニードル４を実質的に備える領域とは、マイクロニードルデバイス１０に配置された複数のマイクロニードル４のうち、最外部のマイクロニードル４を結んで得られる領域である。例えば、図３に示すマイクロニードルデバイス１０において、マイクロニードル４を実質的に備える領域は破線で囲まれた領域Ｒである。

　基板２又はマイクロニードル４の材質としては、例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属、多糖類、及び合成の又は天然の樹脂素材が挙げられる。より具体的には、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマー、又は、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の樹脂素材が好ましい。

　コーティング層６は、複数存在するマイクロニードル４の全てに形成されていてよく、一部のマイクロニードル４にのみ形成されていてもよい。コーティング層６は、マイクロニードル４の先端部分だけに形成されていてよく、マイクロニードル４の全体を覆うように形成されていてもよい。コーティング層６の平均の厚さは、５０μｍ未満であってよく、１μｍ～３０μｍであってよい。

　コーティング層６は一種以上の生理活性物質を有する。生理活性物質は、低分子化合物であっても高分子であってもよく、例えば、ワクチン若しくはその他のタンパク質、ホルモン、ペプチド、又は核酸であってよい。生理活性物質の具体例は、日本脳炎ワクチン、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、オボアルブミン（ＯＶＡ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びリセドロネート、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩である。特に、投与する生理活性物質が日本脳炎ワクチンである場合、日本脳炎ワクチンによる色素沈着を低減できるため、本発明のマイクロニードルデバイス１０の使用がより効果的である。

　コーティング層６の量は、生理活性物質の量にもよるが、１ｃｍ^２の基板２あたり、例えば、０．１～４００μｇであってよく、１～３００μｇであってよい。コーティング層６中の生理活性物質の量は、治療の目的及び生理活性物質の有効量によるが、例えば、０．１～１００μｇである。一例として、生理活性物質が日本脳炎ワクチンである場合、日本脳炎ワクチンが有する効果を十分に得る観点から、基板２の１ｃｍ^２あたりの日本脳炎ワクチンの量は、０．０１～１０μｇであってよく、０．０５～５μｇが好ましい。基板２の１ｃｍ^２あたりの日本脳炎ワクチンの量は、例えば、０．２～１．２μｇであり、色素沈着を低減する観点から、０．２～０．４μｇが好ましい。色素沈着の程度は、例えば、マイクロニードルデバイス１０をイヌの皮膚に貼付し、そして剥離し、所定期間（例えば４０日）経過後に色素計を用いて皮膚の明度（Ｌ＊値）を計測することにより判断することができる。色素沈着がある皮膚の明度と色素沈着のない正常な皮膚の明度とを比較し、その差（ΔＬ＊値）を算出し、この平均値をとることで、色素沈着の程度を評価してもよい。

　コーティング層６は生理不活性成分（生理活性物質以外の成分）をさらに有していてよい。コーティング層６の全量に占める生理不活性成分の合計量は、例えば、０質量％～７０質量％である。生理不活性成分としては、例えば、基剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及びその他の成分（血中への薬物移行を促進する成分、界面活性剤、油脂、無機物等）が挙げられる。

　本発明のマイクロニードルデバイス１０は、例えば、マイクロニードルアレイのマイクロニードル４に生理活性物質を含むコーティング組成物を塗付し、これを乾燥させて、マイクロニードル４上にコーティング層６を形成することで作製することができる。コーティング組成物は、例えば、多数の窪みが形成されたリザーバーにコーティング組成物を充填し、これにマイクロニードル４を浸すことで、塗付する。

　コーティング組成物は、生理活性物質及びコーティング層６に含有されるその他の成分を溶解させる溶媒（水、多価アルコール、低級アルコール、トリアセチン等）を含んでいてよい。溶媒の全部又は一部は、コーティング組成物を乾燥する工程で除去される。

　マイクロニードル４の長さＨ_Ｍが３００～５００μｍであり、コーティング層６が生理活性物質を有するマイクロニードルデバイス１０の作製において、マイクロニードルデバイス１０の針密度は次の方法により決定することができる。すなわち、マイクロニードルデバイス１０の針密度を決定する方法は、１５６～６４０本／ｃｍ^２の密度でマイクロニードルが基板上に配置されたマイクロニードルデバイスを用意する工程と、２８～８０本／ｃｍ^２の密度でマイクロニードルが基板上に配置されたマイクロニードルデバイスを用意する工程と、用意した各マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性を測定する工程と、を含むことができる。２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスの皮膚刺激性が、１５６～６４０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスの皮膚刺激性よりも低い場合、マイクロニードルデバイス１０の密度を２８～８０本／ｃｍ^２と決定することができる。このような方法により針密度を決定することで、本発明のマイクロニードルデバイス１０を得ることができる。

　２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスと、１５６～６４０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスとは、好ましくは、同じ生理活性物質を同量有する。より好ましくは、両デバイスは、針密度以外の構成が同じである。針密度以外の構成が同じであるとは、同じ生理活性物質を同量有し、かつ、長さが３００～５００μｍのマイクロニードルを備えることを意味する。

　マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性は、例えば、ヒト以外の動物を対象に測定することができるが、これに限定されない。

　本明細書において、皮膚刺激性は、例えば、ドレイズ法の一次刺激性指数（Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値）で示すことができる。Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は刺激物の刺激性の程度を示す指標であり、ドレイズ法による皮膚刺激性試験において利用される。ドレイズ（ｄｒａｉｚｅ）法によるマイクロニードルデバイスの皮膚刺激性試験の詳細は次の通りである。

　まず、剃毛したウサギの背部皮膚にマイクロニードルデバイスを所定時間貼付する。マイクロニードルデバイスを剥離してから１、２４、及び４８時間後に、皮膚の刺激性変化（紅斑、痂皮又は浮腫の形成）を観察し、表１の採点基準に基づき、皮膚の状態を採点する。

　紅斑及び痂皮形成の観点から採点した点数と、浮腫形成の観点から採点した点数との合計値を算出し、デバイスを剥離してから１、２４、及び４８時間後に算出した点数の平均値（一次刺激性指数）を求める。すなわち、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値とは、マイクロニードルデバイスをウサギに貼付し、マイクロニードルデバイスを剥離してから１、２４及び４８時間後にドレイズ法の採点基準に従って付けた評点の平均値である。

　なお、一般に、Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を用いた刺激性の評価は、下記ドレイズ基準に基づいて行われるが、マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性の評価は、この基準の枠組みに制限されない。すなわち、マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性は、異なるマイクロニードルデバイスのＰ．Ｉ．Ｉ．値同士を比較することで評価することができる。マイクロニードルデバイスのＰ．Ｉ．Ｉ．値が低いほど、そのデバイスの皮膚刺激性は低いといえる。本発明のマイクロニードルデバイス１０は、マイクロニードルが１５６～６４０本／ｃｍ^２の密度で基板上に配置されたマイクロニードルデバイスのＰ．Ｉ．Ｉ．値の半分以下のＰ．Ｉ．Ｉ．値を有することができる。マイクロニードルデバイスのＰ．Ｉ．Ｉ．値は、マイクロニードルデバイス１０の針密度を決定する方法に利用することができる。
＜ドレイズ基準＞
Ｐ．Ｉ．Ｉ．＝０　　：無刺激物
０＜Ｐ．Ｉ．Ｉ．＜２：軽度刺激物
２≦Ｐ．Ｉ．Ｉ．＜５：中等度刺激物
５≦Ｐ．Ｉ．Ｉ．　　：強度刺激物

　本発明のマイクロニードルデバイス１０は、通常、患者など、治療対象の皮膚に所定時間貼付して使用される。マイクロニードルデバイス１０の貼付時間は、生理活性物質により異なる。生理活性物質が日本脳炎ワクチンの場合、マイクロニードルデバイス１０の貼付時間は、例えば、１０秒～５分である。

　表２～表７に示す構成を有するマイクロニードルデバイスを作製した。各マイクロニードルには薬剤を含有するコーティング層が形成されている。これらのマイクロニードルデバイスを用いて、ドレイズ法による皮膚刺激性試験を行った。詳細は次の通りである。マイクロニードルデバイスを試験動物の剃毛した背部皮膚に５分間貼付した。マイクロニードルデバイスを剥離してから１、２４、及び４８時間後の皮膚の状態から、各デバイスのＰ．Ｉ．Ｉ．値を算出した。なお、試験動物の詳細は次の通りである。
＜試験動物＞
動物種（系統）／性：ウサギ（Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｗｈｉｔｅ種（ＪＷ）、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐａｔｈｏｇｅｎ　ｆｒｅｅ（ＳＰＦ））／雌
搬入時の週齢：１７～２２週齢（使用時：１９～２４週齢）
使用例数／入荷例数：６例／１０例
供給源：北山ラベス株式会社

　刺激性試験の結果を表２～表７に示す。いずれの薬剤を用いた場合も、２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスのＰ.Ｉ.Ｉ.値は、より高い針密度を有するマイクロニードルデバイスのＰ.Ｉ.Ｉ.値よりも低かった。これは、２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスの使用により、各種薬剤の投与による皮膚刺激が低減されたことを意味する。

　次に、マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性を、雌のビーグル犬６例を用いて以下のように確認した。表８に示す構成を有するマイクロニードルデバイスを作製した。各マイクロニードルには日本脳炎ワクチンを含有するコーティング層が形成されている。これらのマイクロニードルデバイスを、剃毛したイヌの背部皮膚に５分間貼付した。マイクロニードルデバイスを剥離してから１、２、３、６、９、及び１５日後の皮膚の状態を、ドレイズ法の採点基準に準じて採点した。点数の平均値を算出し、この値を、各デバイスのドレイズ法によるＰ．Ｉ．Ｉ．値とみなした。また、デバイスの剥離から４０日後、色素沈着が認められた例については色素計を用いて皮膚の明度（Ｌ＊値）を計測した。色素沈着がある皮膚の明度と色素沈着のない正常な皮膚の明度とを比較し、その差（ΔＬ＊値）を算出し、この平均値をとることで、色素沈着の程度を評価した。色素計としてはポータブル色素計ＴＣＤ１００（Ｂｅｉｊｉｎｇ　ＴＩＭＥ　Ｈｉｇｈ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を使用した。

　刺激性試験の結果を表８に示す。ウサギを用いた皮膚刺激性試験と同様に、２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスのＰ.Ｉ.Ｉ.値は、より高い針密度を有するマイクロニードルデバイスのＰ.Ｉ.Ｉ.値よりも低かった。色素沈着の発生頻度及び程度は、マイクロニードルデバイスの皮膚刺激性（Ｐ.Ｉ.Ｉ.値）と相関した。２８～８０本／ｃｍ^２の針密度を有するマイクロニードルデバイスを使用した実施例では、色素沈着の発生頻度が低く、また、色素沈着の程度が弱かった。

　２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング層、１０…マイクロニードルデバイス、Ｈ_Ｍ…マイクロニードルの長さ。

Claims

　基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
　マイクロニードルの長さは３００～５００μｍであり、
　マイクロニードルは２８～８０本／ｃｍ^２の密度で基板上に配置されており、
　コーティング層は生理活性物質を有する、
マイクロニードルデバイス。
　マイクロニードルが１５６～６４０本／ｃｍ^２の密度で基板上に配置されたマイクロニードルデバイスと比較して皮膚刺激性が低い、請求項１記載のマイクロニードルデバイス。
　皮膚刺激性はドレイズ法の一次刺激性指数で示される、請求項２記載のマイクロニードルデバイス。