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KR102483597B1 - 약제를 도포한 마이크로니들 어레이 - Google Patents

약제를 도포한 마이크로니들 어레이 Download PDF

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KR102483597B1
KR102483597B1 KR1020197013453A KR20197013453A KR102483597B1 KR 102483597 B1 KR102483597 B1 KR 102483597B1 KR 1020197013453 A KR1020197013453 A KR 1020197013453A KR 20197013453 A KR20197013453 A KR 20197013453A KR 102483597 B1 KR102483597 B1 KR 102483597B1
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히로후미 야마시타
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코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디
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Abstract

본 발명은 마이크로니들 선단부에 약제를 정량적으로 도포할 수 있었다고 해도, 실제로 경피 흡수 제제로서 적용할 때에 각질층에 약제 잔류가 발생한다는 문제점을 해결하여, 실용적인 마이크로니들 제제를 제공한다. 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 20㎛ 이상, 100㎛ 이하이고, 약제의 도포부를 갖고, 생체 비용해성 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이이며, 약제의 도포부의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상인 마이크로니들 어레이.

Description

약제를 도포한 마이크로니들 어레이
본 발명은, 약제를 도포한 마이크로니들 어레이에 관한 것이며, 경피 흡수 제제의 분야에 관한 것이다.
약물을 사람의 체내에 투여하는 방법으로서, 경구적 투여와 경피적 투여가 자주 사용되고 있다. 주사는 대표적인 경피적 투여법이다. 그러나, 주사는 의사·간호사와 같은 전문가의 손을 거쳐야 하며, 고통을 동반하여, 많은 사람에게 있어서 환영 받을 수 없는 방법이다. 이에 비해, 최근 마이크로니들 어레이를 이용한, 고통을 동반하지 않는 경피적 투여법이 주목 받고 있다(비특허문헌 1).
약물의 경피적 투여시에 피부 각질층은 약물 투과의 배리어로서 작용하며, 단순히 피부 표면에 약물을 도포하는 것만으로는 투과성은 반드시 충분하지 않다. 이에 비해 미소한 바늘, 즉 마이크로니들을 사용하여 각질층을 천공함으로써, 도포법보다 약물 투과 효율을 각별히 향상시킬 수 있다. 이 마이크로니들을 기판 상에 다수 집적한 것이 마이크로니들 어레이이다. 또한, 마이크로니들 어레이에, 마이크로니들 어레이를 피부에 부착시키기 위한 점착 시트나 점착면을 보호하는 이형 시트 등을 부가하여 사용하기 쉬운 제품으로 한 것을 마이크로니들 패치라 한다.
마이크로니들 어레이에 다양한 약물을 함유 또는 도포하는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 마이크로니들 어레이에 함유시키는 약물에는 매우 고가인 것이나 미량밖에 얻어지지 않는 것도 있다. 이러한 고가의 귀중한 약물을 소재에 함유시켜 마이크로니들 어레이를 제작하면, 약물은 마이크로니들 부분 뿐만 아니라 기판 부분에도 포함되게 된다. 이 마이크로니들 어레이를 피부에 자입하면, 마이크로니들 부분에 포함되는 약물은 체내에 도입되어 확산되지만, 기판 부분에 존재하는 약물은 이용되지 않고 폐기되어, 고가인 약물의 이용 효율이 낮은 결과가 된다.
고가인 약물을 효율적으로 이용하는 시도는 이미 몇 가지 알려져 있다. 약물 용액을 사용하여 마이크로니들 표면을 약물로 피복하는 방법(특허문헌 1-4), 약물을 입상화하여 마이크로니들이 부드러운 동안에 원심 분리하여 약물을 마이크로니들 선단에 모으는 방법(특허문헌 5)이 보고되어 있다. 이 약물을 마이크로니들 표면에 피복하는 방법이나 약물 용액으로부터 마이크로니들 선단에 부착시키는 방법은, 약물의 가열을 필요로 하거나, 혹은 모처럼 부착된 약물이 마이크로니들의 자입시에 박리되어 탈락되어버린다는 문제점이 있었다. 이에 비해, 마이크로니들 소재의 용매에 약물을 녹여둠으로써, 부착된 약물과 마이크로니들 본체를 일체화하여, 박리 탈락을 방지하는 방법이 제안되었다(특허문헌 6).
마이크로니들 선단을 약물 용액에 침지하여, 약물을 마이크로니들 선단에 부착시키는 방법은 간편하기 때문에, 실용화가 용이하다(특허문헌 1-4, 6). 그러나, 마이크로니들 선단에 약물을 정량적이면서 또한 변동 적게 도포하는 것은 매우 곤란하다.
소수성의 소재를 포함하는 마이크로니들에서는, 약물을 수용액으로부터 도포하는 것 자체가 곤란하며 정량적 약물의 장전은 불가능하다. 친수성 소재를 포함하는 마이크로니들을 단순히 약물 수용액에 침지하면, 약물 수용액이 모관 현상에 의해 바늘을 상승하여 바늘의 저부로부터 기판부에 달하여 약물은 넓게 분배되기 때문에, 마이크로니들 선단부에 약물을 정량적으로 장전하는 것이 불가능하게 된다. 1매의 마이크로니들 어레이에는 수백개의 마이크로니들이 간극 20㎛ 내지 1,000㎛로 조밀하게 늘어서 있으며, 모관 현상에 의해 약물 수용액은 매우 용이하게 상승한다. 따라서, 마이크로니들 어레이를 약물 수용액에 일정한 깊이까지 침지하고, 약물을 정량적으로 유지시키는 것은, 지금까지 많은 시도가 이루어져 왔지만 매우 곤란하다.
모관 현상을 방지하기 위해, 마이크로니들 선단부 이외를 마스킹하여 약물을 도포하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 2). 다수의 구멍에 주걱으로 약제를 넣고, 이 구멍에 마이크로니들을 삽입하여 약물 부착량의 정량성을 높이는 방법(특허문헌 4)도 제안되어 있다. 그러나, 이들 방법 실시가 매우 번잡하며, 또한 마이크로니들을 피부에 자입할 때에 약제가 박리되어 탈락하는 것을 방지하는 기술이 나타나 있지 않기 때문에, 약물의 정량적 투여에는 불충분하다고 생각된다.
최근 몇년간, 마이크로니들에 단차를 마련하고, 단의 부분에 약제를 담지하여 마이크로니들의 선단을 노출시키고, 예리한 선단부를 유지한 마이크로니들(특허문헌 7)이나, 선단부와 단차에 약물을 유지하고, 그에 의해 약물을 정량적으로 투여하는 기술(특허문헌 8)도 개발되어 있다.
일본 특허 공개 제2008-029710호 공보 일본 특허 공표 제2007-521090호 공보 일본 특허 공표 제2008-520370호 공보 일본 특허 재공표2008-139648호 공보 일본 특허 공표 제2009-507573호 공보 일본 특허 공개 제2011-224308호 공보 일본 특허 공개 제2015-109963호 공보 일본 특허 공개 제2014-079557호 공보
권영숙, 가미야마 후미오 「마이크로니들 제품화에 대한 도정」, 약제학, 사단 법인 일본 약제 학회, 2009년 7월, 제69권, 제4호, p.272-276
본 발명자들은, 마이크로니들 선단부에 약제를 도포한 마이크로니들 어레이를 실제로 동물에 적용하여, 적용부의 피부의 각질을 테이프 스트리핑하여 측정한 바, 약제의 일부가 피부의 각질층에 남는 것을 알 수 있었다. 따라서, 가령 마이크로니들 선단부에 약제를 정량적으로 도포할 수 있었다고 해도, 실제로 경피 흡수 제제로서 적용할 때에 각질층에 약제 잔류가 발생하여, 약제의 정량적 투여의 목적을 달성할 수 없을 가능성이 문제점으로서 부상하였다. 본 발명의 과제는, 약제의 각질층으로의 잔류를 적게 하고, 실용적인 마이크로니들 제제를 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들은, 선단부에 약제가 도포된 다종다양한 마이크로니들에 대하여 각질층으로의 약제 잔류를 예의 검토한 결과, 특정한 형상의 마이크로니들과 특정한 비율의 약제 도포부를 조합함으로써, 소기의 목적을 달성할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 이하에 나타내는 바와 같다.
〔1〕 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 20㎛ 이상, 100㎛ 이하이고, 약제의 도포부를 갖고, 생체 비용해성 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이이며, 약제의 도포부의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
〔2〕 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 20㎛ 이상, 100㎛ 이하이고, 약제의 도포부를 갖고, 생체 비용해성 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이이며, 약제의 도포부의 최대 직경이 80㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
〔3〕 생체 비용해성 고분자가, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(사이클릭 올레핀 폴리머) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔4〕 약제의 도포부에 히알루론산, 콜라겐, 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염, 알긴산, 글루코오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 물질이 공존하고 있는, 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 탑재되는 마이크로니들은, 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 선단부 정점의 직경은 20㎛ 이상, 100㎛ 이하의 형상을 갖는 것이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 기제는, 생체 비용해성 고분자이다. 여기서, 생체 비용해성 고분자란, 마이크로니들로 성형하여 피부에 자입한 후에 적어도 15분간은 완전 용해되지 않는 성질을 갖는 고분자를 말한다. 본 발명에 있어서는, 사출 성형 또는 프레스 성형이 용이한 고분자가 바람직하고, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(사이클릭 올레핀 폴리머) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자를 들 수 있다.
혹은, 본 발명의 마이크로니들 어레이의 기제는, 마이크로니들로 성형하여 피부에 자입한 후에 적어도 15분간은 완전 용해되지 않는 성질을 갖는 한은, 히알루론산, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자여도 된다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약제의 도포부의 하단이 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상인 것을 특징으로 한다. 약제의 도포부의 하단이 마이크로니들의 근원으로부터 200㎛ 이상이면, 상단은 약제의 도포량에 따라 임의의 높이여도 된다. 바람직하게는, 상단은 마이크로니들의 선단이다.
약제를 니들 선단부에 도포한 마이크로니들 어레이는, 경피 흡수 제제 중에서도 약물의 경피적 투여시에 약물 투과의 배리어인 피부 각질층을 천공함으로써, 약물 투과 효율을 각별히 향상시키는 것이지만, 의외로도 약제의 일부가 피부의 각질층에 남는 것이 판명되었다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 마이크로니들의 형상과 약제 도포부의 위치를 특정한 것으로 함으로써, 약제의 각질층으로의 잔류를 감소시키는 것에 성공하였다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약제의 경피 송달 효율을 보다 높인 경피 흡수 제제이다. 희소한 약물을 몸으로의 부담이 적게 진피층에 송달시키고, 피하 조직으로부터 혈액으로 이행시켜 혈중 약물 농도를 유지할 수 있다.
도 1은, 단차를 갖는 마이크로니들의 모식도이다.
도 2는, 실시예에서 사용한 마이크로니들 어레이의 전체 형상을 나타내는 현미경 사진이다.
도 3은, 실시예에서 사용한 400㎛의 길이의 마이크로니들 어레이의 바늘의 형상을 나타내는 현미경 사진이다.
마이크로니들의 형상
마이크로니들 어레이를 구성하는 마이크로니들은, 약물의 경피 흡수를 확실하게 하기 위해, 바늘 길이가 300㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바람직하게는 400 내지 800㎛이고, 보다 바람직하게는 400 내지 600㎛이다.
바늘의 선단부 정점의 직경은, 피부로의 자입의 용이성과 피부로의 약물 잔류를 저감시키기 위해, 20㎛ 이상, 100㎛ 이하이고, 30㎛ 이상, 60㎛ 이하가 바람직하다.
개개의 마이크로니들은, 저면이 원인 원기둥상 혹은 원추상, 또는 저면이 타원인 타원기둥상 혹은 타원추상이다. 타원의 크기를 나타내는 경우, 긴 직경을 직경으로서 나타내고, 짧은 직경은 타원을 형성할 수 있는 한에 있어서 긴 직경보다 짧다. 이들 형상의 마이크로니들은, 단차를 갖고 있어도 된다.
여기서 단차란, 마이크로니들이 있는 점으로부터 선단 방향을 향해, 마이크로니들의 단면적이 불연속적으로 축소되고, 단면이 도 1에 도시한 바와 같은 계단상을 나타내고 있는 것을 말한다. 단차를 갖는 마이크로니들의 형상을 도 1을 참조하면서 설명한다. 단차 구비 마이크로니들에 있어서, 선단부(1)의 길이를 50 내지 500㎛로 하고, 나머지를 저부(3)로 하는 것이 바람직하다. 바늘 길이 300 내지 900㎛ 중 선단부를 50 내지 450㎛로 하고 나머지를 저부로 하는 것이 더욱 바람직하다. 선단부와 저부의 단차의 테두리(2)의 크기는 10㎛보다 크고 100㎛보다 작게 하는 것이 바람직하다. 14 내지 50㎛로 하는 것이 보다 바람직하다. (4)는 마이크로니들 어레이의 기판을 나타낸다.
또한, 단차의 테두리(2)는 공작 정밀도의 범위에서 마이크로니들의 축에 대하여 직교하는 면(기판에 평행한 면)이다. 또한 단차의 테두리(2)의 크기란, 단차의 부분에 있어서의 선단부와 저부의 반경의 차를 말한다. 선단부는 마이크로니들의 형상에 따라, 원추형, 원기둥형, 타원기둥형, 타원추형이어도 된다. 마찬가지로, 저부는 마이크로니들의 형상에 따라 원추형, 원기둥형, 타원기둥형, 타원추형이어도 된다.
약제 도포부를 갖는 마이크로니들
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약제의 도포부를 갖는다. 약제의 도포부는 마이크로니들의 선단부에 있으며, 마이크로니들의 선단을 위로 향하게 한 경우, 약제의 도포부의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상이다. 약제의 도포부의 하단이 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상이면, 상단은 약제의 도포량에 따라 임의의 높이여도 된다. 바람직하게는, 상단은 마이크로니들의 선단이지만, 반드시 선단의 가장자리까지 도포되어야 하는 것은 아니다. 약제의 도포부의 길이는, 전형적으로는 100㎛ 이상, 800㎛ 이하이고, 150㎛ 이상, 600㎛ 이하가 바람직하다.
약제의 도포부의 하단과 상단은, 약제가 도포된 마이크로니들의 하단과 상단을 마이크로니들 어레이의 기판으로부터 수직 방향으로 각각 측정하여 구한 값이다. 약제의 도포부의 길이는, 약제가 도포된 마이크로니들의 하단과 상단의 차로 나타낸다.
한편, 약제의 도포부는, 약제 도포액 및 도포 횟수에 따라 두께는 상이하다. 본 발명에 있어서는, 도포부의 두께를, 약제의 도포부의 중앙 근방의 직경으로 나타낼 수 있다. 약제의 도포부의 중앙 근방의 직경은, 약제 도포 전의 마이크로니들의 직경보다도 커진다. 본 발명자들은, 마이크로니들의 약제 도포부의 위치에 더하여, 약제의 도포부의 중앙 근방의 가장 두꺼운 직경이 소정의 범위 내이면, 약제의 각질 잔류가 저감되고, 실용적인 마이크로니들 어레이를 실현할 수 있다는 것을 알아내었다.
마이크로니들에 도포되는 약제
약제로서는, 종래부터 경피 흡수 제제로서 사용되고 있는 약물 및 화장품의 원료이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 해열 진통 소염제, 스테로이드계 항염증제, 혈관 확장제, 부정맥용제, 혈압 강하제, 국소 마취제, 호르몬제, 항히스타민제, 전신 마취제, 수면 진통제, 항간질제, 정신 신경용제, 골격근 이완제, 자립 신경용제, 항파킨슨제, 이뇨제, 혈관 수축제, 호흡 촉진제, 마약, 그리고 병원체의 항원 성분(예, 백신 항원 단백) 등을 들 수 있다. 약효 성분의 함유량은, 성분의 특성, 투여 목적, 투여 대상, 투여 휫수 등에 따라 적절히 설정할 수 있다.
약제의 대부분은 분자량 600 이하의 저분자 화합물이지만, 고분자량의 약제도 사용할 수 있다. 바람직한 고분자량의 약제로서는, 예를 들어 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 각종 항원 단백질, 박테리아, 바이러스의 단편 등을 들 수 있다.
상기 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체로서는, 예를 들어 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 상피 세포 증식 인자(EGF), 부갑상선 호르몬(PTH), hPTH(1→34), 인슐린, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 엔도텔린 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 이들 약효 성분은 인간 뿐만 아니라 동물용으로서 투여할 수 있다. 항원 단백질로서는, 인플루엔자 항원, 일본 뇌염 항원, 디프테리아, 파상풍 항원, HBs 표면 항원, HBe 항원 등을 들 수 있다.
마이크로니들 어레이의 제법
마이크로니들의 기제는, 사출 성형 또는 프레스 성형이 용이한 고분자가 바람직하고, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(사이클릭 올레핀 폴리머) 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 혹은, 생체 비용해성 고분자는, 마이크로니들로 성형하여 피부에 자입한 후에 적어도 15분간은 완전 용해되지 않는 성질을 갖는 한은, 히알루론산, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 또는 이들의 혼합물이어도 된다.
마이크로니들 어레이는, 주형(금형)을 사용하여 대량 생산할 수 있다. 사출 성형 가능한 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이는, 기제를 금형을 사용하여 사출 성형하여 제조하면 된다(예를 들어, 일본 특허 공개 제2003-238347호 공보, [0017], [0018]에 기재된 방법). 사출 성형용 금형은, 스테인리스강, 내열강, 초합금 등을 사용할 수 있다. 전형적인 금형은 마이크로니들의 형상을 만들기 위해 1평방cm당 100개 내지 1000개의 마이크로니들에 대응하는 절입 부분을 갖는다. 절입 부분을 만들기 위해서는 그라인더 등의 미세 가공 수단을 사용할 수 있다.
히알루론산, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물을 기제로서 사용하는 경우에는, 기제 수용액을 주형에 흘리고, 건조한 후 취출하면 된다(예를 들어, 일본 특허 공개 제2009-273872호 공보, [0029]- [0031]에 기재된 방법).
약물 도포
마이크로니들 어레이로의 약물 도포는, 마이크로니들의 선단을 약물 용액에 침지하여 마이크로니들 선단에 약물을 유지시킴으로써 행한다. 약물 용액은, 전형적으로는 수용액이지만, 약물을 용해시키기 위해 물 이외의 용매를 포함하고 있어도 된다. 또한, 약물은 완전히 용해되어 있어도, 용매에 분산되어 있어도 된다.
약물 용액은 공존 물질을 용해시켜 두고, 도포 후 건조시에 약물이 공존 물질과 함께 마이크로니들에 유지되어 있는 것이 바람직하다. 공존 물질로서는 약물의 안정성을 손상시키지 않는 물질일 필요가 있으며 예를 들어 히알루론산, 콜라겐이나 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴황산Na, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스Na염, 알긴산 등의 수용성 고분자 물질, 글루코오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 등의 저분자 당류, 혹은 이들의 혼합물이 적당하다.
공존 물질이 수용성 고분자 물질만이면 마이크로니들 피부 투여시 도포 피막의 피부 내 용해 시간이 긴 경우가 있다. 또한 저분자 당류만을 포함하는 피막은 기계적 강도가 불충분하다. 따라서, 마이크로니들을 침지하는 약물 수용액의 공존 물질로서는 수용성 고분자와 저분자 당류의 혼합물이 바람직하다. 이 때, 저분자 당류의 비율은, 공존 물질 총 중량에 대하여 80중량％ 이하가 바람직하다.
공존 물질의 약물 용액 중의 농도는 2％ 내지 50％가 바람직하다. 2％보다 낮은 농도이면 약물 용액의 점도가 작고 침지시의 도포 부착량이 적다. 또한 50％ 이상이면 약물의 용액의 농도가 지나치게 커서 약물 도포가 안정되지 않는다.
침지 시간 및 횟수는, 마이크로니들의 기제와 약물 용액의 친화성에 따라 설정할 수 있으며, 약제의 도포부의 중앙 근방의 직경이 원하는 값이 되도록 도포한다. 도포 후에는 용매가 증발될 때까지 건조시킨다. 건조는 자연 건조 혹은 건조 공기, 질소 가스, 등을 분사하여 강제 건조시켜도 된다. 도포시에는 약물 용액 저장소에 약물 용액을 채우고, 위로부터 마이크로니들 어레이를 침지하여 약물을 바늘에 부착시킨다. 장치는 마이크로니들 어레이의 침지 깊이를 엄밀하게 규정하기 위해 20마이크로미터 정도의 정밀도로 침지 깊이를 제어할 수 있을 필요가 있다.
경피 흡수 제제
본 발명의 경피 흡수 제제는, 약제 도포부를 갖는 마이크로니들 어레이를 포함하는 것이다.
본 발명의 경피 흡수 제제는, 피부 조직을 갖는 동물에 투여된다. 여기서 동물이란, 어류, 양서류, 파충류, 조류(예, 닭, 메추리, 칠면조, 집오리, 거위, 오리, 타조 등의 가금), 포유 동물을 들 수 있다. 포유 동물은, 인간을 포함하고 있어도 인간을 포함하고 있지 않아도 된다. 인간을 제외한 포유 동물로서는, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트 등의 설치류, 토끼, 고양이, 개 등의 애완 동물, 돼지, 소, 말, 양, 염소 등의 가축, 원숭이, 오랑우탄, 고릴라, 침팬지 등의 영장류를 들 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는, 포유 동물에 투여되는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예를 예시하여 본 발명을 설명하지만, 물론 본 발명은 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
폴리글리콜산(쿠레덕스, (주)쿠레하)을 원료로 하여, 사출 온도 260℃에서 사출 성형하고, 단차 구비 마이크로니들을 제조하였다.
폴리글리콜산(PGA)제 마이크로니들(이하, PGA-MN)의 니들 선단에, 형광 색소인 FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트)를 가한 용액을 도포하고, 래트 적용 실험에 사용하였다. FITC 도포 PGA-MN을 래트에 적용하여 분리한 후, 테이프로 스트리핑하여 각질을 떼고, 이 테이프를 용매로 추출하여 형광 강도를 측정하였다.
본 실시예에서는, (1) 니들의 높이, (2) 니들 도포부의 직경이 상이한 FITC 도포 PGA-MN을 실험에 사용하고, 각질로의 FITC 잔류량에 대하여 고찰하였다.
PGA제 마이크로니들(이하 PGA-MN)의 니들 선단에, 형광 색소인 FITC를 가한 용액을 도포하고, 래트 적용 실험에 사용하였다. FITC 도포 PGA-MN을 래트에 적용하여 분리한 후, 테이프로 스트리핑하여 각질을 떼고, 이 테이프를 용매로 추출하여 형광 강도를 측정하였다.
실험 방법
1. 시험 재료
래트 적용 실험에, 도 1에 도시한 PGA-MN을 사용하였다. 도 1에 있어서, PGA-MN 기판은 긴 직경 1.4mm, 짧은 직경 1.2mm, 두께 1.0mm의 타원형이며, 그의 상부에 두께 1.0mm의 다이부를 갖는다. 니들은 2단 구조를 취한다. 실험에 사용한 니들 높이가 상이한 2종류의 PGA-MN의 디멘션을 표 1에 나타낸다.
Figure 112019047720420-pct00001
도포에 사용한 재료는 이하와 같다.
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 닛본 소다 가부시키가이샤제
플루오레세인-4-이소티오시아네이트 가부시키가이샤 도진 가가꾸 겡큐쇼제
2. PGA-MN 제제의 도포 방법
1) 0.1mol/L의 NaOH로 용해한 FITC와 16％ HPC-L 수용액을 혼합하여 도포액을 제조하였다.
2) 용기에 넣은 도포액에 PGA-MN 선단을 침지하여, 니들 선단에 도포액을 부착시켰다.
3) 데시케이터 중에서 하룻밤 건조시켰다.
3. PGA-MN 제제의 래트로의 적용
1) 위스타(Wistar)/ST 웅성 래트 8주령의 복부를 전기 면도기로 면도하고, 복부를 위로 하여 손발을 고정하여, 솜노펜틸로 마취를 하였다.
2) FITC 도포 PGA-MN을, 니들을 자입하도록 복부 피부에 압박하여 부착하고, 테이핑으로 압착 고정하였다.
3) PGA-MN을 부착한 래트를 고정기에 넣어 움직이지 않도록 고정하였다.
4) 5분 후 또는 1시간 후 PGA-MN을 취출하였다.
5) 10분간 두고 적용 피부의 표면을 건조시켰다.
4. 테이프 스트리핑과 추출·측정 방법
1) FITC 도포 PGA-MN을 적용한 피부에 직경 12mm의 원형의 테이프를 붙여 누른 후 박리하였다. 이것을 15회 반복하여 피부 표면의 각질을 채취하였다.
2) 15매의 테이프를 5매씩으로 나누어 6웰 플레이트에 넣고, 1ml의 0.01mol/L의 NaOH 수용액으로 추출하였다.
3) 동 로트의 적용 전 FITC 도포 PGA-MN을 마찬가지로 추출하였다.
4) 추출액을 96웰 플레이트에 넣고, 여기 파장 485nm, 측정 파장 535nm로 형광 강도를 측정하였다. 측정 장치는, 데칸 재팬 가부시키가이샤제 플레이트 리더 스펙트라플루오르(SpectraFluor)를 사용하였다.
5) 적용 전 MN의 형광 강도를 100으로 했을 때의, 각질을 박리한 테이프 15매의 추출액의 형광 강도의 비율을 산출하고, 각질로의 잔류량으로 하였다.
실험 결과를 정리하면 이하와 같다.
Figure 112019047720420-pct00002
5. 고찰
실험 결과로부터, 적용 후의 각질로의 잔류량이 적은 것은, (1) 니들의 높이는 높고, (2) 도포부의 직경은 미세한 MN이라는 것을 알 수 있었다. 600㎛ PGA-MN에서 도포부의 직경을 70㎛ 이하로 하면, 각질로의 잔류량은 약 10％ 이하가 되기 때문에, 실용적인 마이크로니들 제제를 얻을 수 있다고 생각한다.
1: 선단부
2: 단차의 테두리
3: 저부
4: 마이크로니들 어레이의 기판

Claims (4)

  1. 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 30㎛ 이상, 60㎛ 이하이고, 약제의 도포부를 갖고, 마이크로니들로 성형하여 피부에 자입한 후에 적어도 15분간은 완전 용해되지 않는 성질을 갖는 생체 비용해성 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이이며, 약제의 도포부의 하단은 바늘의 근원으로부터 200㎛ 이상이고, 약제의 도포부의 길이가 100㎛ 이상, 190㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
  2. 바늘 길이는 350㎛ 이상, 900㎛ 이하이고, 바늘 선단부 정점의 직경은 30㎛ 이상, 60㎛ 이하이고, 약제의 도포부를 갖고, 마이크로니들로 성형하여 피부에 자입한 후에 적어도 15분간은 완전 용해되지 않는 성질을 갖는 생체 비용해성 고분자를 기제로 하는 마이크로니들 어레이이며, 약제의 도포부의 최대 직경이 80㎛ 이하이고, 약제의 도포부의 길이가 100㎛ 이상, 190㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체 비용해성 고분자가, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(사이클릭 올레핀 폴리머) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 마이크로니들 어레이.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제의 도포부에 히알루론산, 콜라겐, 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염, 알긴산, 글루코오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 물질이 공존하고 있는, 마이크로니들 어레이.
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