CN110035792A - 涂布含药成分的微针制剂 - Google Patents

Abstract

本发明解决了，药物即使可以定量地涂布于微针的尖端，实际用作经皮吸收制剂时仍然在皮肤角质层中产生药物残留物的问题，提供了实际应用可能的微针制剂。本发明所述微针陈列，微针长度在350μm以上900μm以下，微针尖端顶点的直径在20μm以上100μm以下，是以生物体内非溶解性高分子材料制成的微针陈列，微针上有药物涂布部分，其涂布部的下端距离微针的根部有200μm以上距离为特征。

Description

涂布含药成分的微针制剂

【技术领域】

本发明描述一种涂布药物的微针陈列，涉及透皮吸收的制剂领域。

【背景技术】

口服给药和透皮给药是通常使用的给人体投药的方法。透皮给药方法的典型是注射。然而，注射必须由医护人员等专门人士来执行使用，且常伴随有痛苦，在多数人中不受欢迎。与此相应的，使用微针注射的无痛透皮给药方法最近引起了关注(非专利文献1)。

透皮给药时，皮肤的角质层充当药物渗透的屏障，使得只通过涂抹的方式施用到皮肤表面的药物不具备足够的渗透性。与之相对的，通过使用细针(即微针)对角质层进行穿孔的给药方式，与单纯涂抹药物的方法相比，可以显著提高药物的渗透效率。本发明的说明书中提到的微针陈列是一种在基板上大量富集微针的医用器材，而微针贴片则另外包含了将微针陈列贴敷到皮肤上的粘合贴片，以及用于保护粘合贴片表面的离型膜等使微针陈列易于使用的附件产品。

目前为止，将药物制备到微针中或将药物涂布在微针表面的实验，多种药物已被尝试过。然而，在微针陈列中使用的药物，有些非常昂贵，有些则仅能获得微量。将这些高价贵重的药物溶解在生产微针阵列的材料中时，药物不仅包含在微针部分中，还包含在基底部分中。当在皮肤上使用微针陈列时，包含在微针部分中的药物被吸收并扩散到体内，但存在于基底部分中的药物不能被使用而必须丢弃，使得高价贵重的药物利用效率降低。

已知几种使用昂贵的有效药物的尝试类型。据报道，有将药物溶解在溶液中，再将药物溶液涂布于微针表面的方法(专利文献1-4)，也有将药物微粒用离心的方式聚集到微针尖端的方法(专利文献5)。这种往微针表面上涂布含药溶液的方法和将药物微粒聚集到微针尖端的方法容易产生许多问题，比如有些需要将药物加热，有些在插入皮肤的过程中微针上附着的药物会剥落。针对这些问题，又提出了一种新方法，将药物溶解在微针制备材料的溶剂中，使所含药物和微针一体化，以防止插入皮肤过程中的药物剥离(专利文献6)。

将微针的尖端浸入含药溶液中，使含药溶液附着到微针的尖端的方法很简单，并且实际应用也非常容易(专利文献1-4和6)。然而，将药物定量和均匀地涂布到微针的尖端是非常困难的。

由疏水性材料制成的微针，难以涂布溶解在水溶液中的药物，不能做到定量加载药物。而使用亲水性材料制成的微针，在微针浸入含药水溶液的过程中，含药水溶液会由于毛细管作用沿微针针体上升，从针的底部到达微针陈列的基底。这使得药物大量存在于微针陈列的基板上，无法做到在微针尖端定量加载药物。一块微针针板上有数百根微针，微针与微针间的间隙在20μm～1,000μm范围，在毛细管作用下含药水溶液极易上升。因此，尽管到目前为止已经进行了许多尝试，将微针陈列以一定深度浸入含药溶液中，使微针上保有定量的药物仍然是极其困难的。

为了防止毛细管现象，有专利提出了在微针尖端之外的部分包裹含药材料的微针制备方法(专利文献2)。还有专利提出了一种方法，用刮抹的方式将含药溶液置入容器的大量孔洞中，再将微针插入孔洞中使含药溶液定量黏附在微针尖端，以改善药物粘附的定量性(专利文献4)。然而，这些方法的实施非常复杂，并且没有提及微针插入皮肤时防止药物脱落的技术，因此我们认为并不能真正做到定量给药。

近年来，有专利报道设计一种针体有粗细差异形成阶梯型的微针，将药物载于阶梯的段差部，并使微针的尖端部露出，使微针尖端保持锋锐(专利文献7)。此外，还有开发在段差部和尖端部涂布药物，使能够定量给药的技术(专利文献8)。

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】特许公开2008－029710号

【专利文献2】特许公表2007－521090号

【专利文献3】特许公表2008－520370号

【专利文献4】特许再公表2008－139648号

【专利文献5】特许公表2009－507573号

【专利文献6】特许公开2011－224308号

【专利文献7】特许公开2015－109963号

【专利文献8】特许公开2014－079557号

【非专利文献】

【非专利文献1】权英淑，神山文男，文献《微针商品化历程》(原文名「マイクロニードル製品化への道程」)，发表于社团法人日本药剂学会杂志《药剂学》2009年7月，第69卷第4号，Page：272-276页。

【发明内容】

【本发明要解决问题】

本发明先探讨微针给药过程中药物的损失，将尖端涂有药物的微针施用于动物，并用胶带剥离的实验方法测量施针区域皮肤角质层内药物的含量。通过这一实验，我们发现一部分药物会被贮留在皮肤角质层中。由此推测，即使药物可以定量涂抹于微针尖端，在实际使用过程中，也会在皮肤角质层中产生药物残留，并不能达到预期的定量给药的目的。针对这种药物残留的可能性，本发明设计了一种微针制剂，通过减少角质层中残留的药物量来增进微针的可使用性。

【解决问题的方法】

为了解决上述问题，本发明的发明人针对尖端涂布药物的各种微针进行集中探讨，检测皮肤给药后角质层中残留药物的含量。通过这些实验，发现某特定形状的微针组合特定药物溶液配方，可以实现预期目的，并且已经完成了本发明。

本发明如下。

〔1〕针长350μm至900μm范围，针尖直径在20μm至100μm范围，微针上有药物涂布，针材是生物体内非溶解性高分子聚合物，药物涂布部分距离微针根部有200μm或更大距离的微针陈列。

〔2〕针长350μm至900μm范围，针尖直径在20μm至100μm范围，微针上有药物涂布，针材是生物体内非溶解性高分子聚合物，药物涂布部的最大直径在80μm以下的微针陈列。

〔3〕〔1〕或〔2〕中描述的微针陈列，所使用的生物体内非溶解性高分子聚合物可选尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)这些材料中的一种或多种的混合物。

〔4〕〔1〕～〔3〕中所述任一微针陈列，药物涂布部分的涂布液基质可选透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等物质中的一种或多种的混合物组成的水溶性材料。

本发明的微针针板上竖立的微针长度在350μm至900μm范围，尖端直径20μm以上100μm以下范围。

本发明所述微针陈列的基础材料是生物体内非可溶性聚合物。这里所说的生物体内非可溶性聚合物是指，被塑成型的微针刺入皮肤后，在皮肤中至少15分钟不完全溶解的性质。在本发明中，微针陈列基础材料优选易于被注射成型或被压制成型的聚合物类，比如尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)等聚合物的一种或多种的混合。

由此，本发明的微针陈列的基础材料也可以是透明质酸、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等，能保证制成的微针刺入皮肤后15分钟不完全溶解的聚合物的一种或多种的混合。

本发明所述微针陈列的特征在于，微针上涂布药物的部分，其涂布部的下端距离微针的根部有200μm或更大的距离。在保证了药物涂布部的下端距离微针的根部一定有200μm或更大的距离的基础上，涂布部的上端可以根据涂布药物的量进行任意调整。通常情况下，涂敷部的上端都是微针的尖端。

【发明效果】

将药物涂布到微针针尖，再刺穿经皮给药的药物渗透屏障---皮肤角质层，将药物送到体内的给药方式，是一种显著提高经皮给药途径中药物吸收效率的方式。令人意外的是，我们发现一些药物仍然残留在皮肤的角质层中。本发明所述微针，通过指定微针的形状和药物在微针上的涂布部位置，成功地减少了药物在角质层中的残留量。本发明所设计的微针陈列是一种具有更高的药物透皮递送效率的经皮给药制剂，可将稀有药物直接递送到真皮层，再从皮下组织转移到血液中以维持血液药物浓度，且对身体负担小。

【附图简要说明】

【图1】图1为阶梯设计的微针的示意图。

【图2】图2显示实施例中使用的微针陈列，为整个微针陈列的显微照片。

【图3】图3显示实施例中使用的400μm长微针的微针陈列，为板上针形状的显微照片。

【具体实施方式】

微针形状

为确实保证药物的经皮吸收，微针针板上微针的针长范围在300μm以上900μm以下，优选400～800μm，更优选为400～600μm微针长度。

微针针尖的尖端直径，范围在20μm以上100μm以下，优选的范围则为30μm 60μm范围，以使微针能够更容易刺入皮肤，同时减少皮肤上的药物残留。

单根的微针形状有底部是圆形的圆柱形或圆锥形，或者底部是椭圆形的椭圆柱形或椭圆锥形。本说明书中描述椭圆的大小，以长轴为直径，只需长轴大于短轴，可以形成椭圆即可。这些形状不同的微针可以具有阶梯结构。

此处的阶梯结构，是指微针的柱体或锥体横截面面积从微针上的某个点开始，向着微针尖端不连续地减小，使得侧面观察时微针呈现阶梯形状，如图1所示。现以参考图1描述具有阶梯结构的微针的形状。在有阶梯结构的微针中，优选将微针尖端1的长度设定为50至500μm，底部3则为剩余部分。更佳条件为，微针尖端1具有50至450μm的长度，而其余部分均是底部(即底部3)。尖端1和底部3之间的阶梯边缘为边缘2，边缘2的优选范围大于10μm且小于100μm且更优选则为14～50μm范围。图1中的4则为微针针板的基底。

阶梯结构的边缘2在加工精度范围内，应当是一面与微针的轴垂直相交的平面(也是与微针陈列的基板平行的平面)。同时，阶梯结构中边缘2的大小指的是阶梯结构所在的平面上，尖端1的半径与底部3的半径之间的差。根据微针的形状，尖端可以是圆锥形、圆柱形、椭圆锥形或椭圆柱形。与此相当，微针的底部形状，可以是圆锥形、圆柱形、椭圆锥形或椭圆柱形。

微针上的药剂涂布

本发明所述微针陈列上涂布有含药成分。含药成分涂布在微针的尖端，将微针尖端朝上，含药成分涂布部分的下端距离微针的根部有200μm或更大的距离。保持含药部分涂布部位的下端与微针根部的距离为200μm或更大，根据所要涂布的含药成分的药物量，涂布部分的上端可到达任何高度。最优情况是含药成分涂布部分的上端是微针的尖端，当然并不要求必须将含药成分涂布到尖端。含药成分涂布部分的长度通常为100μm以上800μm以下，且优选范围为150μm以上600μm以下。

含药成分涂布部分的下端和上端的长度是指，以微针针板的基板为水平方向，沿垂直方向测量含药成分涂布部分在微针的下端到上端的距离而获得的值。含药成分涂布部分的长度由涂布部分在微针上占有位置的下端和上端之间的差来表示。

另一方面，含药成分涂布部分的厚度会根据涂布液成分和涂布次数而变化。在本发明中，涂布部分的厚度可以由含药成分涂布部分中心附近的直径表示。含药成分涂布部分中心附近的直径大于药物施用前微针的直径。本发明人发现，微针的含药成分涂布部分，当药物涂布部分中心附近的最厚涂布直径在本发明所定范围内，微针给药时药物在皮肤角质层中的残留会变少。

微针上可涂布的药物

通常用作经皮给药的药物和化妆品原料药物都可以用来做微针涂布药物，没有特别限制。例如，解热镇痛抗炎剂、甾体抗炎剂、血管扩张剂、抗心律失常剂、降血压药、抗抑郁药、局部麻醉药、激素、抗组胺药、全身麻醉药、睡眠镇痛药、抗癫痫药、神经用药、骨骼肌松弛药、植物神经药、抗帕金森病药、利尿剂、血管收缩药、促呼吸用药、麻醉剂和病原体的抗原组分(例如，疫苗抗原蛋白)等。药物活性成分的含量可以根据该成分的特征、给药目的、给药对象、给药次数等适当设定。

使用的药物多数是分子量为600或更低的低分子量化合物，但也可以使用高分子的药物。适合使用的高分子药物包括如生物活性肽及其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原蛋白、细菌、病毒片段等成分。

生物活性肽及其衍生物的实例包括降钙素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子(EGF)、甲状旁腺激素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、心房利钠肽、生长激素、生长激素释放激素、内皮素以及上述成分的盐类成分等。这些活性成分不仅能够用于人类，也能用于动物。抗原蛋白的实例包括流感抗原、日本脑炎抗原、白喉类毒素、破伤风抗原，乙型肝炎表面抗原HBsAg和乙型肝炎表面抗原HBeAb等。

微针与微针针板的制作方法

微针陈列的基础材料优选易于注塑或压模成型的聚合物，比如尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃)聚合物)以及上述物质的混合物。或者是可以保证在模塑成微针后刺入皮肤，15分钟内不完全溶解的高分子材料，如透明质酸、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等物质以及上述物质的混合物。

微针陈列可以用通过模具批量生产。使用可注射成型的聚合物为基础材料的微针陈列，通过向模具注射材料，制造成型微针陈列(例如，特许公开2003-238347号中[0017][0018]所述的方法)。注塑模具自身可以使用不锈钢、耐热钢、超合金等材料。常用的模具每平方厘米上有100到1000根微针和针板的切割部分，用以生产微针陈列。微针切割部分也可以使用诸如研磨机等精细加工装置来制造。

使用透明质酸、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇及上述物质的混合物作为基质时，可将这些基质的水溶液倒入模具中进行干燥，然后从模具中取出即可(例如，特许公开2009-273872号中[0029]-[0031]中描述的方法)。

含药成分在微针上的涂布

含药成分在微针上的涂布是通过将微针的尖端浸入含药溶液中，将含药成分通过溶液垂挂保持在微针的尖端上。含药溶液通常是水溶液，也可以含有除水之外的溶剂以溶解药物。同时，药物既可以是完全溶解在溶液中，也可以是分散在溶剂中。

理想的涂布状态为，药物成分与其共存成分都溶解在溶液中，并且涂布干燥后药物与其共存成分也一起保持在微针上。除药物外的共存成分必须是不损害药物稳定性的物质，例如透明质酸、胶原蛋白和糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸等高分子成分和如葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖等的低分子量糖类，以及上述物质的混合物。

当共存成分仅是水溶性聚合物，制备得到的微针刺入皮肤，涂布在微针上的含药成分在皮肤中的溶解时间可能会略长。另外，仅由低分子糖类组成共存成分的涂布膜不具有足够的机械强度。因此，水溶性聚合物和低分子糖类的混合物作为其共存成分与药物溶液共同组成微针涂布液是比较理想的。这种情况下，低分子糖类的比例优选为低于所有共存成分总重量的80％。

含药溶液中共存成分的所占比例优选为2％至50％范围。如果所占比例小于2％会使含药溶液粘度偏小，微针浸入溶液时收获的涂布量也少。另一方面，浓度大于50％时，含药溶液的浓度太高使得药物涂布不能稳定。

微针浸入含药溶液的时间和次数，可以根据微针基础材料与含药溶液之间的亲和关系来设定，并且将微针上涂布部位中心附近的直径控制在所需值范围。涂布后，干燥直至溶剂完全蒸发。干燥可以通过自然干燥、干燥空气或氮气吹拂等手段强制干燥。涂布过程中，向含药溶液贮存器中充满含药溶液，再从上方将微针陈列上微针浸如含药溶液中，使溶液附着到针上。该装置能够严格控制微针的浸入深度，能以约20微米的精度进行调整。

经皮吸收制剂

本发明所述经皮吸收制剂，是涂布有含药成分的微针陈列。

将本发明所述经皮吸收制剂，向有皮肤组织的动物给药。此处动物包括鱼类、两栖动物、爬行动物、鸟类(例如鸡、鹌鹑、火鸡、家鸭、鹅、合鸭，鸵鸟等家禽)和哺乳动物。哺乳动物可以包括人类也可以不包括。不包括人类的哺乳动物中，啮齿动物如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠，宠物如兔、猫和狗，家畜如猪、牛、马、绵羊和山羊，灵长类动物如猴子、猩猩、大猩猩和黑猩猩。

【实施例】

在下文中，将通过实施例描述本发明，然而，本发明绝不仅限于此。

【实施例1】

使用聚乙醇酸(Kuredux，Kureha Corporation)作为原料，在260℃的注射温度下注射成型制造阶梯式微针。

将荧光染料FITC(异硫氰酸荧光素)溶解到微针涂布液中，在将涂布液涂布到聚乙醇酸(PGA)制成的微针(下文称为PGA-MN)的针尖上，在大鼠实验中应用。将FITC涂布的PGA-MN施用于大鼠后，取出微针，用胶带剥离的方式提取皮肤角质层，并用溶剂萃取胶带上FITC成分测量荧光强度。

在该实施例1中，将(1)针的高度，和(2)针上涂布部分的直径不同，的FITC涂布的PGA-MN用于实验，考察皮肤角质层中FITC的残留量。

将添加有荧光染料的FITC的溶液涂布在PGA微针(以下称为PGA-MN)的针尖上，进行大鼠涂布实验。将FITC包被的PGA-MN施用于大鼠并取出后，用胶带剥离以取出角蛋白，并用溶剂提取胶带以测量荧光强度。

实验方法：

1.实验材料

如图1中所示，PGA-MN用于大鼠的动物实验。在图1中，PGA-MN基板是椭圆形状，其长轴为1.4mm，短轴为1.2mm，厚度为1.0mm，并且在其上面有厚度为1.0mm的基部。微针针体有两级阶梯结构。表1显示了在实验中使用的不同针高度的两种类型的PGA-MN尺寸。

【表1】

(微针板上)微针的大小

微针涂布用的材料如下。

羟丙基纤维素(HPC-L)Nippon Soda Co.,Ltd.制造

荧光素-4-异硫氰酸酯(Fluorescein-4-isothiocyanate)DOJINDO LABORATORIES制造

2.PGA-MN制剂的涂布方法

1)将FITC溶解在0.1mol/L NaOH中，与16％HPC-L水溶液混合制备涂布液。

2)将PGA-MN的尖端浸入容器所承载的涂布液中，使涂布液粘附到微针的针尖上。

3)在干燥器中干燥过夜。

3.PGA-MN制剂应用在大鼠实验中。

1)用戊巴比妥麻醉8周龄Wistar/ST雄性大鼠，并用剃须刀剃去大鼠腹部的毛，平放使其腹部向上。

2)将涂有FITC的PGA-MN压在剃了毛的腹部皮肤上，并用力按压使微针刺入其下皮肤中，再用胶带将微针陈列固定在皮肤上。

3)已用胶带将PGA-MN贴附好的大鼠，将其置于动物用固定装置中，固定住大鼠四肢使其不能动弹。

4)5分钟或1小时后，取下大鼠身上的PGA-MN和胶带。

5)使大鼠给药部位皮肤在自然状态下干燥10分钟。

4.胶带剥离和提取/测量方法

1)将直径为12mm的圆形贴片贴附到施加过FITC涂布PGA-MN的皮肤上，然后剥离，并且重复15次，以收集皮肤表面角质层。

2)将15片胶带5片/孔，置于微孔板的6个孔中，并用1ml的0.01mol/L NaOH水溶液提取。

3)同样方法提取FITC涂布的PGA-MN未经使用样品。

4)将提取物置于96微孔板中，在485nm的激发波长和535nm的测量波长下测量荧光强度。使用微孔板荧光检测仪(SPECTRAFLUOR,TECAN)作为测量装置。

5)将未经动物实验的PGA-MN的荧光强度设为100，算出动物实验后皮肤角质层上剥离的15张贴片上荧光提取物的强度比例，将其作为皮肤角质层的残留量。

实验结果总结如下。

【表2】

含FITC的PGA-MN动物实验

5.实验考察

从实验结果可知，为使皮肤角质层中残留量少，要求(1)微针的针长要长，(2)涂布部分的直径要小。如果涂布部分的直径为70μm或更小，且是针长为600μm的PGA-MN的条件下，皮肤角质层中的残留量约为10％或更少，可以作为临床实际使用的微针制剂。

【标志说明】

1 尖端部分

2 阶梯结构边缘

3 微针底部

4 微针陈列基板

Claims (4)

1.本发明描述一种微针陈列，其特征为微针长度在350μm以上900μm以下，针尖直径在20μm以上100μm以下，以生物体内非可溶性聚合物为材料制成的微针，微针上有药物涂布部分，其中药物涂布部分的下端与微针的根部距离为200μm以上的微针陈列。

2.本发明描述一种微针陈列，其特征为微针长度在350μm以上900μm以下，针尖直径在20μm以上100μm以下，以生物体内非可溶性聚合物为材料制成的微针，微针上有药物涂布部分，其中药物涂布部的最大直径在80μm以下的微针陈列。

3.根据权利要求1或2所述的微针陈列，生物体内非可溶性聚合物可选择尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)中的一种或多种混合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针陈列，药物涂布部中，含有透明质酸、胶原、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖中的一种或多种水溶性材料混合共存。